NANOCÁPSULAS CON CUBIERTA POLIMÉRICA.

La presente invención se refiere a un sistema para la administración de ingredientes activos que comprende nanocápsulas que comprenden un aceite,

un tensoactivo catiónico y un polímero seleccionado del grupo que consiste en ácido poliglutámico (PGA), ácido poliglutámico-polietilenglicol (PGA-PEG), ácido hialurónico (HA) y poliasparagina (PAsn) o una combinación de los mismos, y opcionalmente un ingrediente activo, con la condición de que cuando dicho polímero incluye ácido poliglutámico o ácido poliglutámico-polietilenglicol (PGA-PEG), entonces el ingrediente activo no es una didemnina o una tamandarina. La invención también se relaciona con procedimientos para la obtención de dicho sistema de nanocápsulas, sus composiciones farmacéuticas, así como el uso del mismo en medicina, particularmente en la preparación de un medicamento para tratar el cáncer.

Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P201130015.

Solicitante: UNIVERSIDADE DE SANTIAGO DE COMPOSTELA.

Nacionalidad solicitante: España.

Inventor/es: TORRES LOPEZ,DOLORES, GARCIA FUENTES,MARCOS, Alonso Fernández,M. Jose, RIVERA RODRÍGUEZ,Gustavo, OYARZÚN AMPUERO,Felipe Andrés, LOLLO,Giovanna, GONZALO LÁZARO,Teresa.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K47/34 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 47/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos utilizados, p. ej. portadores o aditivos inertes; Agentes de direccionamiento o agentes modificadores enlazados químicamente al ingrediente activo. › Compuestos macromoleculares obtenidos por reacciones distintas a aquellas en las que intervienen solamente enlaces insaturados carbono-carbono, p. ej. poliésteres, poly(amino ácidos), polisiloxanos, polifosfacinas, copolímeros de polialquilenglicol o poloxámeros (A61K 47/10 tiene prioridad).
  • A61K47/36 A61K 47/00 […] › Polisacáridos; Sus derivados, p. ej. gomas o resinas, almidón, alginato, dextrina, ácido hialurónico, quitosano, inulina, agar o pectina.
  • A61K9/51 A61K […] › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › Nanocápsulas.
  • B82Y5/00 TECNICAS INDUSTRIALES DIVERSAS; TRANSPORTES.B82 NANOTECNOLOGIA.B82Y USOS O APLICACIONES ESPECIFICOS DE NANOESTRUCTURAS; MEDIDA O ANALISIS DE NANOESTRUCTURAS; FABRICACION O TRATAMIENTO DE NANOESTRUCTURAS.Nano- biotecnología o nano-medicina, p. ej. ingeniería de proteínas o administración de fármaco.

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Fragmento de la descripción:

NANOCÁPSULAS CON CUBIERTA POLIMÉRICA

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a un sistema para la administración de ingredientes activos que comprende nanocápsulas de tamaño nanométrico, así como a las composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos y procedimientos para su

elaboración.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La incorporación de ingredientes activos en sistemas de tamaño nanométrico ha ayudado a solventar las limitaciones de formulación que presentan estas moléculas, incrementando adicionalmente su potencial en terapéutica. Mejoras en la solubilidad, protección frente a la degradación o mayor penetración de los ingredientes activos son algunas de las ventajas que ofrece la nanoencapsulación de moléculas activas. Así mismo, es también conocido que la capacidad de estos sistemas para atravesar las barreras externas y acceder al interior del organismo depende tanto de su tamaño como de su composición. Partículas de pequeño tamaño aumentarán el grado de transporte respecto a las de un mayor tamaño: los nanosistemas, de diámetro inferior a 1 μm, responden a este criterio.

Ácido poliglutámico (PGA)

El ácido poliglutámico (PGA) es un polímero hidrofílico y biodegradable constituido por unidades de ácido glutámico con carga negativa. Debido a propiedades biológicas como su no toxicidad, su no inmunogenicidad y su biocompatibilidad, este polímero ha llegado a ser considerado como un importante biomaterial para el desarrollo de nuevas formulaciones para la liberación de fármacos (Buescher&Margaritis, Crit RevBiotech 2007) .

Así por ejemplo, el empleo del ácido poliglutámico se encuentra ampliamente reportado para la formación de complejos fármaco-polímero de interés en el tratamiento de cáncer, encontrándose algunas formulaciones en avanzados estadios en su desarrollo. Tal es el caso del Xyotax, una formulación que consta de conjugados entre el ácido poli-L-glutámico y el agente citostático paclitaxel, que actualmente se encuentra en fase 3 de experimentación clínica. También ha sido empleado este polímero en el diseño de formulaciones para la administración de otros agentes antitumorales como la doxorubicina (Shih et al., 2004) .

Asimismo, se encuentra también reportado en el documento de patente US 2006246096, el uso del ácido poliglutámico para la formulación de sistemas de liberación de fármacos, siendo utilizado como cubierta en formulaciones para la vehiculización de material genético a partir de los mismos.

Otro tipo de sistema de liberación desarrollado a partir del ácido poliglutámico son las nanopartículas, tal como se describe en los documentos de patente US 2005238678 y US 6326511.

Por otro lado, el ácido poliglutámico ha sido también conjugado con polietilenglicol (PEG) con el objetivo de conseguir modificaciones en la superficie de sistemas nanométricos, tratando de brindar una mayor estabilidad a sistemas coloidales. Dicha modificación con PEG logra también minimizar el reconocimiento por parte de las proteínas y células del sistema retículo endotelial hacia los nanosistemas, aumentando así el tiempo de circulación de los mismos.

El efecto de la conjugación del acido poliglutámico con el PEG ha sido investigado en la solicitud de patente US 2003170201, donde se evalúa el potencial de los complejos constituidos a partir de este polímero para la liberación de fármacos citostáticos.

Ácido hialurónico (HA)

El ácido hialurónico (HA) es un polímero de origen natural. Más concretamente es un glicosaminoglicano presente en la matriz extracelular de tejidos conectivos como son el subcutáneo y el cartilaginoso; también se encuentra en el cuerpo vítreo del globo ocular y el fluido sinovial de las cavidades articulares. Se trata de un polímero capaz de interaccionar con los receptores endógenos CD44 y RHAMM que se encuentran localizados a nivel de la superficie celular en prácticamente todas las células del organismo, a excepción de los glóbulos rojos. La interacción del ácido hialurónico con estos receptores permite la regulación de determinados procesos fisiológicos como son la movilidad y proliferación celular. Debido a estas propiedades, el ácido hialurónico es utilizado en terapéutica, ya que ejerce un papel importante en procesos como morfogénesis y desarrollo embrionario, cáncer e inflamación. Además, debido a las citadas propiedades, el ácido hialurónico es utilizado para promover la cicatrización de epitelios. Prueba de esta actividad biológica son numerosos trabajos en los que se incluye al ácido hialurónico como biomolécula activa, pudiendo mencionar los descritos por Sand et al. (Acta Ophthalmol. 67, 1989, 181-183) , donde se aplica ácido hialurónico en el tratamiento de keratoconjuntivitis sicca, el de Nishida et al. (Exp. Eye Res. 53, 1991, 753-758) , donde se aplica como cicatrizante a nivel corneal y el de Blanco et al. (Clin. Exp. Rheumatol. 22 (3) 2004, 307-12) , donde se aplica el polímero para el tratamiento de la artrosis, entre otros. Adicionalmente, el ácido hialurónico y sus derivados, bajo diferentes formas de presentación, han sido objeto de numerosos documentos de patente en los que se presenta como molécula activa. En este punto cabe destacar la solicitud de patente WO 96/06622, que reivindica la utilización del ácido hialurónico y derivados, sólo o en combinación con otro agente terapéutico, para modular la actividad celular de aquellos tejidos y células que en su superficie expresen receptores para el ácido hialurónico, y así tratar o prevenir procesos inflamatorios, fibrosis u oncogénesis. La patente US 6383478 protege un sistema de liberación consistente en micropartículas, nanopartículas o películas en los que se incorpora el ácido hialurónico como posible molécula activa para promover la angiogénesis.

Por otro lado, el ácido hialurónico también ha sido objeto de numerosos trabajos en los que se propone su utilización como biomaterial-excipiente empleado en el desarrollo de sistemas de liberación de fármacos. Su interés en esta línea se debe a que es un polímero biodegradable, biocompatible, no inmunogénico, mucoadhesivo y con afinidad selectiva por receptores como el CD44. En cuanto a los antecedentes enfocados a la obtención de formulaciones nanométricas utilizando el ácido hialurónico como biomaterial-excipiente se pueden citar, entre muchos otros, los siguientes:

- Solicitud de patente US 2007/0224277, que describe la preparación de

nanopartículas de ácido hialurónico formadas por entrecruzamientos covalentemente.

- Solicitud de patente US 2003/0166602 A1, que divulga la elaboración de

distintas formulaciones con un lípido modificado con ácido hialurónico y que puede albergar principios activos con actividad anticancerígena u otros agentes terapéuticos o diagnósticos.

- Solicitud de patente WO 2004/112758 A1, que describe la preparación en medio acuoso de nanopartículas conteniendo ácido hialurónico y que se forman por la interacción iónica entre éste, otros polímeros de carga complementaria y en presencia de un reticulante de tipo iónico.

- Luo and Prestwich (Bioconjugate Chem. 10, 1999, 755-763) sintetizan un conjugado entre el ácido hialurónico y el agente anticarígeno Taxol y cuya actividad citotóxica es superior y más selectiva que la obtenida únicamente con Taxol en las líneas celulares de mama, colon y ovario que sobreexpresan el receptor CD44.

- Yenice et al (Experimental Eye Research 2008, 87 (3) , 162-7) y Barbaultfoucher et al (Journal of Controlled Release 2002, 83, 365-375) describen nanoesferas de poli-ε-caprolactona recubiertas por ácido hialurónico como sistema de liberación ocular de fármacos.

Poliasparagina (PAsn)

La L-asparagina se encuentra descrita en la literatura como un aminoácido esencial para el crecimiento y el desarrollo de todo tipo de células, ya que interviene directamente en la síntesis de proteínas y de DNA y la fuente principal de este aminoácido se encuentra en la dieta.

La L-asparagina es actualmente una de las estrategias más y mejor utilizadas para el tratamiento del cáncer, encontrándose comercializada una formulación que incluye el enzima necesario para su degradación. Al administrar dicho enzima y conseguir su deposición en la periferia del tumor, se consigue una disminución de la concentración del aminoácido provocando deficiencias de éste, las células quedan... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

l. Un sistema para la administración de ingredientes activos que comprende nanocápsulas que comprenden un aceite, un tensoactivo catiónico y un polímero seleccionado del grupo que consiste en ácido poliglutámico (PGA) , ácido poliglutamico-polietilenglicol (PGA-PEG) , ácido hialurónico (HA) y poliasparagina (PAsn) o una combinación de los mismos, y opcionalmente un ingrediente activo, con la condición de que cuando dicho sistema de nanocápsulas incluye ácido poliglutámico o ácido poliglutamico-polietilenglicol (PGA-PEG) , entonces el ingrediente activo no es una didemnina o una tamandarina.

2. Sistema según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el tensoactivo catiónico se selecciona entre cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, cloruro de cetilpiridinio, bromuro de cetiltiridinio, bromuro de dodeciltrimetilamonio, bromuro de trimetiltetradecilamonio, bromuro de hexadeciltrimetilamonio y poloxaminas o mezclas de los mismos.

3. Sistema según la reivindicación 2, donde dicho tenso activo catiónico es cloruro de benzalconio o bromuro de hexadeciltrimetilamonio.

4. Sistema según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el aceite se selecciona entre aceite mineral, aceite de escualeno, aceites de sabor, aceite de silicona, aceites esenciales, vitaminas insolubles en agua, isopropil estearato, butil estearato, octil palmitato, cetil palmitato, tridecil behenato, diisopropil adipato, dioctil sebacato, mentil antranilato, cetil octanoato, octil salicilato, isopropil miristato, cetoles de dicarpato de neopentilglicol, Cerafilos®, decil oleato, C12-C1S alquil lactatos, cetil lactato, laurillactato, isostearil neopentanoato, miristillactato, isocetil estearoil estearato, octildodecil estearoil estearato, aceites de hidrocarburos, isoparafina, parafinas fluidas, isododecano, vaselina, aceite de argán, aceite de colza, aceite de chile, aceite de coco, aceite de maíz, aceite de algodón, aceite de lino, aceite de semilla de uva, aceite de mostaza, aceite de oliva, aceite de palma, aceite de palma fraccionado, aceite de cacahuete, aceite de ricino, aceite de semilla de pino, aceite de semilla de amapola, aceite de semilla de calabaza, aceite de salvado de arroz, cártamo, aceite de té, aceite de trufa, aceite vegetal, aceite de albaricoque, aceite de jojoba, aceite de

macadamia, aceite de germen de trigo, aceite de almendra, aceite de soja, aceite de sésamo, aceite de avellana, aceite de girasol, aceite de cáñamo, aceite de bois, aceite de nuez de Kukui, aceite de aguacate, aceite de nuez, aceite de pescado, aceite de baya, aceite de pimienta de Jamaica, aceite de enebro, aceite de semilla, aceite de semilla de almendra, aceite de semilla de anís, aceite de semilla de apio, aceite de semilla de comino, aceite de semilla de nuez moscada, aceite de hoja de albahaca, aceite de hoja de laurel, aceite de hoja de canela, aceite de hoja de salvia común, aceite de hoja de eucalipto, aceite de hoja de limón, aceite de hoja de melaleuca, aceite de orégano, aceite de hoja de pachuli, aceite de hoja de menta, aceite de aguja de pino, aceite de hoja de romero, aceite de menta verde, aceite de hoja del árbol de té, aceite de hoja de tomillo, aceite de hoja de té de Canadá, aceite de flor, aceite de camomila, aceite de salvia romana, aceite de clavo, aceite de flor de geranio, aceite de flor de hisopo, aceite de flor de jazmín, aceite de flor de lavanda, aceite de flor de mauka, aceite de flor de mejorana, aceite de flor de naranja, aceite de flor de rosa, aceite de flor de ylang-ylang, aceite de corteza, aceite de corteza de casia, aceite de corteza de canela, aceite de corteza de sasafrás, aceite de madera, aceite de madera de alcanfor, aceite de madera de cedro, aceite de palo de rosa, aceite de sándalo, aceite de madera de jengibre, aceite de resina, aceite de recino, aceite de mirra, aceite de piel, aceite de piel de Bérgamo, aceite de piel de pomelo, aceite de piel de limón, aceite de piel de lima, aceite de piel de naranja, aceite de piel de mandarina, aceite de raíz, aceite de valeriana, ácido oleico, ácido linoleico, oleil alcohol, alcohol de isostearilo, oleato de etilo, Miglyol®, Labrafi1®, Labrafac®, Peceol® y Maisine®, derivados sintéticos o semisintéticos de los mimos y combinaciones de los mismos.

5. Sistema según la reivindicación 4, donde dicho aceite es Miglyol®.

6. Sistema según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que adicionalmente comprende un tenso activo soluble en aceite.

7. Sistema según la reivindicación 6, donde el tensoactivo soluble en aceite es un fosfolípido seleccionado entre lecitina, fosfatidilglicerol, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, difosfatidilglicerol, ácido fosfatídico, fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina.

8. Sistema según la reivindicación 7, donde dicho fosfolípido es lecitina.

9. Sistema según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que adicionalmente comprende un tensoactivo soluble en agua.

10. Sistema según la reivindicación 9, donde el tensoactivo soluble en agua es se selecciona entre poloxámero y polisorbatos.

11. Sistema según la reivindicación 10, donde dicho poloxámero es poloxámero 188.

12. Sistema según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el ingrediente activo se selecciona entre péptidos, proteínas, compuestos lipídicos o lipofilicos, compuestos sacarídicos, compuestos de ácidos nucleicos y nucleótidos o bien combinaciones de los mIsmos.

13. Sistema según la reivindicación 12, donde el ingrediente activo es docetaxel.

14. Sistema según la reivindicación 12, donde el ingrediente activo se selecciona entre un oligonucleótido, ARN de interferencia, un plásmido de ADN o un polinucleótido.

15. Sistema según la reivindicación 14, donde el ingrediente activo es un plásmido de ADN.

16. Sistema según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se encuentra en forma liofilizada.

17. Procedimiento de obtención del sistema definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, que comprende:

a) preparar una disolución acuosa que comprende un polímero seleccionado del grupo que consiste en ácido poliglutámico (PGA) , poliglutamicopolietilenglicol (PGA-PEG) , ácido hialurónico (HA) y poliasparagina (PAsn) o una combinación de los mismos, y opcionalmente un tenso activo soluble en agua;

b) preparar una disolución orgánica que comprende un aceite y un tensoactivo catiónico, y opcionalmente un tensoactivo soluble en aceite;

c) mezclar bajo agitación las disoluciones preparadas en las etapas a) y b) , obteniéndose espontáneamente las nanocápsulas; y d) opcionalmente, evaporar total o parcialmente los disolventes orgánicos de la mezcla obtenida en la etapa anterior hasta volumen constante.

18. Procedimiento según la reivindicación 17, que además comprende añadir un ingrediente activo, con la condición de que cuando dicho polímero incluye ácido poliglutámico o ácido poliglutamico-polietilenglicol (PGA-PEG) , entonces el ingrediente activo no es una didemnina o una tamandarina.

19. Procedimiento de obtención del sistema definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, que comprende recubrir una nanoemulsión, constituida al menos por un aceite, un tensoactivo catiónico, opcionalmente un tensoactivo soluble en aceite y una fase acuosa que opcionalmente comprende un tensoactivo soluble en agua, mediante un proceso de incubación con una disolución acuosa de ácido poliglutámico, poliglutámico-polietilenglicol, ácido hialurónico, poliasparagina o una mezcla de los mIsmos.

20. Procedimiento según la reivindicación 19, que además comprende añadir un ingrediente activo, con la condición de que cuando dicho polímero incluye ácido poliglutámico o ácido poliglutamico-polietilenglicol (PGA-PEG) , entonces el ingrediente activo no es una didemnina o una tamandarina.

21. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20, que a continuación comprende una etapa de liofilización de los sistemas obtenidos en presencia de crioprotectores.

22. Procedimiento según la reivindicación 21, que a continuación comprende una etapa para regenerar los sistemas liofilizados.

23. Composición farmacéutica que comprende el sistema definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16.

24. Composición farmacéutica según la reivindicación 23, en donde dicha composición es para administración tópica, parenteral o a través de mucosas.

25. Uso de un sistema como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 16 en la preparación de un medicamento.

26. Uso de un sistema como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer.

 

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