Método para preparar monohidrato de argatrobán.

Un método para preparar monohidrato de argatrobán que comprende al menos las etapas de:

- concentrar una masa de reacción que contiene argatrobán bruto hasta un resto agitable;

- disolver el resto que contiene argatrobán bruto con un disolvente orgánico y separar por cristalización un argatrobán purificado tratando la solución orgánica con un medio disolvente de cristalización seleccionado de isopropanol y normal-propanol;

- separar el monohidrato de argatrobán re-cristalizando el argatrobán purificado aislado en la etapa precedente a partir de una solución de mezcla de metanol y agua añadiendo carbono decolorante, calentando a la temperatura de reflujo seguido del filtrado del carbono y con enfriamiento controlado desde la temperatura de reflujo hasta una temperatura entre 15 y 25 ºC en un tiempo entre 11-17 horas.

Método para preparar monohidrato de argatrobán Campo de ¡a invención

[0001] La presente invención se refiere a un método para preparar monohidrato de argatrobán. Dicho método permite que se obtenga el argatrobán en tres formas cristalinas diferentes, es decir, en la forma de monohidrato de argatrobán, de argatrobán purificado y de argatrobán anhidro, teniendo cada uno características físico-químicas específicas y nuevas. La presente invención también se refiere a una forma aislada diferente, es decir argatrobán purificado.

Estado de ¡a técnica

[0002] La patente de EEUU 4.201.863 (6 de mayo de 1980) y el documento EP 8746 (presentado el 22 de agosto de 1979 con prioridad en base a la solicitud para la patente de EEUU citada) describe una clase de fármacos de N^- arilsulfonil-L-argininamida, con actividad anti-trombótica, y los procesos para obtenerlos. De éstos, se describe el compuesto ácido 4-metil-1 -[N^-(3-metil-1,2,3,4-tetrah¡dro-8-qu¡nolinsulfon¡l)-L-arg¡n¡l]-2-p¡per¡dín carboxílico (argatrobán, mezcla de isómeros). El proceso descrito comprende la síntesis de un intermedio N°-sustituido-N^- quinolinsulfonil-L-argininamida a partir del que se obtiene el compuesto deseado por hidrogenólas o acidólisis catalizadas e hidrogenización catalizada. Las condiciones generales proporcionadas para la hidrogenólisis y la reacción de hidrogenación son: i) disolventes inertes (metanol, etanol, tetrahidrofurano o dioxano); ¡i) presencia de un catalizador (níquel Raney, paladio, platino, rutenio, rodio); (iii) atmósfera de nitrógeno a una presión de entre 0,098 y 9,806 MPa y preferentemente entre 0,490 y 4,903 MPa; iv) temperatura entre 0 -C y 200 -C y preferentemente entre 50 y 150 -C; v) tiempo de reacción de 2 horas a 120 horas. El producto bruto obtenido se purifica después por trituración o por re-cristalización a partir de éter de dietilo-tetrahidrofurano, éter de dietilo- metanol o a partir de agua-metanol o por cromatografía. No se da ejemplo de esta etapa de purificación. En particular, tanto el documento US 4.210.863 como el documento EP 8746 en el ejemplo 1 (E) describen la preparación del argatrobán, una mezcla de isómeros. Este compuesto se obtiene en una forma amorfa por hidrogenación del ácido [N°-n¡tro-N^-(3-met¡l-8-qu¡nol¡nsulfon¡l)-L-arg¡nil]-4-met¡l-2-p¡per¡dín carboxílico en etanol en presencia de Pd/C con una presión de hidrógeno de 0,980 MPa a 100 -C durante 8 horas. El catalizador se retira por filtración de la solución de etanol que se evapora después sin etapas de purificación y/o re-cristalización adicionales. En la patente de EEUU en cuestión como en realidad en la solicitud de patente EP 8746, no se hace mención a las formas polimorfas de los compuestos y, para el compuesto obtenido, se informa de las siguientes características: Só/ído amorfo, /.R. (XBrj fcm ^ 3400; 1620; 1460; 1380; Composición mo/ecu/ar (%): teórica C 54,31; H 7,13; N 16,52; encontrada (%) C 54,01; H 6,98; N 16,61.

[0003] El documento US 4.258.192 (24 de marzo de 1981) (continuación en parte de la solicitud de patente US 4.201.863 anteriormente citada) y la misma solicitud de patente EP 8746 describen los estereoisómeros y la preparación de los mismos, incluyendo el argatrobán usado como un principio activo en los medicamentos, es decir, el estereoisómero ácido (2B,4B)-4-metil-1 -[N^-(3-metil-1,2,3,4-tetrah¡dro-8-qu¡nol¡nsulfon¡l)-L-argin¡l]-2-p¡per¡dín carboxílico, con las siguientes características: punto de fusión (jp.fj. 188-191 -C; i.f?. (KBr) (cm*7 3400, 1620, 1460, 1380; Composición mo/ecu/ar (%).' teórica C 54,31; H 7,13; N 16,52; encontrada (%) C 54,05; H 6,94; N 16,65. El compuesto se prepara de acuerdo con la descripción dada en los ejemplos 1 (E) en el documento US 4.258.192 y 2 (E) y 3 en el documento EP 8746 respectivamente por hidrogenación del ácido (2B,4R) 1-[N°-nitro-N^-(3-metil- 1,2,3,4-tetrah¡dro-8-qu¡nol¡nsulfon¡l)-L-arg¡nil]-2-p¡per¡dín carboxílico en etanol en presencia de ácido acético catalizada por Pd/C. Después de filtrar la masa para retirar el catalizador, el disolvente se evapora y el resto se suspende en cloroformo, la solución se trata con una solución de bicarbonato sódico saturada o una solución de hidróxido sódico 1 N y después de lavar, el disolvente se evapora. El compuesto se re-cristaliza después a partir de etanol. De nuevo en este caso, no se hace referencia a la obtención de las formas polimorfas monohidratadas.

[0004] Dichas formas polimorfas se describen en su lugar en la publicación Biochem. Biophys. Res. Comm. 1981, 101,440-446 en el contexto de la preparación de estereoisómeros. La polimorfía monohidratada del estereoisómero (2B,4B) se prepara por re-cristalización a partir de etanol/agua y las características informadas son: p.f. 176-180 -C; [a]o^+76,1 9(c1,HCI 0,2 N).

[0005] El documento US 5.925.760 (20 de julio de 1999) y el documento EP 0823430 (presentado el 4 de agosto, 1997) posteriormente describe un nuevo método para preparar argatrobán por medio de un nuevo intermedio N^-(3- metil-8-quinol¡nsulfon¡l)-N° nitro-L-arginina. En particular la patente hace referencia a la preparación de una forma monohidratada cristalina a partir de argatrobán, refiriéndose de nuevo a los ejemplos (D) y (E) de la patente Japonesa con N- de publicación (He¡)-2-31055/1990 y genéricamente a un espectro de I.R. idéntico a aquel del compuesto argatrobán disponible en el mercado. El ejemplo relevante en la publicación de patente citada es el ejemplo (E), mientras que el ejemplo (D) se refiere a la preparación de ácido (2B,4f?)-1-[N°-n¡tro-N^-(3-met¡l-8- qu¡nol¡nsulfon¡l)-L-arg¡nil]-4-met¡l-2-p¡per¡dín carboxílico. Este compuesto representa el compuesto de partida para la preparación de argatrobán por reducción catalítica en presencia de Pd/C. El argatrobán bruto obtenido se purifica después por extracción con cloroformo, se trata con una solución saturada de bicarbonato sódico y, después de la

evaporación del disolvente, se re-cristaliza a partir de etanol o a partir de alcohol en agua al 15 %. Nótese sin embargo que la patente japonesa no hace mención a la forma monohldratada del argatrobán que se obtiene y que para el compuesto se Informan las siguientes características: p./. 188-191 -C; compos/'c/'ón mo/ecu/ar ffeór/ca/enconfrac/aj (%);C 54,31/54,01; H 7,13/6,98; N 16,52/16,61; /.R. fcm'7 3400; 1620; 1460; 1380. Estos datos analíticos, con la excepción del punto de fusión no informado, son los mismos que aquellos indicados en los documentos de patentes citados que describen una mezcla de los isómeros de argatrobán ácido (2R,4R)-4-metil-1- [N^-(3S-metil-1,2,3,4-tetrah¡dro-8-quinol¡nsulfon¡l)-L-arg¡n¡l]-2-p¡per¡dín carboxílico y ácido (2R,4R)-4-metil-1-[N^-(3R- met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-8-qu¡nolinsulfonil)-L-arg¡n¡l]-2-p¡per¡dín carboxílico, pero no corresponden a los puntos de fusión dados en la publicación, siendo el único documento que identifica la forma monohidratada del argatrobán.

[0006] Más recientemente, la solicitud de patente CN 1.951.937 (fecha de envío 10 de noviembre de 2006) describía un método para preparar argatrobán hidratado tratando el argatrobán con grandes cantidades de agua (más de 60 y hasta 80 volúmenes de agua destilada por gramo de argatrobán) a una temperatura de 80-100 -C durante un tiempo de 0,5-1 hora y con cristalización por enfriamiento. El contenido en agua informado está comprendido entre el 3,3 y el 3,8 % y la relación de dextroisómero R a levoisómero S es R.S = 63-67 : 37-33. El argatrobán es un compuesto de amplio uso terapéutico, razón por la cual todavía existe la necesidad de proporcionar un compuesto de calidad farmacéuticamente aceptable obtenido mediante métodos fácilmente industrializados y económicamente adecuados. Con respecto al monohidrato, esta forma es preferentemente para el fin de la aplicación ya que la forma anhidro es inestable y tiende a volverse hidratada y/o húmeda. Además cristaliza solo con dificultad en la relación correcta entre los diastereoisómeros.

[0007] Un primer propósito principal de la presente invención es por lo tanto proporcionar un método para preparar monohidrato de argatrobán que se pueda usar como principio activo de calidad farmacéutica para la preparación de fármacos patentados. Un propósito adicional es obtener dicho principio activo por un proceso de síntesis y purificación que permita obtenerlo con un buen rendimiento y una pureza muy alta.

Sumario

[0008] Para los fines previamente indicados el método de preparación de monohidrato de argatrobán de acuerdo con la invención consiste en preparar argatrobán bruto, preferentemente partiendo del compuesto ácido (2R,4R)-1- [N°-n¡tro-N^-(3-metil-8-qu¡nol¡nsulfon¡l)-L-arg¡n¡l]-4-met¡l-2-p¡per¡dín... [Seguir leyendo]

1. Un método para preparar monohidrato de argatrobán que comprende al menos las etapas de:

- concentrar una masa de reacción que contiene argatrobán bruto hasta un resto agitable;

- disolver el resto que contiene argatrobán bruto con un disolvente orgánico y separar por cristalización un argatrobán purificado tratando la solución orgánica con un medio disolvente de cristalización seleccionado de isopropanol y normal-propanol;

- separar el monohidrato de argatrobán re-cristalizando el argatrobán purificado aislado en la etapa precedente a partir de una solución de mezcla de metanol y agua añadiendo carbono decolorante, calentando a la temperatura de reflujo seguido del filtrado del carbono y con enfriamiento controlado desde la temperatura de reflujo hasta una temperatura entre 15 y 25 -C en un tiempo entre 11-17 horas.

2. El método para preparar monohidrato de argatrobán de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el medio disolvente de cristalización es isopropanol.

3. El método para preparar monohidrato de argatrobán de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende adicionalmente la etapa de:

- preparar el argatrobán bruto a partir de ácido (2P,4P)-1-[N°-nitro-N^-(3-met¡l-8-qu¡nol¡nsulfon¡l)-L-arg¡n¡l]-4- metil-2-piperidín carboxílico en metanol/ácido acético.

4. El método para preparar monohidrato de argatrobán de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la masa de reacción se trata con una solución acuosa de una base para llevar el pH de la mezcla por sí misma a entre 7,0 y 7,5.

5. El método para preparar monohidrato de argatrobán de acuerdo con la reivindicación 4, en el que la solución de base se selecciona de hidróxido sódico, bicarbonato sódico y amoníaco a una concentración comprendida entre el 10 y el 30%.

6. El método para preparar monohidrato de argatrobán de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la cristalización o la re-cristalización a partir de metano! y agua se consigue sometiendo la masa al siguiente gradiente de temperaturas: calentamiento a 90-95 -C, mantenimiento a la temperatura de reflujo durante un tiempo entre 1 y 3 horas, enfriamiento a 70-75 -C en al menos una hora y mantenimiento a esta temperatura durante al menos una hora, enfriamiento a 20 -C en un tiempo comprendido entre 2 y 6 horas y mantenimiento a esta temperatura durante al menos 6 horas.

7. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el medio disolvente de mezcla de alcohol metílico y agua tiene una concentración de entre el 10 y el 20 % de alcohol y está en una cantidad de hasta 50 volúmenes por gramo de argatrobán purificado.

8. El método para preparar monohidrato de argatrobán de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende adicionalmente la etapa de secar el precipitado cristalino obtenido que consiste en monohidrato de argatrobán.

9. Un método para preparar monohidrato de argatrobán que comprende las etapas como se definen en las reivindicaciones de la 1 a la 8.

10. Un método para preparar argatrobán anhidro que comprende al menos las etapas de:

- preparar monohidrato de argatrobán de acuerdo con un método como se define en una de las reivindicaciones 1-8:

- re-cristalizar el mismo después de disolverlo en agua enfriando rápidamente a una temperatura de 10-20 -C en un tiempo no mayor de 2 minutos.

11. Un argatrobán purificado caracterizado por que tiene:

- punto de fusión de 183-185 -C;

- espectro de I.R. (KBr) (cm"') de 3399, 1270, 1160;

- calorimetría diferencial de barrido con un evento endotérmico a aproximadamente 160 -C.

- XRPD: P/'co /V-1 Angu/o (28,) 6,800, /n/ens/c/ac/ re/af/va (%,) 100; P/'co /V- 2 Angu/o (28,) 7,840, /nfens/dad re/af/va (%,) 12; P/'co /V-3 Angu/o (28,) 9,800, /n/ens/c/ac/re/af/va (%,) 13; P/'co /V-4 Angulo (28,) 10,020, /nfens/'dad re/af/'va (%) 13; P/'co /V- 5 Angulo (28,) 10,700, /nfens/'c/ac/ re/af/va (%,) 6; P/'co /V- 6 Angulo (28,) 11,780, /nfens/'dad re/af/'va (%) 5; P/'co /V- 7 Angulo (28,) 13,080, /nfens/'c/ac/ re/af/va (%,) 12; P/'co /V- 8 Angulo (28) 13,540, /nfens/'dad re/af/'va (%) 32; P/'co /V- 9 Angulo (28,) 14,540, /nfens/'c/ac/ re/af/va (%,) 21; P/'co /V- 10 Angu/o (28,) 16,900, /nfens/c/ac/ re/aZ/va (%,) 8; P/'co /V- 11 Angu/o (28,) 17,540, /nfens/dac/ re/aZ/va (%,) 18; P/'co /V- 12 Angu/o (28,) 18,640, /n/ens/c/ac/ re/aZ/va (%,) 14; P/'co /V- 13 Angu/o (28,) 19,060, /nfens/c/ac/ re/aZ/va (%,) 13; P/'co /V- 14 Angu/o (28)

19,620, /nfens/c/ac/ re/af/Va (%) 13; P/'co /V- 15 /4ngu/o (28) 20,000, /nfens/c/ac/ re/af/Va (%) 20; P/'co /V- 16 /4ngo/o (20) 21,420, /nfens/c/ac/ re/af/Va (%) 16; P/'co /V- 17 /4ngu/o (28) 21,780, /nfens/c/ac/ re/af/Va (%) 21; P/'co /V- 18 /4ngu/o (28) 22,660, /nfens/'c/ac/ re/af/Va (%) 15; P/'co /V- 19 /4ngu/o (28) 23,680, /nfens/c/ac/ re/af/Va (%) 15; P/'co /V- 20/4ngu/o (28) 24,080, /nfens/c/ac/re/af/Va (%) 16; P/'co A/s 21 <4nç7t//o (28) 24,740, /nfens/c/ac/ re/af/Va (%) 25; P/'co 5 /V- 22 /4ngu/o (28) 25,340, /nfens/c/ac/ re/af/Va (%) 9; P/'co /V- 23 /ngu/o (28) 26,480, /nfens/c/ac/ re/af/Va (%) 10;

P/'co /V-24 /4ngu/o (28) 27,580, /nfens/c/ac/ re/af/Va (%) 10; P/'co /V-25 /4ngu/o (28) 28,220, /nfens/c/ac/ re/af/Va (%) 7; P/'co /Vs 26 /4ngu/o (28) 29,120, /nfens/c/ac/ re/af/Va (%) 8; P/'co AP 27 /4ngo/o (28) 29,740, /nfens/c/ad re/af/Va (*%) 11; P/'co A/s 28 /4ngu/o (28) 31,820, /nfens/c/ac/ re/af/Va (%) 9; P/'co A/s 29 /4ngu/o (28) 34,840, /nfens/c/ac/ re/af/Va (*%) 7; P/'co A/s 30 /4ngu/o (28) 40,580, /nfens/c/ac/ re/af/Va (%) 6; y

estando solvatado con ¡sopropanol.