Moduladores heterocíclicos del receptor de glucocorticoides, de la actividad de AP-1 y/o de la actividad de NFKB, y uso de los mismos.

Un compuesto que tiene la estructura:

(i)

(ii) o uno de sus estereoisómeros de (i) o uno de sus tautómeros de (i) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de (i),

en la que:

R es hidrógeno, NHR6, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, arilo, arilalquilo, ariloxilo, heteroarilo, cicloheteroalquilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cianoalquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, ariloxialquilo o hidroxiarilo;

R2 se selecciona entre:

R4 se selecciona entre ciano, nitro, CH2NH2, CHO, COOH, CO2alquilo, OCORe, OCOtRf, CONReRf y NRg-COtR¡; R6 es hidrógeno, S (O) tRh o C (O) tRh; Ra y Rb son independientemente hidrógeno, metilo, bromo, cloro, nitro o ciano;

Re y Rf se seleccionan independientemente en cada aparición entre hidrógeno, arilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, amino, amino sustituido, alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, heteroarilo, cicloheteroalquilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilalquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo, con la condición de que Re y Rf no sean ambos alcoxilo o amino;

o Re y Rf, en cada aparición, se pueden tomar junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heteroarilo o cicloheteroalquilo de 5, 6 ó 7 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos que pueden ser N, O o S; Rg, Rh y R¡ se seleccionan independientemente entre hidrógeno, arilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, amino, amino sustituido, alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, heteroarilo, cicloheteroalquilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilalquilo, y cicloalquilo y cicloalquilalquilo;

Rm se selecciona entre hidrógeno, CO2alquilo, naftilo, quinolinilo o -C (R7) (R8) -T, en el que el grupo naftilo o quinolinilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, amino, hidroxilo, alquilo C1-4, alcoxilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con perfluoro, ciano, nitro y halógeno; Rn es hidrógeno, bromo o cloro; T es un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo en el que cada anillo está sustituido con 0-4 R9 y 0-1 R10; R7 y R8 son independientemente en cada aparición hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, ciano, nitro, NReRf o CHO;

o R7 y R8 se combinan para formar =O o un enlace doble, estando el enlace doble sustituido con hidrógeno, arilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, amino, amino sustituido, alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, heteroarilo, cicloheteroalquilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilalquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; R9 y R10 son, independientemente en cada aparición, hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, arilo, ariloxilo, heteroarilo, cicloheteroalquilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilalquilo, ciano, heteroarilaminocarboílo, cicloheteroalquilcarbonilo, cianoalquilo, alquilaminoalquilo, hidroxialquilo, hidroxiarilo, ariloxialquilo, alcoxialquilo, nitro, oxo, NReRf; CHO, CO2alquilo, CONReRf, CH2NReRf, CO2H, CH2OH, CH2NHC (O) Re, NHCOR¡, NHCONReRf, NHSOpR¡, -SO2NReRf, NRgSO2NReRf o NRgSOpR¡;

o R9 y R10 ubicados en átomos adyacentes se pueden tomar juntos para formar un anillo cicloalquilo, arilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo opcionalmente sustituido; y t es 1 ó 2.

Moduladores heterocíclicos del receptor de glucocorticoides, de la actividad de AP-1 y/o de la actividad de NFKB, y uso de los mismos Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevos compuestos no esteroideos que son moduladores del receptor de glucocorticoides, de la actividad de AP-1 y/o de la actividad de NFKB, y que son, por tanto, útiles en el tratamiento de enfermedades tales como la obesidad, la diabetes y las enfermedades inflamatorias o inmunes asociadas, y a dichos compuestos para su uso en el tratamiento de éstas y de otras enfermedades relacionadas.

Antecedentes de la invención Los factores de transcripción NFKB y AP-1 están implicados en la regulación de la expresión de una serie de genes que participan en la mediación de respuestas inflamatorias e inmunes. NFKB regula la transcripción de genes entre los que se incluyen TNF-a, IL-1, IL-2, IL-6, moléculas de adhesión (tales como la E-selectina) y quimiocinas (tales como Rantes) . AP-1 regula la producción de las citocinas TNF-a, IL-1, IL-2, así como las metaloproteasas matriciales. Se ha observado que las terapias farmacológicas dirigidas a TNF-a, un gen cuya expresión está regulada tanto por NFKB como por AP-1, son muy eficaces en varias enfermedades humanas inflamatorias, incluyendo la artritis reumatoide y la enfermedad de Crohn. Por consiguiente, NFKB y AP-1 desempeñan papeles clave en el inicio y la perpetuación de trastornos inflamatorios e inmunológicos. Véase Baldwin, A. S., "Journal of Clin. Investigation", 107, 3 (2001) ; Firestein, G. S. y Manning, A. M., "Arthritis and Rheumatism", 42, 609 (1999) ; y Peltz, G., Curr. Opin, en Biotech. 8, 467 (1997) .

Existen muchas moléculas de señalización (cinasas y fosfatasas) secuencia arriba de AP-1 y NFKB que son posibles dianas terapéuticas para fármacos. La cinasa JNK desempeña un papel crucial en la regulación de la fosforilación y la posterior activación de c-jun, una de las subunidades que constituyen el complejo AP-1 (fos/c-jun) . Se ha demostrado que los compuestos que inhiben a JNK son eficaces en modelos animales de la enfermedad inflamatoria. Véase Manning A. M. y Davis R. J., Nature Rev. Drug Disc., V. 2, 554 (2003) . La cinasa fundamental para la activación de NFKB es la cinasa IKB (IKK) . Esta cinasa desempeña un papel clave en la fosforilación de IKB. Una vez fosforilada IKB, sufre una degradación que conduce a la liberación de NF-KB que puede translocarse en el núcleo y activar la transcripción de los genes anteriormente descritos. Se ha observado que un inhibidor de IKK, el BMS-345541, es eficaz en modelos animales de la enfermedad inflamatoria. Véase Burke J. R., Curr Opin Drug Discov Devel., Sep; 6 (5) , 720-8, (2003) .

Además de inhibir las cascadas de señalización implicadas en la activación de NFKB y AP-1, se ha observado que el receptor de glucocorticoides inhibe la actividad de NFKB y de AP-1 mediante interacciones físicas directas. El receptor de glucocorticoides (GR) es un miembro de la familia de los factores de transcripción receptores de hormonas nucleares y un miembro de la familia de los factores de transcripción de hormonas esteroideas. El marcaje por afinidad de la proteína receptora de glucocorticoides permitió la producción de anticuerpos contra el receptor, lo que facilitó la clonación de receptores de glucocorticoides. Para consultar los resultados en seres humanos, véase Weinberger, et al., Science 228, 640-742, (1985) ; Weinberger, et al., Nature, 318, 670-672 (1986) , y para los resultados en ratas, véase Miesfeld, R., Nature, 312, 779-781, (1985) .

Los glucocorticoides que interactúan con el GR se han usado durante más de 50 años para tratar las enfermedades inflamatorias. Se ha observado claramente que los glucocorticoides ejercen su actividad antiinflamatoria mediante la inhibición por parte del GR de los factores de transcripción NFKB y AP-1. Esta inhibición se denomina transrepresión. Se ha observado que el mecanismo principal para la inhibición de estos factores de transcripción por parte del GR se produce mediante una interacción física directa. Esta interacción altera el complejo de factores de transcripción e inhibe la capacidad de NFKB y AP-1 para estimular la transcripción. Véase Jonat, C., et al., Cell, 62, 1189 (1990) ; Yang-Yen, H. F., et al, . Cell, 62, 1205, (1990) ; Diamond, M. I. et al., Science 249, 1266 (1990) y Caldenhoven, E. et al., Mol. Endocrinol., 9, 401 (1995) . También se han propuesto otros mecanismos tales como el secuestro de coactivadores por parte del GR. Véase Kamer Y, et al., Cell, 85, 403 (1996) ; y Chakravarti, D. et al., Nature, 383, 99 (1996) .

Además de provocar la transrepresión, la interacción de un glucocorticoide con el GR puede hacer que el GR provoque la transcripción de ciertos genes. Esta inducción de la transcripción se denomina transactivación. La transactivación requiere la dimerización del GR y la unión con un elemento de respuesta a glucocorticoides (GRE) .

Estudios recientes en los que se ha usado un ratón transgénico con dimerización defectuosa del GR incapaz de unir el ADN han demostrado que las actividades de transactivación (unión del ADN) del GR se podrían separar del efecto transrepresivo (unión a no ADN) del GR. Estos estudios también indican que muchos de los efectos secundarios de la terapia con glucocorticoides se deben a la capacidad del GR para inducir la transcripción de diversos genes implicados en el metabolismo, mientras que la transrepresión, que no requiere la unión del ADN, conduce a la supresión de la inflamación. Véase Tuckermann, J. et al., Cell, 93, 531 (1998) y Reichardt, H. M., EMBO J., 20, 7168 (2001) .

Además, en la bibliografía se ha publicado que las sales benzoquinolicinio, los derivados basados en fenanteno y los compuestos de benzoperhidroisoindil son útiles en el tratamiento o la prevención de trastornos neurodegenerativos, condiciones inflamatorias y cáncer, respectivamente. Por ejemplo, las patentes estadounidenses n.º 5.455.248 y 6.291.679; Fields, et al., J Org. Chem. 33 (1) , 390-395 (1968) ; Fields y Regan, J. Org. Chem. 36 (20) , 2986-2990 (1971) ; Fields y Regan, J. Org. Chem. 36 (20) , 2991-2994 (1971) ; Fields, J. Org. Chem. 36 (20) , 3002-3005 (1971) ; Westerman y Bradsher, J. Org. Chem. 36 (7) , 969-970 (1971) ; Bradsher y Day, J. Het. Chem. 10, 1031-1033 (1973) ; Fields y Regan, J. Org. Chem. 35 (6) , 1870-1875 (1970) ; Fields et al., J. Org. Chem. 36 (20) (1971) , 2995-3001; Fields y Miller, J. Het Chem. 7, 91-97 (1970) ; Bradsher y Stone, J. Org. Chem. 33 (2) , 519-523 (1968) ; Bradsher y Solomons, J. Am. Chem. Soc. 80, 933-934 (1958) ; Bradsher y Stone, J. Org. Chem. 34 (6) , 1700-1702 (1969) ; Burnham y Bradsher, J. Org. Chem. 37 (3) , 355-358 (1972) ; Parham et al., J. Org. Chem. 37 (3) , 358-362 (1972) ; Bradsher et al., J. Am. Chem. Soc. 99 (8) , 2588-2591 (1977) ; Bradsher et al., J. Org. Chem. 43 (5) , 822-827 (1978) ; Westerman y Bradsher, J. Org. Chem. 43 (15) , 3002-3006 (1978) ; Westerman y Bradsher, J. Org. Chem. 44 (5) , 727733 (1979) ; Bradsher et al., J. Org. Chem. 44 (8) , 1199-1201 (19790; solicitud PCT WO04/005229; y Hart et al., Tetrahedron Letters 52, 4639-4642 (1975) . La solicitud PCT WO 2004/009017, publicada el 29 de enero de 2004, asignada al solicitante, describe biciclo-octanos sustituidos útiles en el tratamiento de enfermedades tales como la obesidad, la diabetes y las enfermedades inflamatorias o inmunes asociadas.

Los documentos WO 2004/009017, WO 2005/070207, WO 2005/073221, WO 2005/072732 y US 2005/0182110 A1 revelan todos compuestos no esteroideos tricíclicos unidos que son útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con la modulación del receptor de glucocorticoides, la actividad de AP-1 y/o la actividad de NF-KB, tales como la obesidad, la diabetes y enfermedades inflamatorias e inmunes asociadas.

Los compuestos que modulan la actividad de AP-1 y/o de NFKB serían útiles como dichos compuestos que serían útiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos inflamatorios e inmunes, tales como la osteoartritis, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, asma, enfermedad inflamatoria intestinal, rechazo de transplantes y enfermedad del injerto contra el huésped.

Además, con respeto a la ruta del receptor de glucocorticoides, se sabe que los glucocorticoides son potentes agentes antiinflamatorios, sin embargo, su uso sistémico está limitado por los efectos secundarios. Los compuestos que conservan la eficacia antiinflamatoria de los glucocorticoides a la vez que minimizan los efectos secundarios tales como la diabetes, la osteoporosis y el glaucoma, serían muy beneficiosos para... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la estructura:

(i)

(ii) o uno de sus estereoisómeros de (i) o uno de sus tautómeros de (i) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de (i) , en la que:

R es hidrógeno, NHR6, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, arilo, arilalquilo, ariloxilo, heteroarilo, cicloheteroalquilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cianoalquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, ariloxialquilo o hidroxiarilo;

R2 se selecciona entre:

R4 se selecciona entre ciano, nitro, CH2NH2, CHO, COOH, CO2alquilo, OCORe, OCOtRf, CONReRf y NRg-COtR¡; R6 es hidrógeno, S (O) tRh o C (O) tRh; Ra y Rb son independientemente hidrógeno, metilo, bromo, cloro, nitro o ciano;

Re y Rf se seleccionan independientemente en cada aparición entre hidrógeno, arilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, amino, amino sustituido, alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, heteroarilo, cicloheteroalquilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilalquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo, con la condición de que Re y Rf no sean ambos alcoxilo o amino;

o Re y Rf, en cada aparición, se pueden tomar junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heteroarilo o cicloheteroalquilo de 5, 6 ó 7 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos que pueden ser N, O o S; Rg, Rh y R¡ se seleccionan independientemente entre hidrógeno, arilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, amino, amino sustituido, alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, heteroarilo, cicloheteroalquilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilalquilo, y cicloalquilo y cicloalquilalquilo;

Rm se selecciona entre hidrógeno, CO2alquilo, naftilo, quinolinilo o -C (R7) (R8) -T, en el que el grupo naftilo o quinolinilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, amino, hidroxilo, alquilo C1-4, alcoxilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con perfluoro, ciano, nitro y halógeno; Rn es hidrógeno, bromo o cloro; T es un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo en el que cada anillo está sustituido con 0-4 R9 y 0-1 R10; R7 y R8 son independientemente en cada aparición hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, ciano, nitro, NReRf o CHO;

o R7 y R8 se combinan para formar =O o un enlace doble, estando el enlace doble sustituido con hidrógeno, arilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, amino, amino sustituido, alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, heteroarilo, cicloheteroalquilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilalquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; R9 y R10 son, independientemente en cada aparición, hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, arilo, ariloxilo, heteroarilo, cicloheteroalquilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilalquilo, ciano, heteroarilaminocarboílo, cicloheteroalquilcarbonilo, cianoalquilo, alquilaminoalquilo, hidroxialquilo, hidroxiarilo, ariloxialquilo, alcoxialquilo, nitro, oxo, NReRf; CHO, CO2alquilo, CONReRf, CH2NReRf, CO2H, CH2OH, CH2NHC (O) Re, NHCOR¡, NHCONReRf, NHSOpR¡, -SO2NReRf, NRgSO2NReRf o NRgSOpR¡;

o R9 y R10 ubicados en átomos adyacentes se pueden tomar juntos para formar un anillo cicloalquilo, arilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo opcionalmente sustituido; y t es 1 ó 2.

2. Un compuesto según lo definido en la reivindicación 1, o uno de sus estereoisómeros o uno de sus tautómeros o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que:

Rn es H; Rm

es R7 y R8 son independientemente hidrógeno, halógeno o hidroxilo; o R7 y R8 se combinan para formar =O; y R9 es alcoxilo C1-4; halógeno, pirimidina, isoxazol, pirazol o piridina, en el que los grupos alcoxilo C1-4, halógeno, pirimidina, isoxazol, pirazol o piridina están sustituidos con hidrógeno, morfolinilo, alcoxilo C1-4 o alquilo C1-4.

3. Un compuesto según lo definido en la reivindicación 1, o uno de sus estereoisómeros o uno de sus tautómeros o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que:

Rn es H; Rm

es o CO2alquilo C1-4; y R10 se selecciona entre metilo, CF3, flúor, cloro y bromo.

4. Un compuesto según lo definido en la reivindicación 1, sus estereoisómeros, sus tautómeros o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R4 se selecciona entre CONH2, ciano, CH2NH2, CO2CH3 y COOH.

5. Un compuesto seleccionado entre:

(i)

o (ii) uno de sus estereoisómeros de (i) o uno de sus tautómeros de (i) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de (i) .

6. Un compuesto según lo definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso en terapia.

7. Un compuesto según lo definido en la reivindicación 6 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno seleccionada entre un trastorno endocrino, trastorno reumático, enfermedad del colágeno, enfermedad

dermatológica, enfermedad alérgica, enfermedad oftálmica, enfermedad respiratoria, enfermedad hematológica, enfermedad gastrointestinal, enfermedad inflamatoria, enfermedad inmune, enfermedad neoplásica o enfermedad metabólica.

8. Un compuesto según lo definido en la reivindicación 7, en el que la enfermedad o el trastorno es una enfermedad inflamatoria o autoinmune seleccionada entre rechazo de transplantes de riñón, hígado, corazón, pulmón, páncreas, 15 médula ósea, córnea, intestino delgado, aloinjertos cutáneos, homoinjertos cutáneos, xenoinjertos de válvula cardiaca, enfermedad del suero y enfermedad del injerto contra el huésped, artritis reumatoide, artritis psoriática, esclerosis múltiple, diabetes de tipo I y tipo II, diabetes juvenil, obesidad, asma, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, piodermia gangrenosa, lupus eritematoso sistémico, miastenia grave, psoriasis, dermatitis, dermatomiositis; eczema, seborrea, inflamación pulmonar, uveitis ocular, hepatitis, enfermedad de Grave, tiroiditis de Hashimoto, tiroiditis autoinmune, síndrome de Behcet o Sjorgen, anemia perniciosa o inmunohemolítica, aterosclerosis, enfermedad de Addison, insuficiencia suprarrenal idiopática, enfermedad poliglandular autoinmune, glomerulonefritis, esclerodermia, morfea, liquen plano, vitíligo, alopecia areata, alopecia autoinmune, hipopituatarismo autoinmune, síndrome de Guillain-Barre y alveolitis; hipersensibilidad de contacto, hipersensibilidad de tipo retardado, dermatitis de contacto, urticaria, alergias cutáneas, alergias respiratorias, fiebre del heno, rinitis alérgica y enteropatía sensible al gluten, osteoartritis, pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, síndrome de estrés respiratorio agudo, síndrome de Sezar y , restenosis, estenosis y aterosclerosis, hiperplasia suprarrenal congénita, tiroiditis no supurativa, hipercalcemia asociada con el cáncer, artritis reumatoide juvenil, espondilitis anquilosante, bursitis aguda y subaguda, tenosinovitis inespecífica aguda, artritis gotosa aguda, osteoartritis post-traumática, sinovitis de osteoartritis, epicondilitis, carditis reumática aguda, pénfigo, dermatitis herpetiforme vesicular, eritema multiforme severo, dermatitis exfoliativa, psoriasis, dermatitis seborreica, rinitis alérgica estacional o perenne, asma bronquial, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, reacciones de hipersensibilidad a fármacos, conjuntivitis alérgica, queratitis, herpes zoster oftálmico, iritis e iridociclitis, coriorretinitis, neuritis óptica, sarcoidosis sintomática, quimioterapia por tuberculosis pulmonar fulminante o diseminada, púrpura trombocitopénica idiopática en adultos, trombocitopenia secundaria en adultos, anemia hemolítica adquirida (autoinmune) , leucemias y linfomas en adultos, leucemia aguda infantil, colitis ulcerosa, enteritis regional, enfermedad de Crohn, síndrome de Sjogren, vasculitis autoinmune, esclerosis múltiple, miastenia grave, sepsis o enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

9. El compuesto según lo definido en la reivindicación 8, en el que la enfermedad o el trastorno se selecciona entre rechazo a transplantes, artritis reumatoide, artritis psoriática, esclerosis múltiple, diabetes de tipo I, asma, enfermedad inflamatoria intestinal, lupus eritematoso sistémico, psoriasis o enfermedad pulmonar crónica.

10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según lo definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. Una combinación farmacéutica que comprende un compuesto según lo definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un inmunosupresor, un agente anticancerígeno, un agente antivírico, un agente antiinflamatorio, un agente antifúngico, un antibiótico, un agente contra la hiperproliferación vascular, un agente antidepresivo, un agente reductor de lípidos, un agente modulador de lípidos, un agente antidiabético, un agente antiobesidad, un agente antihipertensivo, un inhibidor de la agregación plaquetaria y/o un agente antiosteoporosis, en la que el agente antidiabético es 1, 2, 3 o más entre una biguanida, una sulfonilurea, un inhibidor de la glucosidasa, un agonista de PPAR y, un agonista dual de PPAR a/y, un inhibidor de SGLT2, un inhibidor de DP4, un inhibidor de aP2, un sensibilizador de insulina, un péptido-1 de tipo glucagón (GLP-1) , insulina y/o una meglitinida; en la que el agente antiobesidad es un agonista beta 3 adrenérgico, un inhibidor de la lipasa, un inhibidor de la reabsorción de la serotonina (y la dopamina) , un agonista del receptor tiroideo, un inhibidor de aP2 y/o un agente anorexigénico; en la que el agente reductor de lípidos es un inhibidor de MTP, un inhibidor de la HMG CoA reductasa, un inhibidor de la escualeno sintetasa, un derivado de ácido fíbrico, un suprarregulador de la actividad del receptor del LDL, un inhibidor de la lipoxigenasa o un inhibidor de ACAT; en la que el agente antihipertensivo es un inhibidor de ACE, un antagonista del receptor de la angiotensina II, un inhibidor de NEP/ACE, un bloqueador del canal del calcio y/o un bloqueador -adrenérgico.

12. La combinación según lo definido en la reivindicación 11, en la que el agente antidiabético es 1, 2, 3 o más entre metformina, gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, clorpropamida, gliclazida, acarbosa, miglitol, pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona, insulina, GI-262570, isaglitazona, JTT-501, NN-2344, L895645, YM-440, R-119702, AJ9677, repaglinida, nateglinida, KAD1129, AR-HO39242, GW-409544, KRP297, AC2993, LY315902, P32/98 y/o NVP-DPP-728A; en la que el agente antiobesidad es orlistat, ATL-962, AJ9677, L750355, CP331648, sibutramina, topiramato, axocina, dexamfetamina, fentermina, fenilpropanolamina y/o mazindol; en la que el agente reductor de lípidos es pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, itavastatina, visastatina, fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, avasimibe, TS-962, MD-700, colestagel, niacina y/o LY295427; en la que el agente antihipertensivo es un inhibidor de ACE que es captopril, fosinopril, enalapril, lisinopril, quinapril, benazepril, fentiapril, ramipril o moexipril; un inhibidor de NEP/ACE que es omapatrilat, ácido [S[ (R*, R*) ]-hexahidro-6-