MODULADORES DEL REGULADOR DE LA CONDUCTANCIA TRANSMEMBRANA DE LA FIBROSIS QUÍSTICA.

Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística Campo técnico de la invención La presente invención se refiere a moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística ("CFTR"), a composiciones de los mismos y a procedimientos con los mismos. La presente invención también se refiere al uso de dichos moduladores para tratar enfermedades mediadas por el CFTR. Antecedentes de la invención ES 2 367 844 T3 Los transportadores ABC son una familia de proteínas transportadoras de membrana que regulan el transporte de una amplia diversidad de agentes farmacológicos, fármacos potencialmente tóxicos y xenobióticos, así como de aniones. Los transportadores ABC son proteínas de membrana homólogas que se unen a y usan el trifosfato de adenosina (ATP) celular para sus actividades específicas. Algunos de estos transportadores se descubrieron como proteínas de multirresistencia a fármacos (como la glicoproteína MDR1-P, o la proteína de multirresistencia a fármacos MRP1), que defienden a las células cancerosas malignas frente a los agentes quimioterápicos. Hasta la fecha se han identificado 48 transportadores ABC y se han agrupado en 7 familias basándose en su identidad de secuencia y función. Los transportadores ABC regulan varios papeles fisiológicos importantes dentro del cuerpo y proporcionan una defensa frente a compuestos ambientales dañinos. Debido a esto, representan dianas farmacológicas potenciales importantes para el tratamiento de enfermedades asociadas con defectos en el transportador, la prevención del transporte de fármacos fuera de la célula diana y la intervención en otras enfermedades en las que la modulación de la actividad de transportadores ABC pueda ser beneficiosa. Un miembro de la familia de transportadores ABC asociado comúnmente con enfermedad es el canal de aniones mediado por AMPc/ATP, CFTR. El CFTR se expresa en varios tipos celulares, incluyendo células de epitelios secretores y de absorción, en las que regula el flujo de aniones a través de la membrana, así como la actividad de otros canales iónicos y proteínas. En células epiteliales, el funcionamiento normal del CFTR es crítico para el mantenimiento del transporte electrolítico por todo el cuerpo, incluyendo el tejido respiratorio y digestivo. El CFTR está compuesto por aproximadamente 1480 aminoácidos que codifican una proteína compuesta por una repetición en tándem de dominios transmembrana, conteniendo cada uno seis hélices transmembrana y un dominio de unión a nucleótidos. Los dos dominios transmembrana están unidos por un gran dominio regulador (R) polar con múltiples sitios de fosforilación que regula la actividad del canal y el tránsito celular. El gen que codifica el CFTR se ha identificado y secuenciado (Véase Gregory, R. J. y col. (1990) Nature 347: 382- 386; Rich, D. P. y col. (1990) Nature 347: 358-362), (Riordan, J. R. y col. (1989) Science 245:1066-1073). Un defecto en este gen causa mutaciones en el CFTR que dan como resultado la fibrosis quística, la enfermedad genética mortal más común en seres humanos. La fibrosis quística afecta a aproximadamente uno de cada 2.500 lactantes en los Estados Unidos. Dentro de la población general de los Estado Unidos, hasta 10 millones de personas llevan una sola copia del gen defectuoso sin efectos patológicos evidentes. Por el contrario, los individuos con dos copias del gen asociado a la fibrosis quística padecen los efectos debilitantes y mortales de la fibrosis quística, incluyendo una enfermedad pulmonar crónica. En pacientes con fibrosis quística, las mutaciones en el CFTR expresado endógenamente en los epitelios respiratorios conducen a una secreción de aniones apical reducida que causa un desequilibrio en el transporte de iones y fluido. La disminución resultante en el transporte de aniones contribuye a una acumulación aumentada de moco en el pulmón y a las infecciones microbianas acompañantes que, en última instancia, causan la muerte en los pacientes con fibrosis quística. Además de la enfermedad respiratoria, los pacientes con fibrosis quística padecen normalmente problemas gastrointestinales e insuficiencia pancreática que, si se deja sin tratar, da como resultado la muerte. Además, la mayoría de los hombres con fibrosis quística son infértiles y la fertilidad está disminuida entre las mujeres con fibrosis quística. Al contrario que los graves efectos de dos copias del gen asociado a la fibrosis quística, los individuos con una sola copia del gen asociado a la fibrosis quística presentan una resistencia aumentada al cólera y a la deshidratación resultante de la diarrea lo que explica quizá la frecuencia relativamente elevada del gen de la fibrosis quística dentro de la población. El análisis de secuencia del gen de CFTR de cromosomas de fibrosis quística ha puesto de manifiesto varias mutaciones causantes de enfermedad (Cutting, G. R. y col. (1990) Nature 346: 366-369; Dean, M. y col. (1990) Cell 61: 863:870; y Kerem, B-S. y col. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S y col. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451). Hasta la fecha, se han identificado >1000 mutaciones causantes de enfermedad en el gen de la fibrosis quística (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/). La mutación más prevalente es una deleción de fenilalanina en la posición 508 de la secuencia de aminoácidos de CFTR, y se denomina comúnmente F508-CFTR. Esta mutación aparece en aproximadamente el 70 % de los casos de fibrosis quística y está asociada con una enfermedad grave. La deleción del resto 508 en el F508-CFTR impide que la proteína naciente se pliegue correctamente. Esto da 2 ES 2 367 844 T3 como resultado la incapacidad de la proteína mutante para salir del retículo endoplásmico ("RE"), y transitar hacia la membrana plasmática. Como resultado, el número de canales presentes en la membrana es bastante menor del observado en células que expresan CFTR de tipo silvestre. Además del tránsito alterado, la mutación da como resultado una apertura y cierre de canales defectuosa. En conjunto, el número reducido de canales en la membrana y la apertura y cierre defectuosos conducen a un transporte de aniones reducido a través de epitelios que conduce a un transporte de iones y fluidos defectuoso. (Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727). Sin embargo, los estudios han demostrado que las cantidades reducidas de F508-CFTR en la membrana son funcionales, aunque menos que el CFTR de tipo silvestre. (Dalemans y col. (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning y col., anteriormente; Pasyk y Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). Además del F508-CFTR, otras mutaciones causantes de enfermedad en el CFTR que den como resultado un tránsito, síntesis y/o apertura y cierre de canales defectuosos podrían regularse positiva o negativamente para alterar la secreción de aniones y modificar la progresión de la enfermedad y/o su gravedad. Aunque el CFTR transporta varias moléculas además de aniones, está claro que este papel (el transporte de aniones) representa un elemento en un mecanismo importante de transporte de iones y agua a través del epitelio. Los otros elementos incluyen el canal de Na + epitelial, ENaC, el cotransportador de Na + /2Cl - /K + , la bomba de Na + -K + - ATPasa y los canales de K + de la membrana basolateral, que son responsables de la captación de cloruro en la célula. Estos elementos trabajan juntos para conseguir un transporte direccional a través del epitelio mediante su expresión y localización selectiva dentro de la célula. La absorción de cloruro tiene lugar por la actividad coordinada del ENaC y del CFTR presentes en la membrana apical y la bomba de Na + -K + -ATPasa y los canales de Cl - expresados en la superficie basolateral de la célula. El transporte activo secundario de cloruro desde el lado luminal conduce a la acumulación de cloruro intracelular, que después puede abandonar pasivamente la célula a través de canales de Cl - , dando como resultado un transporte vectorial. La disposición del cotransportador de Na + /2Cl - /K + , la bomba de Na + - K + -ATPasa y los canales de K + de la membrana basolateral en la superficie basolateral y del CFTR en el lado luminal coordinan la secreción de cloruro mediante CFTR en el lado luminal. Debido a que el agua probablemente nunca se transporta activamente de por sí, su flujo a través de los epitelios depende de diminutos gradientes osmóticos transepiteliales generados por el flujo masivo de sodio y cloruro. Además de la fibrosis quística, la modulación de la actividad de CFTR puede ser beneficiosa para otras enfermedades no causadas directamente por mutaciones en el CFTR, tales como enfermedades secretoras y otras enfermedades del plegamiento de proteínas mediadas por CFTR. Estas incluyen, pero sin limitación, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica... [Seguir leyendo]

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en las que: que los dos R X no sean simultáneamente hidrógeno; o los dos R X cada R tomados juntos formen el anillo (a): X es independientemente hidrógeno, halo, CF3, alquilo C1-C4 o -O-alquilo C1-C4; con la condición de X es CH2, CF2, CH2-CH2 o CF2-CF2; el anillo A es un anillo de cicloalquilo monocíclico de 3-7 miembros; R AA y R BB , tomados junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo de pirrolidinilo sustituido con OR'; R' es hidrógeno o alifático C1-C6, en el que hasta dos unidades de carbono de dicho alifático están opcional e independientemente reemplazadas por -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR-, -CONRNR-, -CO2-, -OCO-, -NRCO2-, -O- , -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR, -NRNRCO-, -NRCO-, -S-, -SO, -SO2-, -NR-, -SO2NR- NRSO2- o -NRSO2NR-; R es hidrógeno o alifático C1-C6; Z es halo, CN, COOH, CF3 o difluorometilendioxi; y q es 0-3. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dos R X tomados juntos forman el anillo (a) y X es CH2. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dos R X tomados juntos forman el anillo (a) y X es CF2. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que un R x es hidrógeno y el otro R X es halo, CF3, alquilo C1-C4 o -O-alquilo C1-C4. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que un R X es hidrógeno y el otro R X es 4-metoxi. 6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que el anillo A es ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo. 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el anillo A es ciclopropilo o ciclopentilo. 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el anillo A es ciclopropilo. 9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que R' es hidrógeno. 10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que R' es alquilo C1-6. 11. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que R AA y R BB , tomados juntos, forman un pirrolidinilo con un sustituyente OH. 12. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que Z se selecciona entre halo, CF3 o difluorometilendioxi. 13. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en el que q es 0. 14. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en el que q es 1. 15. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en el que R es hidrógeno. 16. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 ó 14, en el que compuestos de fórmula 67 I o de fórmula II comprenden una o más, y preferentemente todas las siguientes características: dos R X tomados juntos forman el anillo (a); X es CH2; el anillo A es ciclopropilo; R es hidrógeno; q es 1; y Z es halo, CF3 o difluorometilendioxi. 17. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en el que R AA y R BB en la fórmula I, tomados junto con el átomo de nitrógeno, forman el siguiente anillo (i): 18. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en el que R AA y R BB en la fórmula I, tomados junto con el átomo de nitrógeno, forman el siguiente anillo (ii): 19. Un compuesto seleccionado entre ES 2 367 844 T3 68 ES 2 367 844 T3 69 20. Una composición farmacéutica que comprende: (i) un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-19; y (ii) un vehículo farmacéuticamente aceptable. 5 21. La composición de la reivindicación 20, que comprende opcionalmente además un agente adicional seleccionado de un agente mucolítico, un broncodilatador, un antibiótico, un agente antiinfeccioso, un agente antiinflamatorio, un potenciador de CFTR o un corrector de CFTR distinto de un compuesto de la presente invención, o un agente nutricional. 22. Un procedimiento de aumento del número de CFTR funcionales en una membrana de una célula in vitro, que 10 comprende la etapa de poner en contacto dicha célula con un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-19. 23. Un kit para usar en la medición de la actividad de CFTR o un fragmento del mismo en una muestra biológica in vitro o in vivo, que comprende: (i) una primera composición que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las 15 reivindicaciones 1-19; y (ii) instrucciones para: ES 2 367 844 T3 a) poner la composición en contacto con la muestra biológica; b) medir la actividad de dicho CFTR o un fragmento del mismo. 24. El kit de acuerdo con la reivindicación 23, que comprende además instrucciones para 20 a) poner en contacto una composición adicional con la muestra biológica; b) medir la actividad de dicho CFTR o un fragmento del mismo en presencia de dicho compuesto adicional, y c) comparar la actividad del CFTR en presencia del compuesto adicional con la densidad del CFTR en presencia de dicha primera composición. 25. El kit de acuerdo con la reivindicación 24, en el que el kit se usa para medir la densidad de CFTR. 26. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-19 en la fabricación de un medicamento para tratar una afección, enfermedad o trastorno en un paciente en el que está implicado el CFTR. 27. El uso de acuerdo con la reivindicación 26, en el que dicha afección, enfermedad o trastorno se selecciona de fibrosis quística, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias de la coagulación-fibrinolisis, tales como la deficiencia de proteína C, angioedema hereditario de Tipo 1, deficiencias en el procesamiento de lípidos, tales como la hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia de Tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades del almacenamiento lisosomal, tales como la enfermedad de célula I/pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis, Sandhof/Tay- Sachs, Crigler-Najjar tipo II, poliendocrinopatía/hiperinsulinemia, diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glucanosis CDG tipo 1, enfisema hereditario, hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, diabetes insípida (DI), DI neurofiseal, DI nefrogénica, síndrome de Charcot-Marie Tooth, enfermedad de Perlizaeus- Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica, la parálisis supranuclear progresiva, la enfermedad de Pick, el Huntington, ataxia espinocerebelar tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, atrofia dentatorrubro palidoluisiana y distrofia miotónica, encefalopatías espongiformes, tales como la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob hereditaria (debida a un defecto en el procesamiento de la proteína priónica), la enfermedad de Fabry, la enfermedad de Straussler-Scheinker, diarrea secretora, enfermedad renal poliquística, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad del ojo seco o síndrome de Sjögren. 28. Un compuesto que tiene la fórmula I' o la fórmula II': en las que: ES 2 367 844 T3 R X , el anillo A, Z y q son como se han definido en la reivindicación 1; L es un engarce seleccionado entre C(O) o SO2; p es 0 ó 1; CA es un auxiliar quiral adecuado. 29. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 28, en el que CA, L, p y el átomo de oxígeno unido a ellos, tomados juntos, son (+)-10-canforsulfonato, éster (1S,4R)-(-)--canfánico, (1R,2S,5R)-(-)-mentolcarbonato, (1S,2R,5S)-(+)-mentolcarbonato, (1R,2R)-1-fenil-2-ciclopropiléster o (3R)-tetrahidrofurano-3-carbonato. 30. Un procedimiento para producir un compuesto de fórmula I o de fórmula II: que comprende la etapa de hacer reaccionar en unas primeras condiciones adecuadas un compuesto de fórmula R- 1 con un compuesto de fórmula I-A para producir dicho compuesto de fórmula I, o un compuesto de fórmula II-A para producir dicho compuesto de fórmula II: 71 en las que: ES 2 367 844 T3 cada R X es independientemente hidrógeno, halo, CF3, alquilo C1-C4 o -O-alquilo C1-C4; con la condición de que los dos R X no sean simultáneamente hidrógeno; o los dos R X tomados juntos formen el anillo (a): X es CH2, CF2, CH2-CH2 o CF2-CF2; el anillo A es un anillo de cicloalquilo monocíclico de 3-7 miembros; R AA y R BB , tomados junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo de pirrolidinilo sustituido con OR'; R' es hidrógeno o alifático C1-C6, en el que hasta dos unidades de carbono de dicho alifático están opcional e independientemente reemplazadas por -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR-, -CONRNR-, -CO2-, -OCO-, -NRCO2-, -O- , -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR, -NRNRCO-, -NRCO-, -S-, -SO, -SO2-, -NR-, -SO2NR- NRSO2- o -NRSO2NR-; R es hidrógeno o alifático C1-C6; Z es un sustituyente de extracción de electrones; y q es 0-3; y LG1 es un primer grupo saliente adecuado. 31. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 30, en el que LG1 se selecciona entre alquilo sulfonato, arilo sulfonato, haluro, alquilcarboxilato. 32. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 30, en el que dichas primeras condiciones adecuadas comprenden un primer disolvente adecuado, una primera temperatura adecuada y un agente reductor adecuado. 33. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 32, en el que dicho primer disolvente adecuado es un disolvente polar o apolar, prótico o aprótico. 34. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 33, en el que dicho disolvente se selecciona entre metanol, etanol, propanol, isopropanol, terc-butanol, diclorometano, dicloroetano, tolueno, tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, éter dimetílico, acetonitrilo, DMF, DMAC o NMP. 35. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 32, en el que dicha primera temperatura adecuada está entre aproximadamente 0 ºC y aproximadamente 110 ºC. 36. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 32, en el que dicho agente reductor adecuado es un metaloborohidruro o un agente que puede experimentar hidrogenación catalítica. 37. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 36, en el que dicho agente reductor adecuado se selecciona entre borohidruro sódico, cianoborohidruro sódico, borohidruro de litio, triacetoxiborohidruro sódico, borohidruro cálcico, hidrógeno en presencia de un catalizador de metal de transición. 38. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 30, en el que dicho compuesto de fórmula I-A y de fórmula II-A se produce a partir de la fórmula I-B o la fórmula II-B, respectivamente: 72 en las que [CA] es un auxiliar quiral adecuado; comprendiendo dicho procedimiento la etapa de retirar dicho auxiliar quiral en unas segundas condiciones adecuadas. 5 39. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 38, en el que dicho auxiliar quiral adecuado es un grupo alquilsulfoxilo. 40. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 38, en el que dichas segundas condiciones adecuadas comprenden un ácido prótico adecuado y un segundo disolvente adecuado. 41. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 40, en el que dicho segundo disolvente adecuado se 10 selecciona entre un disolvente aprótico polar o un disolvente prótico. 42. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 41, en el que dicho segundo disolvente adecuado es un disolvente aprótico polar. 43. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 42, en el que dicho disolvente aprótico polar se selecciona entre dioxano, tetrahidrofurano, éter dietílico o diclorometano. 15 44. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 38, en el que dicho compuesto de fórmula I-B y de fórmula II-B se produce haciendo reaccionar, respectivamente, un compuesto de fórmula I-C o de fórmula II-C con un compuesto de fórmula R-2 en unas terceras condiciones adecuadas: 20 en las que: ES 2 367 844 T3 R 1 es hidrógeno o un primer grupo protector adecuado; [CA] es un auxiliar quiral adecuado; y LG2 es un segundo grupo saliente adecuado. 45. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 44, en el que LG2 se selecciona entre haluro, OC(O)alquilo, 25 pentafluorofenoxi, alcoxi, OCO2alquilo o hidroxi. 46. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 44, en el que R 1 es hidrógeno. 47. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 44, en el que dichas terceras condiciones adecuadas comprenden un tercer agente de acoplamiento adecuado y un tercer disolvente adecuado. 73 48. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 47, en el que dicho agente de acoplamiento adecuado se selecciona entre trietilamina, piridina, DIEA, lutidina, HATU, TCPH o HBTU. 49. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 47, en el que dicho tercer disolvente adecuado se selecciona entre diclorometano, dioxano, DMF, dicloroetano o tetrahidrofurano. 50. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 44, en el que dicho compuesto de fórmula I-C o de fórmula II-C se produce a partir de una mezcla isomérica de un compuesto de fórmula R-3: en la que: PG1 es un segundo grupo protector adecuado; y 10 [CA] es un auxiliar quiral adecuado; comprendiendo dicho procedimiento dos etapas, en el que una de dichas dos etapas es separar dicha mezcla isomérica usando medios de separación adecuados, y la otra de dichas dos etapas es la conversión de PG1 en R 1 en unas cuartas condiciones adecuadas. 51. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 50, en el que dichos medios de separación adecuados 15 comprenden medios cromatográficos adecuados. 52. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 51, en el que dichos medios cromatográficos adecuados se seleccionan entre cromatografía en columna o cromatografía de capa fina. 53. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 50, en el que dichos medios de separación adecuados comprenden procedimientos de cristalización. 20 54. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 50, en el que dichas cuartas condiciones adecuadas comprenden un reactivo de desprotección adecuado y un cuarto disolvente adecuado. 55. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 54, en el que dicho reactivo de desprotección adecuado es ácido trifluoroacético. 56. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 54, en el que dicho cuarto disolvente adecuado es un 25 disolvente aprótico apolar. 57. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 56, en el que dicho disolvente aprótico polar es diclorometano. 58. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 50, en el que dicho compuesto de fórmula R-3 se produce a partir de un compuesto de fórmula R-4 y un compuesto de fórmula R-5: 30 en las que: ES 2 367 844 T3 74 PG1 es un segundo grupo protector adecuado; M es un catión de metal adecuado; y [CA] es un auxiliar quiral adecuado; ES 2 367 844 T3 comprendiendo dicho procedimiento las etapas de hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula R-4 con dicho 5 compuesto de fórmula R-5 en unas quintas condiciones adecuadas. 59. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 58, en el que dicho M se selecciona entre Li + , Na + o Mg ++ . 60. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 58, en el que PG1 se selecciona entre un alquilcarbamato, trifluoroacetilo, trialquilsililo o pivaloílo. 61. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 60, en el que dicho PG1 es BOC o trimetilsililo. 10 62. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 58, en el que dichas quintas condiciones adecuadas comprenden un quinto disolvente adecuado y una quinta temperatura adecuada. 63. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 62, en el que dicha temperatura adecuada es de aproximadamente -78 ºC. 64. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 62, en el que dicho quinto disolvente adecuado es 15 tetrahidrofurano. 65. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 30, en el que dicho compuesto de fórmula R-1 es 66. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 30, en el que dicho compuesto de fórmula I o de fórmula II se selecciona entre ES 2 367 844 T3 76