Nanoemulsiones.

Una nanoemulsión de aceite en agua que comprende

hasta un 40% en volumen de una fase oleosa comprendiendo al menos un 50% en volumen de un triglicérido con una longitud de cadena de ácido graso de 12 átomos de carbono o mayor;

un surfactante hidrofilico no-iónico con un balance hidrofilico-lipofilico (HLB) mayor a 7; y

una fase acuosa,

en la que las gotas de aceite tienen un tamaño medio de intensidad menor a 100 nm y la proporción de surfactante y aceite es menor a 1:1.

Nanoemulsiones

CAMPO

La presente invencion hace referencia a nanoemulsiones de aceite en agua, procesos para su preparacion y su uso como excipientes de liberacion de componentes activos para usar en aplicaciones oftalmologicas, dermatologicas, alimentarias, cosmeticas, farmaceuticas, agroquimicas, textiles, de polimero y quimicas.

ANTECEDENTES

Las emulsiones son sistemas coloidales que tienen una aplicacion en muchos productos industriales como comida, cosmeticos y productos farmaceuticos. Las emulsiones de aceite en agua se realizan a partir de gotas de aceite que se dispersan en una fase acuosa continua. Uno de los usos de las emulsiones en la industria consiste en liberar ingredientes activos y componentes, como por ejemplo sabores, colores, vitaminas, antioxidantes, antimicrobianos, pesticidas, herbicidas, cosmeticos, nutraceuticos, fitoquimicos y productos farmaceuticos.

Los componentes activos pueden ser solubles en aceite o solubles en agua, pese a que su solubilidad en estos ambientes puede variar desde muy soluble a poco soluble. Administrar componentes activos que no son solubles en agua plantea un problema ya que requiere el uso de un excipiente apropiado para desplazar una cantidad efectiva del componente activo al lugar de accion deseado. Las emulsiones de aceite en agua se utilizan comunmente para la liberacion de componentes activos que no son solubles en agua. Los componentes activos que son solubles en aceite estan disueltos/dispersos dentro de la fase oleosa de la emulsion. Los componentes activos que son poco solubles tanto en aceite como en agua pueden incorporarse como parte de la region interfacial de la emulsion de aceite en agua.

Las emulsiones que se utilizan convenientemente para liberar componentes activos sufren una cantidad de limitaciones y desventajas significativas. Las emulsiones son estructuras estables de manera cinetica que se someten a la desestabilizacion mediante una variedad de mecanismos, resultando finalmente en una separacion de fase completa de la emulsion. La tendencia de las emulsiones a alterarse fisicamente a lo largo del tiempo presenta problemas para su almacenamiento y manipulacion. Ademas, esta degradacion fisica aumenta la probabilidad de que la preparacion se encuentre en un estado por debajo de lo optimo cuando se administra fisicamente.

El tamafo (diametro) de una emulsion de aceite en agua convencional oscila entre varios cientos de nanometros y varios micrones. Ya que estas particulas se encuentran en el orden de o son mayores a la longitud de onda de luz tienen una apariencia opaca. Esto tiene la desventaja de alterar la claridad optica de cualquier producto al que este incorporada la emulsion, reduciendo el atractivo visual. Ademas, las emulsiones de este tamafo tienen una proporcion baja de area interfacial y volumen. Esto tiene un impacto negativo sobre la habilidad de las emulsiones para disolver poco los bioactivos solubles que son solubles en una interfaz. La cantidad de un bioactivo poco soluble que puede disolverse en una interfaz estando ligado directamente a la cantidad relativa de un area interfacial.

Otra desventaja del uso de emulsiones convencionales de trigliceridos de aceite en agua para liberar ingredientes activos es que tras su ingestion oral, la liberacion del activo depende de la velocidad y el alcance de la lipolisis. Pese a que las emulsiones son capaces de transportar ingredientes activos a traves de un ambiente acuoso del tracto gastrointestinal, la ultima liberacion del ingrediente activo emulsionado depende de la digestion de la emulsion. La velocidad de digestion de la emulsion de trigliceridos es una funcion de muchos factores: pH, concentracion de colipasa/lipasa, sales biliares y el area de superficie de la emulsion. El principio entre ellos es la proporcion relativa entre el area interfacial de la emulsion y su volumen. Las emulsiones con mayor proporcion entre el area de superficie y el volumen se someten a una lipolisis mucho mas rapida que aquellas con una proporcion baja de area y volumen.

Cuando una emulsion tiene un tamafo de particula menor a 100 nm, la emulsion tiene el beneficio afadido de volverse translucida o incluso transparente. La formacion de emulsiones muy pequefas (por debajo de 100 nm) tiene el beneficio afadido de aumentar la cantidad relativa de area interfacial considerablemente. Un aumento en la cantidad relativa al area interfacial puede conducir a una habilidad mayor para disolver/dispersar componentes activos poco solubles en la interfaz. Ademas, un aumento en la cantidad relativa al area interfacial puede llevar a una velocidad mas rapida de digestion mediante lipolisis comparada con las emulsiones de aceite en agua. Una velocidad mayor de lipolisis puede llevar a una liberacion mas rapida del ingrediente activo emulsionado.

Dos clases de emulsion que pueden tener un tamafo de particula menor a 100 nm son las microemulsiones o nanoemulsiones. Estas dos clases de emulsion son fundamentalmente diferentes.

Una microemulsion es una emulsion que se forma de manera espontanea como resultado de la tension interfacial ultrabaja y la energia favorable de la formacion de estructura. Las microemulsiones son estables de manera termodinamica con tamafos de particulas que no cambian con el tiempo. Una desventaja de una microemulsion es que puede volverse fisicamente inestable si su composicion cambia, p.ej., tras la dilucion, acidificacion o calentamiento. La formacion espontanea de una microemulsion surge de la interaccion sinergica del surfactante, coºsurfactante y coºsolvente para "solubilizar" de manera efectiva moleculas de aceite. Como resultado se conoce que una desventaja de las microemulsiones es que contienen una cantidad alta de surfactante relativa a la cantidad de aceite. En el caso de los alimentos, muchos surfactantes tienen un sabor amargo. Ademas, la OMS y la FDA han impuesto restricciones a la toma diaria de muchos de estos surfactantes.

Una nanoemulsion es una emulsion que no se forma de manera espontanea, sino que se forma mediante la aplicacion de cizalladura a una mezcla de aceite, agua y surfactante. Al contrario que las microemulsiones, las nanoemulsiones son cineticamente estables y su tamafo de particula pueden aumentar con el tiempo mediante coalescencia, floculacion y/o maduracion de Ostwald. El tamafo tan pequefo de las nanoemulsiones las hace particularmente propensas a un crecimiento de particula mediante la maduracion de Ostwald. Un aumento en el tamafo de particula de emulsion con el tiempo es desfavorable ya que la emulsion perdera su claridad acompafada con un aumento de area de superficie correspondiente.

Al igual que las microemulsiones, las nanoemulsiones pueden tener el beneficio de aparecer translucidas/transparentes como resultado de su pequefo tamafo. Ademas, al igual que las microemulsiones, las nanoemulsiones tienen el beneficio de tener una proporcion alta de area interfacial y volumen que puede ayudar en la disolucion de bioactivos poco solubles y ayudar en la rapida digestion de la emulsion con velocidades mas rapidas de lipolisis. Ademas, a diferencia de muchas microemulsiones, las nanoemulsiones retienen su estructura (tamafo pequefo) tras la dilucion y/o acidificacion. Esto puede tener el beneficio afadido de ayudar a la adsorcion activa ya que actualmente se piensa que las emulsiones por debajo de 100 nm tienen una mayor habilidad para penetrar en las capas epiteliales como la piel y la mucosa oral. Otra ventaja de las nanoemulsiones consiste en que su creacion requiere el uso de una cantidad significativamente mas baja de surfactante en comparacion con las microemulsiones. Esto proporciona a las nanoemulsiones la ventaja de incorporar menos surfactante tras la adicion de cierta cantidad de activo/aceite. Esto es beneficioso desde una perspectiva toxicologica, reguladora y de sabor.

La naturaleza del aceite contenido dentro de la nanoemulsion tambien es importante. Resulta ventajoso tener un aceite que sea un triglicerido ya que presentan un perfil toxicologico y/o de irrigacion mas bajo para los humanos que los aceites sinteticos o los hidrocarburos. Existen tres clases de trigliceridos, trigliceridos de cadena corta (menos de 6 atomos de carbono en la cadena de acido graso) , trigliceridos de cadena media (de 6 a 1º atomos de carbono en la cadena de acido graso) y trigliceridos de cadena larga (mas de 1 atomos de carbono en la cadena de acido graso) . Es ventajoso si el aceite de triglicerido dentro de una nanoemulsion tiene un formato de cadena larga, con algun grado de insaturacion preferiblemente ya que se ha demostrado que estos aceites proporcionan beneficios nutricionales positivos y son considerablemente mas estables frente a la maduracion de Ostwald.

La creacion de nanoemulsiones y/o nanodispersiones utilizando trigliceridos... [Seguir leyendo]

1. Una nanoemulsion de aceite en agua que comprende hasta un º0% en volumen de una fase oleosa comprendiendo al menos un 0% en volumen de un triglicerido con una longitud de cadena de acido graso de 1º atomos de carbono o mayor; un surfactante hidrofilico noºionico con un balance hidrofilico ºlipofilico (HLB) mayor a 7; y una fase acuosa, en la que las gotas de aceite tienen un tamafo medio de intensidad menor a 100 nm y la proporcion de surfactante y aceite es menor a 1:1.

2. Una nanoemulsion de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que las gotas de aceite tienen un diametro de º0nm

o menor, 7 ºnm o menor o 60 nm o menor.

3. Una nanoemulsion de acuerdo con la reivindicacion 1 en la que el triglicerido es aceite de pescado, aceite de higado de bacalao, grasa de ballena, manteca, sebo, grasa de pollo y grasa de mantequilla; de origen vegetal como el aceite de canola, aceite de ricino, mantequilla de cacao, aceite de coco, aceite de semilla de cafe, aceite de maiz, aceite de semilla de algodon, aceite de onagra, aceite de semilla de uva, aceite de semilla de lino, aceite de sabalo, aceite de semilla de mostaza, aceite de oliva, aceite de palma, aceite de nuez de palma, aceite de cacahuete, aceite de semilla de amapola, aceite de colza, aceite de fibra de arroz, aceite de cartamo, aceite de sesamo, aceite de soja, aceite de girasol, aceite de nuez de palma, aceite de avellana, aceite de sesamo, aceite de germen de trigo, aceite vegetal, triglicerido sintetico, triglicerido fraccionado, triglicerido modificado, triglicerido hidrogenado, triglicerido parcialmente hidrogenado o mezclas de los mismos.

4. Una nanoemulsion de acuerdo con la reivindicacion 3, que tambien comprende uno o mas aceites adicionales.

5. Una nanoemulsion de acuerdo con la reivindicacion en la que la proporcion entre el triglicerido y el aceite adicional se comprende entre 1:0 y 1:1.

6. Una nanoemulsion de acuerdo con la reivindicacion 1 en la que el surfactante hidrofilico no ionico se selecciona de entre polisorbatos, alquil eteres de polietilenglicol, esteres de azucar, aceites grasos polietoxilados, coº polimeros bloque de polioxietilenoºpolioxipropileno, surfactantes de alquilfenol polietilenglicol, esteres de acido citrico de monogliceridos, esteres de poliglicerol, diesteres de acido graso polietoxilado, monoesteres y diesteres de acido grasoºPEG, esteres de acidos grasos de glicerol polietilenglicol y transesteres de aceite de alcohol o mezclas de los mismos.

7. Una nanoemulsion de acuerdo con la reivindicacion 1, que tambien comprende un coº solvente.

8. Una nanoemulsion de acuerdo con la reivindicacion 1, que tambien comprende un coº surfactante.

9. Una nanoemulsion de acuerdo con la reivindicacion º en la que el coº surfactante esta presente en una proporcion relativa al surfactante hidrofilico no ionico comprendida entre 0:1 y º:1, 0:1 y 1, 3:1 o 0, º:1 y 1, 3:1.

10. Un proceso para preparar una nanoemulsion de aceite en agua de acuerdo con la reivindicacion 1 que comprende el hecho de someter un º0% en volumen de una fase oleosa comprendiendo al menos un º0% en volumen de un triglicerido con una longitud de cadena de acido graso de al menos 1 atomos de carbono o mayor y un surfactante hidrofilico no ionico con un balance hidrofilicoºlipofilico (HLB) mayor a 7 y una fase acuosa para la homogeneizacion, la sonicacion o la emulsificacion de membrana para preparar una nanoemulsion en la que las particulas de aceite tienen un tamafo medio de intensidad menor a 100 nm y la proporcion entre surfactante y aceite es menor a 1:1.

11. Un excipiente de liberacion para un componente activo comprendiendo la nanoemulsion de acuerdo con la reivindicacion 1.

12. Una formulacion comprendiendo la nanoemulsion de acuerdo con la reivindicacion 1 y un componente activo.

13. Una formulacion de acuerdo con la reivindicacion 1 en la que el componente activo se selecciona de suplementos alimentarios, aditivos alimentarios, aromas, aceites aromaticos, colores, sabores, edulcorantes, cosmeticos, productos farmaceuticos, nutraceuticos, fitoquimicos, vitaminas, acidos grasos esenciales poliinsaturados, extractos de planta, productos agroquimicos, textiles, polimeros y productos quimicos.

14. Un proceso para preparar la formulacion de acuerdo con la reivindicacion 1º que comprende mezclar la nanoemulsion con el componente activo.

15. Un proceso para preparar la formulacion de acuerdo con la reivindicacion 1º que comprende el hecho de someter el componente activo hasta un º0% en volumen de una fase oleosa comprendiendo al menos un º0% en volumen de un triglicerido con una cadena de acido graso de una longitud de 1 atomos de carbono o mayor y un surfactante hidrofilico noºionico con un balance hidrofilicoºlipofilico (HLB) mayor a 7 y una fase acuosa para la homogeneizacion, sonicacion o la emulsificacion de membrana, para preparar una nanoemulsion en la que las particulas de aceite tienen un tamafo medio de intensidad menor a 100 nm y la proporcion entre el surfactante y el aceite es menor a 1:1.

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