MODULADORES HETEROCICLICOS DEL RECEPTOR SELECTIVO DEL SUBTIPO DE GABA ALFA.

Un compuesto de la fórmula: **(Ver fórmula)** o sus sales farmacéuticamente aceptables.

en donde: Y es (CH2)n, alquenileno, CH(OR3) o C=O; R1 un heteroarilo de cinco miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo, en donde dicho anillo heteroarilo de 5 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(CH2)mCOX1, -(CH2)mSO2X2 y oxo; X1 es -OR3 o -NR4R5; X2 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o -NR4R5; R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; Ar es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, -SO2NR4R5, halógeno, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, nitro, y -NR6R7; cada uno de R6 y R7 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 9 átomos de carbono, y alquilcarbonilo de 1 a 9 átomos de carbono, cada uno de R3, R4, y R5 es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; m es un número entero de 0 a 4; y n es un número entero de 0 a 3, y las sales farmacéuticamente aceptable de los mismos

Moduladores heterocíclicos del receptor selectivo del subtipo de GABA alfa.

La presente invención se refiere a los nuevos 7-arilindazoles sustituidos de la fórmula I, el uso de tales compuestos para modular los receptores de GABA_A y las composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos de la fórmula I

en donde:

Y es (CH₂)_n, alquenileno, CH(OR³) o C=O;

R¹ un heteroarilo de cinco miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo, en donde dicho anillo heteroarilo de 5 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(CH₂)_mCOX¹, -(CH₂)_mSO₂X² y oxo;

X¹ es -OR³ o -NR⁴R⁵;

X² es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o -NR⁴R⁵;

R² es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono;

Ar es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, -SO₂NR⁴R⁵, halógeno, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, nitro, y -NR⁶R⁷;

cada uno de R⁶ y R⁷ es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 9 átomos de carbono, y alquilcarbonilo de 1 a 9 átomos de carbono,

cada uno de R³, R⁴, y R⁵ es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;

m es un número entero de 0 a 4; y

n es un número entero de 0 a 3,

y las sales farmacéuticamente aceptable de los mismos.

El ácido 4-aminobutírico (ácido ?-aminobutírico o GABA) es el transmisor inhibitorio primario en el cerebro y mantiene un equilibrio entre la excitación e inhibición de las neuronas. Han sido identificadas tres clases principales de receptores de GABA: los receptores ABA_A, ABA_B y GABA_C. Los receptores GABA_A y GABA_C son canales de iones de compuerta de ligando (LGIC), mientras que los receptores GABA_B son receptores acoplados a la proteína G. Los receptores LGIC son heteropentámeros comprendidos de las subunidades a_1-6, ß_1-3, ?_1-3, ?_1-3, d, e, p, y ?. Cada subunidad contiene cuatro dominios de extensión membranal. El dominio N-terminal y el dominio C son extracelulares y el sitio de enlace al agonista/antagonista está situado sobre el extremo N. Existe un bucle intracelular entre la tercera y cuarta regiones de extensión membranal (M. Chabib y G.A.R. Johnston, J. Med. Chem. 2000 43(8):1427-1447).

Mientras que están continuando los estudios para definir la composición y la distribución anatómica de los receptores LGIC DE GABA, se sabe que la porción dominante es 2a2ß? con subtipos a variantes. Los montajes de subtipos que contienen una subunidad a₁ están presentes en la mayoría de las áreas del cerebro y se considera que representan más del 40% de los receptores GABA_A en la rata. Los ensamblajes o montajes del subtipo que contienen los oligómeros a₂ß_2/3?₂ y a₃ß_n?_2/3 se considera que representan aproximadamente 18% y 17% respectivamente de los receptores GABA_A en la rata (R.M. McKernan et al. Trend Neurosci 1996 19:139-143). Los montajes de subtipos que contienen una subunidad a₅ son expresados predominantemente en el hipocampo y la corteza, y se piensa que representan aproximadamente 4% de los receptores de GABA_A en la rata. Los montajes de subtipos de receptores más comunes parecen ser los montajes a₁ß₂?₂, a₃ß₃?₂ y a₅ß₃?₂ (H. Mohler et al. Neuroch. Res. 1995 20(5):631-636).

Todos los receptores GABA_A conocidos contienen una pluralidad de sitios moduladores distintos, uno de los cuales el sitio de enlace a la benzodiazepina (BZ). Otros sitios moduladores incluyen los sitios alostéricos para la picrotoxina, barbituratos, esteroides neuroactivos y etanol. El sitio de enlace BZ es el más explorado de los sitios moduladores del receptor GABA_A, y es el sitio a través del cual los fármacos ansiolíticos tal como diazepam ejercen sus efectos. Los estudios de enlace a radioligando tempranos sugieren existencia de dos sitios de enlace a la benzodiazepina distintos: BZ1 y BZ2. El subtipo BZ1 ha mostrado que es farmacológicamente equivalente a un receptor GABA_A que comprende las subunidad a₁ en combinación con una subunidad ß y ?₂. Este es el subtipo del receptor GABA_A más abundante. Las otras dos poblaciones principales son los subtipos a₂ß?₂ y a₃ß_2/3?₂. Conjuntamente, estos constituyen aproximadamente un 35% adicional del repertorio de receptores GABA_A totales. Farmacológicamente, los subtipos a₂ß?₂ y a₃ß_2/3?₂ parecen ser equivalentes al subtipo BZ2. El papel fisiológico de estos subtipos no ha sido claro hasta la fecha debido a que los agonistas o antagonistas suficientemente selectivos eran desconocidos.

Los barbituratos y las benzodiazepinas estuvieron entre los primeros moduladores clínicamente útiles de los receptores de GABA y están entre los medicamentos más ampliamente prescritos para trastornos de ansiedad, depresión y otros trastornos psiquiátricos y como anticonvulsivantes. Las benzodiazepinas, con efectos colaterales relativamente leves, proporcionaron una alternativa a los barbituratos que poseen efectos colaterales más potentes. Desafortunadamente, muchas de las benzodiazepinas tempranas tienen selectividad de subtipo relativamente limitada, dando como resultado sedación, dependencia, deterioro cognoscitivo, ataxia, potenciamiento de los efectos del etanol, tolerancia y síndrome de abstinencia.

Los avances en genética y en biología molecular han proporcionado sondas más sutiles de selectividad de subtipo de receptor y mantienen la promesa de agentes más selectivos. Los receptores que contienen la subunidad a₁, a₂, a₃ o a₅ han sido clasificados como receptores sensibles al diazepam mientras que a₄, o a₆, son clasificados como receptores insensibles al diazepam. En particular, el subtipo a₁ ha estado asociado con la sedación y los ligandos selectivos de a₁ tienen potencial como sedantes (R.M. McKernan et al. Nature Neurosci. 2000 3(6): 587-592). Los compuestos hipnóticos/sedantes con enlace preferencial por el subtipo a₁ han sido identificados (D. J. Sanger y H. Depoortere, CNS Drug Reviews, 1998 47(5):323-340). La sedación, no obstante, es indeseable en un agente ansiolítico.

Los compuestos que se enlazan selectivamente al sitio de la benzodiazepina, o a otros sitios alostéricos, y aumentan la habilidad de GABA para abrir los canales del receptor GABA_A son los agonistas (o moduladores alostéricos positivos) de los receptores de GABA. Los compuestos que interactúan con sitios alostéricos pero modulan negativamente la acción de GABA son llamados agonistas inversos (moduladores alostéricos negativos). Los agonistas inversos disminuyen la habilidad de GABA para abrir los canales de receptores. Una tercera clase de compuestos que se enlazan selectivamente al sitio de benzodiazepina y tienen todavía poco o ningún efecto sobre la actividad de GABA, pero pueden bloquear la acción de los agonistas del receptor GABA_A o agonistas inversos que actúan en este sitio, son denominados como antagonistas. Los agonistas que actúan en el sitio de benzodiazepina muestran efectos ansiolíticos, sedantes e hipnóticos, mientras que los compuestos que actúan como agonistas inversos en este sitio promueven...

1. Un compuesto de la fórmula:

o sus sales farmacéuticamente aceptables.

en donde:

Y es (CH₂)_n, alquenileno, CH(OR³) o C=O;

R¹ un heteroarilo de cinco miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo, en donde dicho anillo heteroarilo de 5 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(CH₂)_mCOX¹, -(CH₂)_mSO₂X² y oxo;

X¹ es -OR³ o -NR⁴R⁵;

X² es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o -NR⁴R⁵;

R² es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono;

Ar es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, -SO₂NR⁴R⁵, halógeno, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, nitro, y -NR⁶R⁷;

cada uno de R⁶ y R⁷ es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 9 átomos de carbono, y alquilcarbonilo de 1 a 9 átomos de carbono,

cada uno de R³, R⁴, y R⁵ es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;

m es un número entero de 0 a 4; y

n es un número entero de 0 a 3,

y las sales farmacéuticamente aceptable de los mismos.

2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde R¹ es triazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, pirazolilo u oxadiazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido.

3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, en donde R¹ es [1,2,4]triazol-1-ilo, imidazol-1-ilo, tetrazol-2-ilo, tetrazol-1-ilo, oxazolidin-1-ilo, tetrazol-5-ilo, [1,2,4]triazol-3-ilo, [1,2,3,]triazol-1-ilo, [1,2,3,]triazol-2-ilo, imidazol-2-ilo, [1,2,4]triazol-4-ilo, imidazol-4-ilo, pirazol-1-ilo, [1,3,4]oxadiazol-2-ilo, [1,2,4]oxadiazol-5-ilo, oxazol-5-ilo, o [1,2,4]triazol-2-ilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido.

4. El compuesto de conformidad con la reivin-dicación 3, en donde R¹ es 5-carbamil-2H-[1,2,4]-triazol-1-ilo; 5-carbamil-1H-imidazol-1-ilo; 3-carbmetoxil-1H-[1,2,4]triazol-1-ilo; 5-carbmetoxi-1H-[1,2,4]triazol-1-ilo; 5-carbetoximetil-2H-tetrazol-2-ilo; 5-carbetoximetil-1H-tetrazol-1-ilo; 1-metansulfonilmetil-1H-tetrazol-5-ilo; 1-(2-hidroxiletil)-1H-tetrazol-5-ilo; 2-(2-hidroxiletil)-2H-tetrazol-5-ilo; 2-metansulfonilmetil-2H-tetrazol-5-ilo; 5-carbmetoxi-1H-imidazol-1-ilo; 5-carbetoxi-1H-imidazol-1-ilo; 2H-[1,2,4]triazol-3-ilo; 1H-[1,2,3]triazol-1-ilo; 2H-[1,2,3]triazol-2-ilo; 1H-tetrazol-5-ilo; 2-metoximetil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilo; 1-metil-1H-tetrazol-5-ilo; 1H-imidazol-2-ilo; 1H-imidazol-1-ilo; 4H-[1,2,4]triazol-4-ilo; 1-(2-hidroxietil)-1H-imidazol-2-ilo; 3H-imidazol-4-ilo; 1H-[1,2,4]triazol-3-ilo; 1-metil-1H-tetrazol-5-ilo; 2-metil-2H-tetrazol-5-ilo; 2H-[1,2,4]triazol-3-ilo; 1-(N,N-dimetilsulfonamida)-1H-imidazol-2-ilo; 1H-pirazol-1-ilo; [1,3,4]-oxadiazol-2-ilo; 1H-[1,2,4]triazol-1-ilo; 1H-tetrazol-1-ilo; 1H-tetrazol-5-ilo; 2H-tetrazol-2-ilo; 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilo; oxazol-5-ilo; 5-carbamilmetil-1H-tetrazol-1-ilo; 3-carbamil-1H-[1,2,4]triazol-1-ilo; 3-hidroximetil-2H-[1,2,4]triazol-2-ilo; 3-carbetoximetil-1H-[1,2,4]triazol-1-ilo; 3-carbetoximetil-2H-[1,2,4]triazol-2-ilo; o 5-(2-hidroxietil)-1H-tetrazol-1-ilo.

5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde Y es (CH₂)_n.

6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, en donde n es 0.

7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, en donde n es 1.

8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, en donde n es 2.

9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde Y es C=O.

10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde Y es CH(OR³).

11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, en donde R³ es H, metilo, o etilo.

12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde Y es alquenileno.

13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, en donde Y es etenileno.

14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde R² es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.

15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, en donde R² es metilo.

16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde Ar es arilo disustituido o heteroarilo disustituido.

17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, en donde Ar es arilo disustituido.

18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, en donde Ar es fenilo disustituido.

19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, en donde Ar es fenilo sustituido con dihaluro, y en donde cada haluro es independientemente seleccionado.

20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, en donde Ar es 2,4-diclorofenilo.

21. El uso de un compuesto de la fórmula I

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

en donde:

Y es (CH₂)_n, alquenileno, CH(OR³) o C=O;

R¹ es un heteroarilo de cinco miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo, en donde el anillo heteroarilo de 5 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(CH₂)_mCOX¹, -(CH₂)_mSO₂X² y oxo;

X¹ es -OR³ o -NR⁴R⁵;

X² es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o -NR⁴R⁵;

R² es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono;

Ar es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, -SO₂NR⁴R⁵, halógeno, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, nitro, y -NR⁶R⁷;

cada uno de R⁶ y R⁷ es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 9 átomos de carbono, y alquilcarbonilo de 1 a 9 átomos de carbono,

cada uno de R³, R⁴, y R⁵ es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;

m es un número entero de 0 a 4; y

n es un número entero de 0 a 3,

para la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de trastornos aliviados por un modulador alostérico positivo de un receptor de GABA_A.

22. El uso de conformidad con la reivindicación 21, en donde el trastorno es depresión, un trastorno de ansiedad, un trastorno psiquiátrico, un trastorno del aprendizaje o cognitivo, un trastorno del sueño, un trastorno convulsivo o de ataque o dolor.

23. El uso de conformidad con la reivindicación 22, en donde dicho compuesto es administrado en combinación con un inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina, un antagonista del factor de liberación de corticotropina, o un inhibidor de la fosfodiesterasa IV.

24. El uso de conformidad con la reivindicación 21, en donde el modulador alostérico positivo de un receptor GABA_A es un modulador selectivo de los subtipos a2 con respecto al subtipo a1.

25. Una composición farmacéutica para prevenir o tratar trastornos aliviados por un modulador alostérico positivo de un receptor GABA_A, comprendiendo dicha composición una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, mezclado con al menos un diluyente, excipiente o portador.