Microesferas de embolización bioreabsorbibles.

Un material embólico que comprende:

Una microesfera que tiene un diámetro entre 50 micrómetros y 2200 micrómetros,

en donde la microesfera comprende carboximetilquitosana reticulado con carboximetilcelulosa y la microesfera comprende además un agente terapéutico.

Microesferas de embolización bioreabsorbibles Campo técnico

La descripción se refiere a materiales embólicos.

Antecedentes

La embolización arterial transcatéter (TAE) ha sido ampliamente aceptada por su eficacia al tratar varias enfermedades que incluyen tumores, lesiones vasculares, y hemorragias. Para un tratamiento seguro y eficaz, es importante la selección de un material embólico adecuado.

Resumen

Generalmente, la descripción se dirige a un material embólico que comprende carboximetilquitosana (CCN) reticulada con carboximetilcelulosa (CMC). El material embólico puede formarse en microesferas con un diámetro entre aproximadamente 50 micrómetros (pm) y aproximadamente 2200 pm. CCN y CMC son cada uno biodegradables y biocompatibles. Al preparar el material embólico, la CCN puede ser reticulada por la CMC parcialmente oxidada, sin usar un agente de reticulación de molécula pequeña. Debido a esto, se espera que el material embólico sea biodegradable y biocompatible. Además, debido a que el material embólico comprende una red tridimensional de CCN reticulada por CMC, las propiedades mecánicas, tales como, por ejemplo, la compresibilidad de las microesferas embólicas, puede ser suficiente para permitir la introducción de las microesferas en una arteria de un paciente a través de una jeringa, catéter, o similares.

En algunas modalidades, las microesferas embólicas pueden comprender además un agente terapéutico, tal como un agente contra el cáncer. Un ejemplo de un agente terapéutico que puede cargarse en las microesferas embólicas es doxorrubicina.

En un aspecto, la descripción se dirige a un material embólico que comprende una microesfera que tiene un diámetro entre aproximadamente 50 pm y aproximadamente 2200 pm, donde la microesfera comprende carboximetilquitosana reticulada con carboximetilcelulosa.

En otro aspecto, la descripción se dirige a una suspensión de embolización que comprende un solvente y una pluralidad de microesferas suspendidas en el solvente. De acuerdo con este aspecto de la descripción, al menos una de una pluralidad de microesferas comprende un diámetro entre aproximadamente 50 pm y aproximadamente 2200 pm, y al menos una de una pluralidad de microesferas comprende carboximetilquitosana reticulada con carboximetilcelulosa.

En un aspecto adicional, la descripción se dirige a un kit que comprende una pluralidad de microesferas, donde al menos una de una pluralidad de microesferas comprende un diámetro entre aproximadamente 50 pm y aproximadamente 2200 pm, y donde al menos una de una pluralidad de microesferas comprende carboximetilquitosana reticulada con carboximetilcelulosa. De acuerdo con este aspecto de la descripción, el kit comprende además una jeringa o frasco en el cual se disponga la pluralidad de microesferas.

En un aspecto adicional, la descripción se dirige a un método para formar una microesfera embólica. El método comprende oxidar al menos parcialmente carboximetilcelulosa (CMC) para formar CMC parcialmente oxidada; formar una emulsión de CMC parcialmente oxidada, carboximetilquitosana (CCN), agua, y un aceite; y reticular la CCN con la CMC para formar la microesfera embólica.

En un aspecto adicional, la descripción se dirige a un método que comprende inyectar una microesfera embólica que comprende carboximetilquitosana reticulada con carboximetilcelulosa en un vaso sanguíneo de un paciente para ocluir una arteria del paciente.

Breve descripción de las figuras

La FIG. 1 es un diagrama de proceso de un ejemplo de técnica para producir microesferas embólicas que comprenden carboximetilquitosana reticulada con carboximetilcelulosa.

Las FIGS. 2A y 2B son una fotografía y una imagen de microscopio de luz, respectivamente, de microesferas de acuerdo con un aspecto de la descripción.

La FIG. 3 es un ejemplo de una imagen de microscopía electrónica de barrido de un exterior de una microesfera formada de acuerdo con aspectos de esta descripción.

Las FIGS. 4A y 4B son ejemplos de imágenes de SEM de la sección transversal de un hidrogel preparado con CCN reticulada con CMC.

Las FIGS. 5A-5F son imágenes de microscopio de luz que ilustran la carga de un colorante en las microesferas que comprenden CCN reticulada con CMC.

Las FIGS. 6A-6C ¡lustran ejemplos de microesferas de acuerdo con un aspecto de la descripción después que se cargan con varios colorantes.

Las FIGS. 7A-7D son imágenes de microscopio de luz que ilustran un ejemplo de carga de doxorrubicina en las microesferas que comprenden CCN reticulada con CMC.

La FIG. 8 es una imagen que ¡lustra un ejemplo de microesferas que comprenden CCN reticulada con CMC cargadas con doxorrubicina suspendidas en una mezcla de solvente.

La FIG. 9 es un diagrama de dispersión que ¡lustra ejemplos de dinámicas de carga de doxorrubicina en las microesferas que comprenden CCN reticulada con CMC de varios tamaños.

La FIG. 10 es un diagrama de dispersión que ¡lustra ejemplos de dinámicas de carga de doxorrubicina en las microesferas de varios tamaños.

La FIG. 11 es un diagrama de dispersión que ¡lustra ejemplos de cambios en el diámetro para las microesferas de diámetros iniciales diferentes durante la carga de doxorrubicina.

La FIG. 12 es un ejemplo de imagen de microscopía de fluorescencia de una microesfera cargada con doxorrubicina.

La FIG. 13 es un ejemplo de imagen que ¡lustra la intensidad de la fluorescencia como función de la distancia para una sola microesfera cargada con doxorrubicina.

La FIG. 14 es un diagrama de dispersión que ilustra ejemplos de un porcentaje de doxorrubicina liberada en función del tiempo para cada una de una pluralidad de muestras de microesferas que tienen características diferentes de acuerdo con la descripción.

La FIG.15 es un diagrama de dispersión que ilustra ejemplos de una cantidad de doxorrubicina liberada en función del tiempo para cada una de una pluralidad de muestras de microesferas que tienen características diferentes de acuerdo con la descripción.

La FIG. 16 es un diagrama de dispersión que ilustra ejemplos de una cantidad de doxorrubicina liberada en un medio salino en función del tiempo para cada una de una pluralidad de muestras de microesferas que tienen características diferentes de acuerdo con la descripción.

La FIG. 17 es un diagrama de dispersión que ilustra ejemplos de una cantidad de doxorrubicina liberada en un medio salino en función del tiempo para cada una de una pluralidad de muestras de microesferas que tienen características diferentes de acuerdo con la descripción.

La FIG. 18 es un diagrama de dispersión que ilustra ejemplos de una cantidad de doxorrubicina liberada en un medio salino en función del tiempo para cada una de una pluralidad de muestras de microesferas que tienen características diferentes de acuerdo con la descripción.

La FIG. 19 es un diagrama de línea que ¡lustra un ejemplo de comparación de la velocidad de liberación de la doxorrubicina entre microesferas de dos intervalos de diámetros diferentes.

La FIG. 20 es un diagrama de línea que ¡lustra ejemplos de liberación de doxorrubicina a partir de microesferas en diferentes medios.

La FIG. 21 es un diagrama de línea que ¡lustra un ejemplo del efecto que el grado de oxidación de la CMC puede tener sobre la velocidad de liberación de la doxorrubicina a partir de microesferas se forman de CCN reticulada con CMC.

La FIG. 22 es un diagrama de línea que ilustra un ejemplo del efecto del medio en la liberación de

doxorrubicina de las microesferas.

La FIG. 23 es un diagrama de línea que ilustra un ejemplo de comparación entre las velocidades de liberación de doxorrubicina de las microesferas de acuerdo con un aspecto de la descripción actual y DC Beads.

La FIG. 24 es un ejemplo de un gráfico de fuerza de compresión en función de la distancia para una sola microesfera que tiene un diámetro de aproximadamente 715 pm.

Las FIGS. 25A-25C son imágenes de microscopio de luz que ilustran un ejemplo de la compresibilidad de una microesfera que comprende CCN reticulada con CMC (teñida con azul de Evans) mientras la microesfera atraviesa un tubo de polietileno.

Las FIGS. 26A-26C son imágenes de microscopio de luz que ilustran otro ejemplo de la compresibilidad de una microesfera que comprende CCN reticulada con CMC (teñida con azul de Evans) mientras la microesfera atraviesa un tubo de polietileno.

Las FIGS. 27A y 27B ¡lustra un ejemplo de la elasticidad de un microesfera que comprende CCN reticulada con CMC (teñida con azul de Evans).

La FIG. 28 es una imagen de microscopio de luz de un ejemplo de microesferas... [Seguir leyendo]

1. Un material embólico que comprende:

Una microesfera que tiene un diámetro entre 50 micrómetros y 2200 micrómetros, en donde la microesfera comprende carboximetilquitosana reticulado con carboximetilcelulosa y la microesfera comprende además un agente terapéutico.

2. El material embólico de la reivindicación 1, en donde la microesfera tiene un diámetro entre 100 y 1200 micrómetros, entre 300 y 500 micrómetros, entre 500 y 700 micrómetros o entre 1600 micrómetros y 2000 micrómetros.

3. El material embólico de la reivindicación 1 a 2, en donde la microesfera se forma a partir de monómeros de carboximetilquitosana, los monómeros de carboximetilquitosana tienen un peso molecular promedio de 190,000 g/mol a 375,000 g/mol, reticulados con monómeros de carboximetilcelulosa, los monómeros de carboximetilcelulosa tienen un peso molecular promedio 50,000 g/mol a 800,000 g/mol.

4. El material embólico de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la microesfera está sustancialmente libre de un agente de reticulación de molécula pequeña.

5. El material embólico de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la microesfera es comprimible.

6. El material embólico de la reivindicación 5, en donde la microesfera tiene una tensión de fractura de entre 70% y 90%.

7. El material embólico de la reivindicaciones 1 a 6, en donde el agente terapéutico es un agente quimioterapéutico.

8. El material embólico de la reivindicación 7, en donde el agente quimioterapéutico comprende doxorrubicina.

9. El material embólico de la reivindicación 8, en donde el agente quimioterapéutico comprende irinotecan.

10. El material embólico de la reivindicación 9, en donde el agente quimioterapéutico comprende ambroxol.

11. El material embólico de la reivindicaciones 1 a 6, en donde el agente terapéutico incluye al menos un grupo

funcional cargado positivamente.

12. El material embólico de la reivindicaciones 1 a 6, en donde el agente terapéutico está presente a una concentración de 0.3 mg a 0.75 mg de agente terapéutico por mg de microesfera seca.