Uso de factor 1 de crecimiento similar a la insulina (IGF-1) para la fabricación de un medicamento para tratar a un sujeto pediátrico humano que tiene una deficiencia primaria de factor 1 de crecimiento similar a la insulina (IGFD),

en el que el sujeto se caracteriza por lo siguiente: en el momento del tratamiento o antes del tratamiento inicial con IGF-1, tiene o tenía una altura de al menos 2 desviaciones estándar (DE) inferior a la altura media normal para un sujeto de la misma edad y sexo, y en el momento del tratamiento o antes del tratamiento inicial con IGF-1, tiene o tenía un nivel en sangre de IGF-1 al menos 1 DE inferior a los niveles medios normales para un sujeto de la misma edad y sexo, en el que el sujeto se caracteriza además por tener un nivel en sangre de hormona de crecimiento (GH), siendo dicho nivel en sangre de GH al menos normal para un sujeto de la misma edad y sexo, en el que el sujeto no tiene un nivel en sangre de proteína de unión a hormona de crecimiento de alta afinidad que es al menos 2 DE inferior a los niveles medios normales, en el que el sujeto no tiene síndrome de Laron o síndrome de insensibilidad parcial a la hormona de crecimiento, y en el que el síndrome de Laron se refiere a un paciente que presenta carencia completa de función del receptor de la hormona de crecimiento o síndrome de insensibilidad completa a la hormona de crecimiento

Métodos para el tratamiento de la deficiencia de factor 1 de crecimiento similar a la insulina (IGF-1)

Campo de la invención La presente invención se refiere a métodos y composiciones para aumentar las tasas de crecimiento, aliviar los síntomas o mejorar el metabolismo de pacientes humanos que tienen deficiencia de factor 1 de crecimiento similar a la insulina.

Antecedentes de la invención

La Academia Americana de Pediatría (“American Academy of Pediatrics”) y la Academia Americana de Endocrinología Clínica (“American Academy of Clinical Endocrinology”) definen una talla baja basada en la altura como más de dos desviaciones estándar inferior a la altura promedio de la población. Un niño con talla baja es más bajo que el 97, 5% de los niños de edad y sexo similares y normalmente alcanzan alturas adultas finales de no más de aproximadamente 5'4” para los chicos y 4'11” para las chicas. Se estima que 380.000 niños en los Estados Unidos con talla baja se derivan a endocrinólogos pediátricos para su evaluación.

Los niños con talla baja que se derivan para su evaluación y posible tratamiento siguen representando un dilema para los especialistas a pesar de décadas de investigación dedicada. Para pacientes sin causa demostrable para su defecto en el crecimiento, las pruebas diagnósticas que habitualmente siguen buscan en primer lugar diferenciar entre la variación normal, en la que el niño debe alcanzar una altura adulta que concuerda con la de su familia, y estados patológicos. En casos de talla baja marcada, en los que la altura adulta pronosticada es también baja, a menudo se hace necesario someter a prueba el estado del eje hormona de crecimiento (GH) -factor de crecimiento similar a la insulina (IGF) .

Los pacientes con anomalías en el eje GH-IGF tienen varias posibles etiologías. Pueden presentar deficiencia de GH (GHD) , a veces atribuibles a lesiones del sistema nervioso central (SNC) adquiridas o congénitas que afectan al hipotálamo o la hipófisis, lo que va acompañado casi invariablemente de niveles de IGF-1 bajos en niños. Alternativamente, pueden presentar “deficiencia de IGF primaria” asociada con niveles de IGF-1 bajos en medio de una secreción de GH aparentemente normal. Debido a que el IGF-1 es un mediador esencial de los efectos sobre la estatura de la GH, la deficiencia de IGF primaria puede tener desenlaces clínicos similares a la deficiencia de GH. Tales casos de deficiencia de IGF primaria, en pacientes por lo demás bien nutridos y sanos, es probable que estén provocados por un defecto en algún lugar en el eje GH-IGF posterior a la secreción de GH. Este tipo de insensibilidad a la GH está todavía sin explicar en la mayoría de casos, aunque se ha asociado con mutaciones que afectan el dominio extracelular del receptor de GH en el 1-5% de los niños y adultos con talla baja idiopática (ISS) , con mutaciones en Stat5b, con mutaciones en la subunidad lábil a ácido (ALS) , o con mutaciones o polimorfismos en el propio gen de IGF-1.

La deficiencia de GH está bien reconocida como una enfermedad que requiere de terapia sustitutiva con GH para tratar la talla baja y en adultos para lograr la composición corporal, densidad ósea, función cardiaca y para el bienestar. Por el contrario, niveles de IGF bajos, en presencia de secreción de GH normal, se han asociado previamente de manera habitual sólo con una enfermedad rara, reconocida como síndrome de Laron o síndrome de insensibilidad a la hormona de crecimiento (GHIS) .

La mayoría de pacientes con el síndrome de Laron o GHIS carecen de actividad de unión al receptor de la hormona de crecimiento y tienen una actividad de la proteína de unión a GH (GHBP) muy baja o ausente en sangre. Tales pacientes presentan una puntuación de desviación estándar de altura media (PDE) de aproximadamente -5 a -6, son resistentes al tratamiento con GH, y tienen concentraciones séricas aumentadas de GH y concentraciones séricas bajas de factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1) . De niños, muestran crecimiento en estatura como respuesta al tratamiento con IGF-1.

La enfermedad de talla baja debida a defectos del receptor de GH parciales se consideraba tradicionalmente como una enfermedad principalmente caracterizada por un nivel de GHBP bajo en vez de un nivel de IGF-1 bajo, estando sólo los niveles de IGF-1 en el extremo inferior del intervalo normal. Específicamente, se define que el paciente tiene una altura de al menos aproximadamente 2 desviaciones estándar o más inferior a la media normal para la edad y sexo correspondientes (al menos-2, 0 DE inferior a la media) , un nivel sérico de proteína de unión a hormona de crecimiento de alta afinidad que es al menos 2 desviaciones estándar inferior a los niveles medios normales, un nivel sérico de IGF-1 que es inferior a los niveles medios normales y un nivel sérico de hormona de crecimiento que es al menos normal.

La importancia de esta clasificación de los diversos factores que afectan a la talla baja se muestra en los números relativos de pacientes que son: 1) deficientes en IGF-1 y deficientes en GH y 2) deficientes en IGF-1 y suficientes en GH. La bibliografía actual pronostica que muchos más niños y adultos serán deficientes en IGF-1 debido a la deficiencia de GH que los que serán deficientes en IGF-1 y suficientes en GH.

A diferencia de la deficiencia de GH (GHD) , la deficiencia de IGF-1 (IGFD) no se ha reconocido ni apreciado como una enfermedad con orígenes endocrinos y que necesita terapia sustitutiva. Por tanto, sigue habiendo una necesidad en la técnica de métodos de tratamiento de niños y adultos deficientes en IGF-1 que no tengan síndrome de Laron o síndrome de insensibilidad parcial a la hormona de crecimiento.

La presente invención aborda estas necesidades.

Bibliografía La bibliografía de interés incluye: la patente estadounidense n.º 5.824.642; Salmon WD Jr. et al., 1957, J Lab Olin Med, 49: 825-36; Liu, J-L y LeRoith, D, 1999, Endocrinology 140: 5178-84; Lupu, F et al., 2001, Dev Biol 229: 14162; Zhou, Y et al., 1997, Proc Natl Acad Sci USA 94: 13215-20; y Juul, 2003, GH and IGF Research 13: 113-170. Van Wyk JJ. The Somatomedins: biological actions and physiological control mechanisms in Hormonal Proteins and Peptides, ed CH Li, 12: 81-175, Orlando, FL: Academic Press; Clemmons DR et al., 1984, Clin Endocrinol Metab 13: 113-43; Clemmons DR et al., 1979, N Engl J Med 301: 1138-42; Clemmons DR et al., 1986, Olin Endocrinol Metal 15: 629-51) ; Liu, J-L y LeRoith, D, 1999, Endocrinology 140: 5178-84; Lupu, F et al., 2001, Dev Biol 229: 141-62; Zhou, Y et al. , 1997, Proc Natl Acad Sci USA 94: 13215-20) .

Sumario de la invención

La presente invención proporciona usos médicos para aumentar las tasas de crecimiento, aliviar los síntomas o mejorar el metabolismo de pacientes humanos que tienen deficiencia de factor 1 de crecimiento similar a la insulina (IGFD) . La invención se refiere a usos médicos del factor 1 de crecimiento similar a la insulina para tratar a un paciente que tiene una altura que, en el momento del tratamiento o antes del tratamiento inicial con IGF-1, es al menos aproximadamente 2 desviaciones estándar inferior a una media normal para la edad y sexo correspondientes, un nivel en sangre de IGF-1 que, y en el momento del tratamiento o antes del tratamiento inicial con IGF-1, es inferior a los niveles medios normales, habitualmente al menos aproximadamente 1 desviación estándar inferior a los niveles medios normales para la edad y sexo correspondientes.

La presente invención se basa, en parte, en el descubrimiento de una población de pacientes que pueden beneficiarse de la complementación con IGF-1. Se identifican tales pacientes al tener niveles en sangre de IGF-1 bajos, es decir, niveles en sangre de IGF-1 inferiores a los niveles medios normales, descritos en el presente documento como deficientes en IGF-1 (“IGFD”) . La presente invención establece que la talla baja está relacionada más comúnmente con un nivel de IGF-1 bajo que asociada a una secreción de GH baja. Además, la talla baja se correlaciona mejor con un nivel de IGF-1 bajo que con un nivel de GHBP bajo. Puesto que los médicos usan puntuaciones de desviación estándar (PDE) para caracterizar la altura, una puntuación de desviación estándar de IGF-1 (PDE de IGF-1) indica a cuántas desviaciones estándar está un nivel de IGF-1 de una persona del nivel promedio de la población de una edad y sexo similares. Además, se ha descubierto que un número significativo de niños con talla baja grave... [Seguir leyendo]

1. Uso de factor 1 de crecimiento similar a la insulina (IGF-1) para la fabricación de un medicamento para tratar a un sujeto pediátrico humano que tiene una deficiencia primaria de factor 1 de crecimiento similar a la insulina (IGFD) , en el que el sujeto se caracteriza por lo siguiente:

en el momento del tratamiento o antes del tratamiento inicial con IGF-1, tiene o tenía una altura de al menos 2 desviaciones estándar (DE) inferior a la altura media normal para un sujeto de la misma edad y sexo, y en el momento del tratamiento o antes del tratamiento inicial con IGF-1, tiene o tenía un nivel en sangre de IGF-1 al menos 1 DE inferior a los niveles medios normales para un sujeto de la misma edad y sexo, en el que el sujeto se caracteriza además por tener un nivel en sangre de hormona de crecimiento (GH) , siendo dicho nivel en sangre de GH al menos normal para un sujeto de la misma edad y sexo, en el que el sujeto no tiene un nivel en sangre de proteína de unión a hormona de crecimiento de alta afinidad que es al menos 2 DE inferior a los niveles medios normales,

en el que el sujeto no tiene síndrome de Laron o síndrome de insensibilidad parcial a la hormona de crecimiento, y en el que el síndrome de Laron se refiere a un paciente que presenta carencia completa de función del receptor de la hormona de crecimiento o síndrome de insensibilidad completa a la hormona de crecimiento.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que el medicamento es para lograr niveles de IGF-1 al menos normales para la edad y el sexo en el sujeto con IGFD primaria.

3. Uso según cualquier reivindicación anterior, en el que el medicamento alivia al menos un síntoma de una IGFD primaria.

4. Uso según la reivindicación 1, en el que el medicamento proporciona un aumento en la tasa de crecimiento

o altura.

5. Uso según cualquier reivindicación anterior, en el que el sujeto tiene un nivel en sangre de IGF-1 que es al menos 2, 0 DE inferior a los niveles medios normales para un sujeto de la misma edad y sexo.

6. Uso según cualquier reivindicación anterior, en el que se administra IGF-1 en una dosis de 20 a 240 !g/kg/día.

7. Uso según cualquier reivindicación anterior, en el que se administra dicho IGF-1 por vía subcutánea.

8. Uso según cualquier reivindicación anterior, en el que el IGF-1 es una variante de IGF-1.

9. Uso según cualquier reivindicación anterior, en el que el IGF-1 es IGF-1 humano recombinante.

10. Uso según cualquier reivindicación anterior, en el que el IGF-1 es un IGF-1 variante que carece de cinco aminoácidos del extremo N-terminal, en comparación con el IGF-1 nativo.