Un compuesto que tiene la estructura: **Fórmula** o su estereoisomero,

o su sal farmaceuticamente aceptable, en la que: A es un enlace o metileno; X es S; R es H, CH3, o C2H5; R1 se selecciona de alquilo y arilo; y Rb es CN, NO2, Cl, o Br

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una clase de compuestos no esteroideos que son moduladores particularmente eficaces del receptor de glucocorticoides, de la actividad AP-1 y/o NF-κB y, por tanto, son útiles para tratar enfemedades, tales como la obesidad, la diabetes y las enfermedades asociadas con la inflamación y la inmunidad, y a un procedimiento para utilizar dichos compuestos para tratar estas y otras enfermedades relacionadas.

Antecedentes de la invención

Los factores de transcripción NF-κB y AP-1 están implicados en la regulación de la expresión de una serie de genes implicados en mediar en las respuestas inflamatorias e inmunológicas. El NF-κB regula la transcripción de genes, incluyendo TNF-α, IL-1, IL-2, IL-6, moléculas de adhesión (tales como E-selectina) y quimioquinas (tales como Rantes), entre otros. El AP-1 regula la producción de las citoquinas TNF-α, IL-1, IL-2, así como de metaloproteasas de matriz. Las terapias con fármacos dirigidas a TNF-α, un gen cuya expresión es regulada por NF-κB y AP-1, han demostrado ser muy eficaces en varias enfermedades humanas inflamatorias, incluyendo la artritis reumatoide y la enfermedad de Crohn. Por consiguiente, NF-κB y AP-1 desempeñan papeles clave en el inicio y la perpetuación de trastornos inflamatorios e inmunológicos. Véase, Baldwin, A.S., Journal of Clin. Investigation, 107, 3 (2001); Firestein, G.S., y Manning, A.M., Arthritis and Rheumatism, 42, 609 (1999); y Peltz, G., Curr. Opin. in Biotech., 8, 467 (1997).

Existen muchas moléculas de señalización (quinasas y fosfatasas) corriente arriba de AP-1 y NF-κB que son dianas potenciales de fármacos terapéuticos. La quinasa JNK desempeña un papel fundamental para regular la fosforilación y la posterior activación de c-jun, una de las subunidades que constituyen el complejo AP-1 (fos/c-jun). Los compuestos que inhiben la JNK han demostrado ser eficaces en modelos animales de enfermedades inflamatorias. Véase, Manning A.M. y Davis R.J., Nature Rev. Drug Disc., v. 2, 554 (2003). Una quinasa crítica para la activación de NF-κB es la quinasa IκB (IKK). Esta quinasa desempeña un papel clave en la fosforilación de IκB. Cuando IκB se fosforila, sufre una degradación que conduce a la liberación de NF-κB que puede translocarse al núcleo y activar la transcripción de los genes descritos anteriormente. Un inhibidor de IKK, BMS-345541, ha demostrado ser eficaz en modelos animales de enfermedad inflamatoria. Véase, Burke J.R., Curr. Opin. Drug Discov. Devel., septiembre, 6(5), 720-728 (2003).

Además de inhibir las cascadas de señalización implicadas en la activación de NF-κB y AP-1, el receptor de glucocorticoides ha demostrado inhibir la actividad de NF-κB y AP-1 a través de interacciones físicas directas. El receptor de glucocorticoides (GR) es un miembro de la familia de receptores de hormonas nucleares de los factores de transcripción, y un miembro de la familia de hormonas esteroides de los factores de transcripción. El marcaje por afinidad de la proteína del receptor de glucocorticoides permite la producción de anticuerpos contra el receptor que facilitan la clonación de receptores de glucocorticoides. Para resultados en seres humanos, véase, Weinberger, et al., Science. 228, 640-742, (1985); Weinberger, et al., Nature, 318, 670-672 (1986); y para resultados en ratas, véase, Miesfeld, R., Nature, 312, 779-781 (1985).

Los glucocorticoides que interaccionan con GR se han empleado durante más de 50 años para tratar enfermedades inflamatorias. Se ha demostrado claramente que los glucocorticoides ejercen su actividad antiinflamatoria mediante la inhibición por GR de los factores de transcripción NF-κB y AP-1. Esta inhibición se denomina transrepresión. Se ha descubierto que el principal mecanismo para la inhibición de estos factores de transcripción por GR se realiza a través de una interacción física directa. Esta interacción altera el complejo del factor de transcripción e inhibe la capacidad de NF-κB y AP-1 para estimular la transcripción. Véase, Jonat, C., et al., Cell, 62, 1189 (1990); Yang-Yen, H.F., et al., Cell, 62, 1205 (1990); Diamond, M.I. et al., Science, 249, 1266 (1990); y Caldenhoven, E. et al., Mol. Endocrinol., 9, 401 (1995). También se han propuesto otros mecanismos, tales como el secuestro de coactivadores por GR. Véase, Kamer Y., et al., Cell, 85, 403 (1996); y Chakravarti, D., et al., Nature, 383, 99 (1996).

Además de provocar una transrepresión, la interacción de un glucocorticoide con GR puede provocar que GR induzca la transcripción de ciertos genes. Esta inducción de la transcripción se denomina transactivación. La transactivación requiere la dimerización del GR y la unión a un elemento de respuesta de glucocorticoides (GRE).

Recientes estudios utilizando un ratón deficiente en la dimerización del GR transgénico que no puede unirse al ADN han demostrado que las actividades de transactivación (unión al ADN) de GR pueden separarse del efecto transrepresivo (no unión al ADN) del GR. Estos estudios también indican que muchos de los efectos secundarios de la terapia de glucocorticoides son debidos a la capacidad de OR para inducir la transcripción de diversos genes implicados en el metabolismo, mientras que la transrepresión, que no requiere unión a ADN, conduce a la supresión de la inflamación. Véase, Tuckermann, J. et al., Cell, 93, 531 (1998); y Reichardt, H.M., EMBO J., 20, 7168 (2001).

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La solicitud PCT WO 2004/009017, publicada el 29 de enero, 2004, cedida al solicitante, describe compuestos de biciclooctano sustituidos útiles para tratar enfermedades, tales como la obesidad, la diabetes y las enfermedades asociadas a la inflamación o a la inmunidad.

Los compuestos que modulan la actividad AP-1 y/o NF-κB serían útiles, puesto que estos compuestos serían útiles para el tratamiento de trastornos y enfermedades inflamatorios e inmunológicos, tales como la osteoartritis, la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, el asma, la enfermedad del intestino inflamatoria, el rechazo de transplantes y la enfermedad del injerto frente al hospedante.

Además, con respecto a la vía del receptor de glucocorticoides, se sabe que los glucocorticoides son potentes agentes antiinflamatorios, aunque su uso sistémico está limitado por sus efectos secundarios. Los compuestos que mantienen la eficacia antiinflamatoria de los glucocorticoides mientras que minimizan los efectos secundarios, tales como la diabetes, la osteoporosis y el glaucoma, serían muy beneficiosos para un gran número de pacientes con enfermedades inflamatorias.

Además, con respecto al GR, la técnica necesita compuestos que antagonicen la transactivación. Estos compuestos pueden ser útiles para tratar enfermedades metabólicas asociadas con mayores niveles de glucocorticoides, tales como diabetes, osteoporosis y glaucoma.

Además, con respecto al OR, la técnica necesita compuestos que provoquen la transactivación. Estos compuestos pueden ser útiles para tratar enfermedades metabólicas asociadas con una deficiencia en glucocorticoides. Estas enfermedades incluyen la enfermedad de Addison.

Además, son necesarios nuevos compuestos con mayor actividad, comparada con moduladores conocidos de la actividad GR, AP-1 y NF-κB. También resulta deseable y preferible descubrir compuestos con características ventajosas y mejoradas en una o más categorías, que pueden ser, pero no se limitan a los siguientes: (a) propiedades farmacéuticas; (b) requerimientos de dosificación; (c) factores que disminuyen las características de picos y senos de la concentración sanguínea; (d) factores que aumentan la concentración de fármaco activo en el receptor; (e) factores que disminuyen la propensión a interacciones de fármaco-fármaco clínicas; (f) factores que disminuyen el potencial para efectos secundarios adversos; (g) factores que mejoran la viabilidad o los costes de fabricación; y (h) factores que conducen a unas características físicas deseables incluyendo, por ejemplo, un equilibrio deseable de propiedades hidrófilas y lipófilas.

Descripción de la invención

Se proporciona una clase de nuevos compuestos no esteroideos que es útil para tratar enfermedades asociadas con la modulación de la actividad del receptor de glucocorticoides, de AP-1 y/o de NF-κB, incluyendo la obesidad, la diabetes, las enfermedades inflamatorias e inmunológicas, y que tienen una estructura según la reivindicación 1. También se... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la estructura:

**(Ver fórmula)**

o su estereoisómero, o su sal farmacéuticamente aceptable, en la que: A es un enlace o metileno;

5 XesS;

R es H, CH3, o C2H5;

R1 se selecciona de alquilo y arilo; y

Rb es CN, NO2, Cl, o Br.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, o su estereoisómero, o su sal farmacéuticamente aceptable, en el que R1 se selecciona de metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo y fenilo. 3. Un compuesto según la reivindicación 2, que tiene la estructura:

**(Ver fórmula)**

o su estereoisómero, o su sal farmacéuticamente aceptable, en la que R1 es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo o nbutilo.

4. Un compuesto que tiene una estructura:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

(ii) su estereoisómero o su sal farmacéuticamente aceptable.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso en terapia.

6. Un compuesto según la reivindicación 5, para su uso para tratar una enfermedad o un trastorno que está asociado con el producto de la expresión de un gen cuya transcripción es estimulada o reprimida por receptores de glucocorticoides, o para tratar una enfermedad o un trastorno asociado con la transcripción inducida por AP-1 y/o NF-κB, o para tratar una enfermedad o un trastorno asociado con la expresión de genes dependiente de AP-1 y/o NF-κB, en el que la enfermedad o el trastorno está asociado con la expresión de un gen bajo el control regulador de AP-1 y/o NF-κB.

7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el que la enfermedad o el trastorno se selecciona de un trastorno endocrino, un trastorno reumático, una enfermedad del colágeno, una enfermedad dermatológica, una enfermedad alérgica, una enfermedad oftálmica, una enfermedad respiratoria, una enfermedad hematológica, una enfermedad gastrointestinal, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad inmunológica, una enfermedad neoplásica o una enfermedad metabólica.

8. Un compuesto según la reivindicación 7, en el que la enfermedad o el trastorno es una enfermedad inflamatoria 15 o autoinmunológica.

9. El compuesto según la reivindicación 8, en el que la enfermedad o el trastorno se selecciona de rechazo de transplantes de riñón, hígado, corazón, pulmón, páncreas, médula ósea, córnea, intestino delgado, aloinjertos de piel, homoinjertos de piel, xenoinjertos de válvula cardíaca, enfermedad del suero, y enfermedad del injerto frente al hospedante, artritis reumatoide, artritris psoriática, esclerosis múltiple, diabetes de tipo I y de tipo II, diabetes juvenil, obesidad, asma, enfermedad del intestino inflamatoria, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, pioderma gangrenoso, lupus eritematoso sistémico, miastenia grave, psoriasis, dermatitis, dermatomiositis; eccema, seborrea, inflamación pulmonar, uveitis del ojo, hepatitis, enfermedad de Grave, tiroiditis de Hashimoto, tiroiditis autoinmunológica, síndrome de Behcet o de Sjorgen, anemia perniciosa o inmunohemolítica, aterosclerosis, enfermedad de Addison, insuficiencia adrenal idiopática, enfermedad poliglandular autoinmunológica, glomerulonefritis, escleroderma, morfea, liquen plano, vitíligo, alopecia areata, alopecia autoinmunológica, hipopituitarismo autoinmunológico, síndrome de Guillen-Barre, y alveolitis; hipersensibilidad de contacto, hipersensibilidad de tipo retrasado, dermatitis de contacto, urticaria, alergias de la piel, alergias respiratorias, fiebre del heno, rinitis alérgica y enteropatía de sensibilidad al gluten, osteoartritis, pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, síndrome de Sezary, reestenosis, estenosis y arteriosclerosis, hiperplasia adrenal congénita, tiroiditis no supurante, hipercalcemia asociada con cáncer, artritis reumatoide juvenil, espondilitis anquilosante, bursitis aguda y subaguda, tenosinovitis no específica aguda, artritis gotosa aguda, osteoartritis postraumática, sinovitis de osteoartritis, epicondilitis, carditis reumática aguda, pénfigo, dermatitis bullosa herpetiforme, eritema multiforme grave, dermatitis exfoliante, psoriasis, dermatitis seborreica, rinitis alérgica estacional o perenne, asma bronquial, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, reacciones de hipersensibilidad a fármacos, conjuntivitis alérgica, queratitis, herpes zoster oftálmico, iritis e iridociclitis, coriorretinitis, neuritis óptica, sarcoidosis sintomática, quimioterapia de la tuberculosis pulmonar fulminante o diseminada, púrpura trombocitopénica idiopática en adultos, trombocitopenia secundaria en adultos, anemia hemolítica adquirida (autoinmunológica), leucemias y linfomas en adultos, leucemia aguda infantil, colitis ulcerosa, enteritis regional, enfermedad de Crohn, síndrome de Sjogren, vasculitis autoinmunológica, esclerosis múltiple, miastenia grave, sepsis o enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

10. El compuesto según la reivindicación 9, en el que la enfermedad o el trastorno se selecciona de rechazo a transplantes, artritis reumatoide, artritis psoriática, esclerosis múltiple, diabetes de tipo I, asma, enfermedad del intestino inflamatoria, lupus eritematoso sistémico, psoriasis y enfermedad pulmonar crónica.

11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y un vehículo farmacéuticamente aceptable para él.

12. Una combinación farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y un inmunosupresor, un agente anticáncer, un agente antivírico, un agente antiinflamatorio, un agente antifúngico, un antibiótico, un agente anti-hiperproliferación vascular, un agente antidepresivo, un agente de disminución de lípidos, un agente modulador de lípidos, un agente antidiabético, un agente antiobesidad, un agente antihipertensor, un inhibidor de la agregación de plaquetas y/o un agente antiosteoporosis, en la que el agente antidiabético es 1, 2, 3 o más de una biguanidas, una sulfonilurea, un inhibidor de glucosidasa, un agonista de PPAR-γ, un agonista dual de PPARα/γ, un inhibidor de SGLT2, un inhibidor de DP4, un inhibidor de aP2, un sensilizador de la insulina, un péptido-1 de tipo glucagón (GLP-1), insulina y/o una meglitinida, en la que el agente antiobesidad de un agonista beta-3 adrenérgico, un inhibidor de lipasa, un inhibidor de la recaptación de serotonina (y dopamina), un agonista del receptor tiroideo, y un inhibidor de aP2 y/o un agente anoréctico, en la que el agente de disminución de lípidos es un inhibidor de MTP, un inhibidor de la HMG CoA reductasa, un inhibidor de la escualeno sintetasa, un derivado del ácido fíbrico, un sobrerregulador de la actividad del receptor de LDL, un inhibidor de la lipooxigenasa, o un inhibidor de ACAT, en la que el agente antihipertensor es un inhibidor de ACE, un antagonista del receptor de angiotensina II, un inhibidor de NEP/ACE, un bloqueante del canal de calcio y/o un bloqueante β-adrenérgico.

13. La combinación según la reivindicación 12, en la que el agente antidiabético es 1, 2, 3 o más de metformina, gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, clorpropamida, gliclazida, acarbosa, miglitol, pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona, insulina, G1-262570, isaglitazona, JTT-501, NN-2344, L895645, YM-440, R-119702, AJ9677, repaglinida, nateglinida, KAD1129, AR-HO39242 GW-409544, KRP297, AC2993, LY315902, P32/98 y/o NVP-DPP728A, en la que el agente antiobesidad es orlistat, ATL-962, AJ9677, L750355, CP331648, sibutramina, topiramato, axoquina, dexanfetamina, fentermina, fenilpropanolamina, y/o mazindol, en la que el agente de disminución de lípidos es pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, itavastatina, visastatina, fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, avasimiba, TS-962, MD-700, colestagel, niacina y/o LY295427, en la que el agente antihipertensor es un inhibidor de ACE que es captopril, fosinopril, enalapril, lisinopril, quinapril, benazepril, fentiapril, ramipril o moexipril; un inhibidor de NEP/ACE que es omapatrilato, ácido [S[(R*,R*)]-hexahidro-6-[(2mercapto-1-oxo-3-fenilpropil)amino]-2,2-dimetil-7-oxo-1H-azepin-1-acético (gemopatrilato) o CGS 30440; un antagonista del receptor de angiotensina II que es irbesartano, losartano o valsartano; besilato de amlodipina, HCl de prazosina, verapamilo, nifedipina, nadolol, propranolol, carvedilol, o HCl de clonidina, en la que el inhibidor de la agregación de plaquetas es aspirina, clopidogrel, ticlopidina, dipiridamol o ifetrobano; el inmunosupresor es una ciclosporina, micofenolato, interferón-beta, desoxiespergolina, FK-506 o Ant. IL-2; el agente anticáncer es azatioprina, 5-fluorouracilo, ciclofosfamida, cisplatino, metotrexato, tiotepa, o carboplatino; el agente antivírico es abacavir, aciclovir, ganciclovir, zidanocin, o vidarabina; y el fármaco antiinflamatorio es ibuprofeno, celecoxib, rofecoxib, aspirina, naproxeno, cetoprofeno, diclofenaco sodio, indometacina, piroxicam, prednisona, dexametasona, hidrocortisona, o diacetato de triamcinolona.