MICELAS INVERSAS BASADAS EN FITOESTEROLES Y ACILGLICEROLES Y USO TERAPÉUTICO DE LAS MISMAS.

Sistema micelar inverso que se obtiene mediante el método siguiente:

a) poner en contacto i) fitoesterol, ii) acilglicerol, iii) agua y iv) al menos un ingrediente terapéuticamente activo hidrosoluble, b) agitar la mezcla obtenida en la etapa a) a 40 ºC o menos, y durante un tiempo suficiente para que se formen las micelas inversas, llevándose a cabo dicha agitación mecánicamente a una velocidad de 1000 a 5000 rpm o mediante sonicación

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2005/003592.

Solicitante: MEDESIS PHARMA SA.

Nacionalidad solicitante: Francia.

Dirección: L'ORÉE DES MAS AVENUE DU GOLF 34670 BAILLARGUES FRANCIA.

Inventor/es: MAUREL, JEAN-CLAUDE.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 2 de Noviembre de 2005.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/7088 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Compuestos que tienen al menos tres nucleósidos o nucleótidos.
  • A61K31/715 A61K 31/00 […] › Polisacáridos, es decir que tienen más de cinco radicales sacáridos unidos los unos a los otros por enlaces glicosídicos; Sus derivados, p. ej. eteres, esteres.
  • A61K38/09 A61K […] › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Hormona que libera a la hormona luteinizante [LHRH]; Péptidos relacionados.
  • A61K38/18B
  • A61K38/19B
  • A61K38/21 A61K 38/00 […] › Interferones.
  • A61K38/22 A61K 38/00 […] › Hormonas (derivados de pro-opiomelanocortina, pro-encefalina o pro-dinorfina A61K 38/33, p. ej. corticotropina A61K 38/35).
  • A61K38/28 A61K 38/00 […] › Insulinas.
  • A61K9/00M6
  • A61K9/107D
  • A61K9/48H4

Clasificación PCT:

  • A61K9/00 A61K […] › Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular.
  • A61K9/107 A61K […] › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › Emulsiones.
  • A61K9/48 A61K 9/00 […] › Preparaciones en cápsulas, p. ej. de gelatina, de chocolate.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia.

PDF original: ES-2360809_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Campo de la invención

La presente invención se refiere de forma general a un sistema micelar inverso que comprende un agente terapéuticamente activo hidrosoluble. Las micelas inversas de acuerdo con la invención son particularmente útiles para administrar fármacos. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende dichas micelas inversas y los métodos para su preparación.

Antecedentes de la invención

Durante los últimos años, se han propuesto varios métodos para mejorar la administración de los fármacos al sitio de destino. Primero, el fármaco se debe administrar mediante una vía adecuada y fácil, tal como las vías oral y rectal, y segundo, el ingrediente activo se debe administrar a las células destinatarias en la forma activa. Algunos fármacos, en particular las proteínas y los péptidos, se absorben mal y son inestables durante su paso por el tubo digestivo. Hasta la fecha se han realizado muchos intentos que mejoren la administración, en particular por la vía oral, de polipéptidos y péptidos, tales como, por ejemplo, insulina (para tratar la diabetes), interferones (para tratar la hepatitis), citocinas (para tratar las neoplasias malignas), etc. Sin embargo, hoy en día estos fármacos se administran mediante una inyección parenteral. A día de hoy, el 40% de los fármacos nuevos solo se pueden administrar mediante inyección parenteral.

A pesar de los problemas inherentes que se encuentran cuando se intentan administrar proteínas y péptidos por vía oral, se han propuesto varios métodos para mejorar la absorción oral. Las estrategias plausibles han incluido la modificación química para estabilizar el fármaco y/o convertirlo en más liposoluble y, por lo tanto, mejorar la probabilidad de que difunda a través de la membrana lipídica o el tubo digestivo. Otros investigadores han añadido estabilizantes tales como inhibidores de las peptidasas (p. ej., aprotinina) para reducir la pérdida metabólica, mientras otros han utilizado diferentes agentes facilitadores de la absorción en la forma de tensioactivos no iónicos, sales biliares y análogos de las mismas, fosfolípidos, quelantes o acilcarnitina. Numerosas patentes y publicaciones describen también métodos para encapsular los ingredientes activos en nanopartículas o micropartículas. Pero, hasta ahora, ninguno de los sistemas de administración desarrollados resulta totalmente satisfactorio, en particular para la insulina. Por ejemplo, los sistemas de administración descritos hasta ahora han permitido tan solo una absorción de la insulina del 2 al 5%.

Las personas que padecen diabetes de tipo 1 o 2 a menudo se tratan con insulina. Mientras que los dispositivos de inyección están mejorando y son menos invasivos (p. ej., dispositivos de tipo bolígrafo), las inyecciones todavía presentan desventajas y siguen siendo muy impopulares. Las formulaciones no inyectables presentarán grandes ventajas. Además de ser más agradables para el paciente, tales formulaciones podrían mejorar el cumplimiento y llevar a un mejor tratamiento y a una reducción de las complicaciones relacionadas con la diabetes.

Los inventores han descubierto previamente que agitar dos tipos de lípidos con algunas sales metálicas permitía aumentar la biodisponibilidad de los metales y en consecuencia obtener la misma actividad terapéutica con dosis de 1000 a 5000 veces más bajas; entonces se pudo reducir el potencial de toxicidad de dichas sales metálicas (véanse la patente de los Estados Unidos n.º 6 129 924, la patente internacional WO 02/36134 y la patente internacional WO 2004/075990 como ejemplos).

La patente europea EP-A-0 366 277 describe formulaciones administrables por vía oral o rectal de material activo en forma de una microemulsión de agua en aceite. La patente internacional WO 03/030865 muestra composiciones promicelares de un activo encapsulado en una membrana de ácidos grasos C12-C18 esterificados. La patente internacional WO 91/14454 describe un material activo asociado a un fosfolípido.

Es un objetivo de la presente invención solventar las desventajas de la técnica anterior. Más particularmente, es un objetivo de la invención proporcionar un sistema de administración de fármacos que comprende un ingrediente activo, que se puede administrar por vía oral y que da una biodisponibilidad farmacológica satisfactoria.

Compendio de la invención

La presente invención se refiere a un sistema de administración por transporte transmembranario para la liberación de un agente terapéutico de interés, así como a las composiciones y los métodos para preparar el sistema de administración. Más particularmente, la presente invención proporciona un sistema de transporte micelar inverso para dispensar un agente de interés. Más específicamente, las micelas inversas de acuerdo con la invención favorecen la absorción de moléculas biológicamente activas a través de las barreras epiteliales mucosas y permiten que las células destinatarias internalicen los ingredientes activos. Las micelas inversas de la invención comprenden más específicamente al menos un ingrediente terapéuticamente activo hidrosoluble, fitoesterol, acilglicerol y agua.

La presente invención se refiere más particularmente a micelas inversas con un núcleo acuoso menor o igual a 100 nm.

Las micelas inversas se pueden preparar de acuerdo con un método particular utilizando fitoesteroles y acilgliceroles.

Dichas micelas se obtienen mediante el método siguiente:

a) poner en contacto i) fitoesterol, ii) acilglicerol, preferentemente diacilglicerol de ácidos grasos, iii) agua, en particular agua purificada y iv) al menos un ingrediente terapéuticamente activo hidrosoluble;

b) agitar la mezcla obtenida en la etapa (a) a 40 ºC o menos, y durante un tiempo suficiente, para obtener la formación de las micelas inversas, llevándose a cabo dicha agitación mecánicamente a una velocidad de unas 1000 a unas 5000 rpm o mediante sonicación.

La presente invención se refiere además a una composición que comprende micelas inversas de la invención y un vehículo, excipiente o soporte farmacéuticamente aceptable.

Descripción detallada de la invención

La siguiente descripción es de las realizaciones preferentes por medio de ejemplos sólo y sin limitar la combinación de características necesarias para llevar a efecto la invención.

Micelas inversas

El sistema micelar inverso de acuerdo con la invención se caracteriza como una microemulsión que comprende una dispersión de microgotas de agua en aceite. La dispersión se estabiliza mediante un tensioactivo (acilglicerol, más preferentemente diacilglicerol de ácidos grasos) en una interfaz de agua/aceite. La fase micelar inversa se puede definir como un sistema en el cual el agua forma la fase interna y las colas hidrófobas de los lípidos forman la fase continua. Las micelas inversas que contienen aceite(s), tensioactivo(s) y una fase acuosa también se caracterizan como microemulsiones de agua en aceite.

El tamaño de las micelas varía de un modo lineal con la proporción en peso (agua)/(tensioactivo) W (agua solubilizada en la mezcla/el tensioactivo en la mezcla). Tal y como se mencionó anteriormente, la cantidad relativa en peso de agua en la mezcla (W) es preferentemente menor o igual a 2,5 y preferentemente menor o igual a 1 de la cantidad de acilglicerol, preferentemente de diacilglicerol de ácidos grasos. W es más específicamente de 0,01 a 0,2. De acuerdo con una realización particular, la proporción W es preferentemente de 0,05 a 0,18.

Las micelas inversas, tales como el tamaño del núcleo de las mismas, se pueden caracterizar por varios métodos:

− Dispersión de rayos X

− Dispersión de neutrones

− Microscopia de electrones de transmisión (MET)

− Dispersión de luz dinámica (DLD)

Las proporciones de los constituyentes lipídicos (fitoesteroles y acilglicerol) en el sistema micelar inverso de acuerdo con la invención pueden variar considerablemente, por ejemplo, la proporción en masa fitoesterol/acilglicerol puede oscilar de 0,01 a 1 (incluidos). De acuerdo con una realización particular, se puede utilizar mas acilglicerol (preferentemente diacilglicerol de ácidos grasos) que fitoesterol (preferentemente sitosterol). Más particularmente, la proporción en masa fitoesterol/acilglicerol es mayor o igual a 0,1, más preferentemente... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Sistema micelar inverso que se obtiene mediante el método siguiente:

a) poner en contacto i) fitoesterol, ii) acilglicerol, iii) agua y iv) al menos un ingrediente terapéuticamente activo hidrosoluble, b) agitar la mezcla obtenida en la etapa a) a 40 ºC o menos, y durante un tiempo suficiente para que se formen las micelas inversas, llevándose a cabo dicha agitación mecánicamente a una velocidad de 1000 a 5000 rpm o mediante sonicación.

2. Sistema micelar inverso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la proporción W = (agua)/(acilglicerol) es preferentemente menor o igual a aproximadamente 2,5. 3. Sistema micelar inverso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la proporción en peso de fitoesterol/acilglicerol oscila de 0,01 a 1.

4. Sistema micelar inverso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la proporción en peso de fitoesterol/acilglicerol es mayor o igual a 0,1, más preferentemente de 0,1 a 0,2.

5. Sistema micelar inverso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la agitación de 15 la etapa (b) se lleva a cabo a una temperatura que oscila de 30 ºC a 38 ºC.

6. Sistema micelar inverso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la proporción W = (agua)/(acilglicerol) es menor o igual a aproximadamente 1.

7. Sistema micelar inverso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el acilglicerol presenta la fórmula siguiente (I):

**(Ver fórmula)**

en la que:

- R1 es un resto acilo de un ácido graso lineal o ramificado, saturado o insaturado que tiene entre 14 y 24 átomos de carbono, un átomo de hidrógeno, o una mono-, di-o trigalactosa o glucosa;

- R2 es un resto acilo de un ácido graso lineal o ramificado, saturado o insaturado que tiene entre 2 y 8 átomos de 25 carbono;

- R3 es un resto acilo de un ácido graso lineal o ramificado, saturado o insaturado que tiene entre 14 y 24 átomos de carbono, o un átomo de hidrógeno.

8. Sistema micelar inverso de acuerdo con la reivindicación anterior, en el que al menos uno de R1 y R3, preferentemente sólo uno de R1 y R3, representa un resto acilo de ácido oleico (C18: 1[cis]-9). 9. Sistema micelar inverso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 y 8 anteriores, en el que R2 es un resto de ácido oleico (grupo oleoílo), uno de sus isómeros posicionales con respecto al doble enlace (cis-6,7,9,11 y 13)

o de uno de sus isómeros con ramificación iso.

10. Sistema micelar inverso de acuerdo con una de las reivindicaciones 7 y 8 anteriores, en el que R2 representa un grupo acetilo. 11. Sistema micelar inverso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10 anteriores, en el que R3 representa un átomo hidrógeno.

12. Sistema micelar inverso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11 anteriores, en el que el acilglicerol se selecciona entre el grupo que consiste en 1,2-dioleína y 1-oleoil-2-acetilglicerol

13. Sistema micelar inverso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 anteriores, en el que el 40 fitoesterol es sitosterol.

14. Sistema micelar inverso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 anteriores, en el que el agente terapéutico hidrosoluble es un péptido, un polipéptido, proteína, ácido nucleico [ADN o ARN (más particularmente ARNi) o fragmentos de los mismos] o una composición farmacéutica acuosa.

15. Sistema micelar inverso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que el agente terapéutico hidrosoluble se selecciona del grupo que consiste en insulina, eritropoyetina, leptina, factores de crecimiento, hormonas liberadoras de la hormona de crecimiento, factores estimuladores de colonias, hormonas hidrosolubles (hormona paratiroidea o fracciones o análogos de la misma), luliberina (LHRH) o análogos de la misma (p. ej., nafarelina, buserelina, goserelina), interferones, citocinas, polisacáridos (p. ej., heparina), compuestos similares a la heparina, ADN, fragmentos de ARN o plásmidos, ARN interferente y agentes inmunógenos y/o de vacunación. 16. Composición farmacéutica que comprende micelas inversas como quedan definidas en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores y un soporte farmacéuticamnte aceptable.


 

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