Método para identificar un paciente que tiene un riesgo aumentado de experimentar un acontecimiento cardiovascular adverso,

en el que el paciente está sometiéndose a terapia antiplaquetaria con aspirina, comprendiendo dicho método:

(a) evaluar una muestra que contiene plaquetas del paciente para determinar hiperactividad plaquetaria en el que el paciente es sensible a la aspirina, que se define como un paciente para el que se considera eficaz la terapia con aspirina, tal como se determina mediante un método de agregación óptica que utiliza agregometría plaquetaria inducida por ácido araquidónico e inducida por ADP y

(b) relacionar la hiperactividad plaquetaria en la muestra con el riesgo del paciente de experimentar un acontecimiento cardiovascular adverso.

Métodos para identificar pacientes con riesgo aumentado de un acontecimiento cardiovascular adverso.

Antecedentes

Esta invención se refiere a métodos para identificar pacientes con riesgo aumentado de experimentar un acontecimiento cardiovascular adverso. La invención también se refiere a la determinación de hiperactividad plaquetaria en un paciente que está sometiéndose a terapia anti-plaquetaria con aspirina como una indicación de un riesgo aumentado de padecer un acontecimiento cardiovascular.

El término “enfermedad cardiovascular” se refiere a una clase de enfermedades que involucran al corazón y/o vasos sanguíneos (arterias y venas) , es decir, cualquier enfermedad que afecta al sistema cardiovascular. Más de cincuenta millones de norteamericanos tienen problemas cardiovasculares, y la mayoría de los demás países occidentales se enfrentan a tasas elevadas y crecientes de enfermedad cardiovascular. Es la causa número uno de fallecimiento e incapacidad en los Estados Unidos y la mayoría de países europeos.

El papel de las plaquetas en la fisiología de mamíferos es extraordinariamente diverso, pero su papel principal es promover la hemostasia. Cuando se exponen a un vaso sanguíneo dañado, las plaquetas se adherirán a una matriz subendotelial expuesta. Tras la adhesión inicial, diversos factores liberados en el sitio de la lesión tales como trombina, ADP y colágeno activan las plaquetas. Una vez que se activan las plaquetas, se produce un cambio conformacional en el receptor plaquetario de glicoproteínas GPIIb/IIIa que le permite unirse a fibrinógeno y/o factor de von Willebrand. Es esta unión de moléculas de factor de von Willebrand y/o de fibrinógeno multivalente por receptores GPIIb/IIIa en plaquetas adyacentes lo que da como resultado el reclutamiento de plaquetas adicionales en el sitio de la lesión y su agregación para formar un trombo hemostático.

Preguntas de interés incluyen si se deben administrar fármacos que bloqueen, o promuevan, la formación de coágulos, o si se deben detectar deficiencias en la función plaquetaria antes de intervenciones quirúrgicas. Se sabe que las plaquetas desempeñan un papel activo en el desarrollo de enfermedad cardiovascular (ECV) . Por consiguiente, son extremadamente importantes las estrategias terapéuticas para inhibir la función plaquetaria.

Millones de personas están tomando aspirina, el agente inhibidor plaquetario más antiguo y más ampliamente usado, como terapia para reducir el riesgo de ataques al corazón y otros acontecimientos cardiovasculares. Esto incluye personas que han padecido previamente un acontecimiento cardiovascular así como aquéllos con colesterol elevado, una historia familiar de enfermedad cardiaca, u otros factores de riesgo para enfermedad cardiovascular. Entre aquéllos con factores de riesgo, a muchas personas que han tenido un ataque al corazón u otro acontecimiento cardiovascular se les prescribe algún agente antiplaquetario, habitualmente aspirina. La aspirina (ácido acetilsalicílico) reduce eficazmente el riesgo de acontecimientos trombóticos secundarios en individuos que han experimentado angina, infarto de miocardio, arteriopatía periférica o isquemia cerebrovascular. La aspirina también puede reducir el riesgo de acontecimientos trombóticos iniciales en individuos sanos y muchas personas sanas sin un riesgo elevado reconocido de enfermedad cardiovascular también toman aspirina como precaución. Por este motivo, muchos individuos, a través de prescripciones médicas o automedicación, toman aspirina regularmente para la prevención primaria o secundaria de enfermedad trombótica.

Sin embargo, se sabe que la aspirina reduce los acontecimientos vasculares isquémicos en sólo aproximadamente el 22%. La escasa capacidad de respuesta a la aspirina, tal como se mide mediante diversas pruebas de laboratorio, se asocia con trastornos isquémicos vasculares, incluyendo infarto de miocardio, arteriopatía coronaria y accidente cerebrovascular.

Sería deseable, por tanto, poder determinar la probabilidad de que un paciente que está sometiéndose a terapia con aspirina experimente un acontecimiento cardiovascular adverso. Sería deseable identificar los pacientes con riesgo aumentado de experimentar un acontecimiento cardiovascular adverso importante incluso mientras están sometiéndose a terapia con aspirina. La capacidad para identificar individuos de alto riesgo permitiría a los médicos centrarse en medidas preventivas en esos individuos, que pueden obtener el mayor beneficio, y que proporcionaría fuertes incentivos para aquéllos en riesgo para cumplir con tales enfoques.

Sumario

Un aspecto de la presente invención es un método para identificar un paciente con un riesgo aumentado de experimentar un acontecimiento cardiovascular adverso en el que el paciente está sometiéndose a terapia antiplaquetaria con aspirina y es sensible a la aspirina. Se evalúa una muestra que contiene plaquetas del paciente para determinar hiperactividad plaquetaria y se relaciona la hiperactividad plaquetaria en la muestra con el riesgo del paciente de experimentar un acontecimiento cardiovascular adverso.

Otra realización según la presente invención se refiere a un método para evaluar el riesgo de experimentar un acontecimiento cardiovascular adverso en un paciente que está sometiéndose a terapia antiplaquetaria con aspirina y es sensible a la aspirina. Se extrae a vacío una muestra que contiene plaquetas del paciente a través de un capilar de modo que entra en contacto con una membrana que comprende una abertura y se activan las plaquetas en la muestra por medio de fuerza de cizallamiento. La membrana comprende un estimulador de la agregación plaquetaria. Se determina el tiempo hasta la formación de un trombo plaquetario que bloquee la abertura de la membrana y se relaciona el tiempo hasta la formación de un trombo plaquetario con el riesgo del paciente de experimentar un acontecimiento cardiovascular adverso.

Otra realización según la presente invención es un método para evaluar el riesgo de experimentar un acontecimiento cardiovascular adverso en un paciente que está sometiéndose a terapia antiplaquetaria con aspirina y es sensible a la aspirina. Se extrae a vacío una muestra de sangre completa del paciente a través de un capilar de modo que entra en contacto con una membrana que comprende una abertura y se activan las plaquetas en la muestra por medio de fuerza de cizallamiento, en el que la membrana comprende un estimulador de la agregación plaquetaria. Se mide el tiempo hasta la formación de un trombo plaquetario que bloquee la abertura de la membrana y se relaciona con el riesgo del paciente de experimentar un acontecimiento cardiovascular adverso en el que el tiempo hasta la formación de un trombo plaquetario se compara con un tiempo predeterminado. Un tiempo hasta la formación de un trombo plaquetario menor que el tiempo predeterminado es indicativo de un riesgo aumentado del paciente de experimentar un acontecimiento cardiovascular adverso.

Breve descripción de los dibujos La figura 1 es un gráfico de sensibilidad-especificidad que representa los resultados de la prueba de función plaquetaria frente al criterio de valoración compuesto de fallecimiento, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en pacientes sensibles a la aspirina con enfermedad cardiovascular estable.

Descripción de realizaciones específicas Tal como se mencionó anteriormente, en una realización, la presente invención se refiere a métodos para identificar un paciente que tiene un riesgo aumentado de experimentar un acontecimiento cardiovascular adverso. Los pacientes en cuestión son aquéllos que están sometiéndose a terapia antiplaquetaria con administración de aspirina. Se evalúa una muestra que contiene plaquetas del paciente para determinar hiperactividad plaquetaria. Los resultados de la evaluación se emplean para evaluar el riesgo del paciente de experimentar un acontecimiento cardiovascular adverso. En general, la hiperactividad plaquetaria en la muestra es una indicación de un riesgo aumentado de experimentar un acontecimiento cardiovascular adverso. Normalmente, la evaluación se lleva a cabo en condiciones de alto cizallamiento en presencia de un estimulador de la agregación plaquetaria.

Los acontecimiento cardiovasculares adversos incluyen, a modo de ilustración y sin limitación, acontecimientos trombóticos arteriales o trastornos isquémicos vasculares, incluyendo infarto de miocardio, arteriopatía coronaria, accidente cerebrovascular, angina (estable e inestable) , arteriopatía... [Seguir leyendo]

1. Método para identificar un paciente que tiene un riesgo aumentado de experimentar un acontecimiento cardiovascular adverso, en el que el paciente está sometiéndose a terapia antiplaquetaria con aspirina, comprendiendo dicho método:

(a) evaluar una muestra que contiene plaquetas del paciente para determinar hiperactividad plaquetaria en el que el paciente es sensible a la aspirina, que se define como un paciente para el que se considera eficaz la terapia con aspirina, tal como se determina mediante un método de agregación óptica que utiliza agregometría plaquetaria inducida por ácido araquidónico e inducida por ADP y

(b) relacionar la hiperactividad plaquetaria en la muestra con el riesgo del paciente de experimentar un acontecimiento cardiovascular adverso.

2. Método según la reivindicación 1, en el que la evaluación de la etapa (a) se lleva a cabo mediante la evaluación de la función de plaquetas en la muestra usando una prueba de función plaquetaria de alto cizallamiento.

3. Método según la reivindicación 1, en el que la función plaquetaria se evalúa mediante una prueba de función plaquetaria de alto cizallamiento usando un estimulador de la agregación plaquetaria, preferiblemente el estimulador de la agregación plaquetaria se selecciona del grupo que consiste en colágeno, ristocetina, ácido araquidónico, serotonina, adenosina-5’-difosfato, epinefrina y trombina y combinaciones de los mismos, más preferiblemente el estimulador de la agregación plaquetaria es colágeno y adenosina-5’-difosfato.

4. Método según la reivindicación 1, en el que la muestra se extrae a vacío a través de un capilar de manera que entra en contacto con una membrana que comprende una abertura y se activan las plaquetas en la muestra por medio de fuerza de cizallamiento y se mide el tiempo hasta la formación de un trombo plaquetario que bloquee la abertura y se relaciona con el riesgo aumentado de experimentar un acontecimiento cardiovascular adverso en el paciente.

5. Método según la reivindicación 4, en el que la membrana comprende un estimulador de la agregación plaquetaria.

6. Método según la reivindicación 5, en el que el estimulador de la agregación plaquetaria se selecciona del grupo que consiste en colágeno, ristocetina, ácido araquidónico, serotonina, adenosina-5’-difosfato, epinefrina y trombina y combinaciones de los mismos.

7. Método según la reivindicación 5, en el que el estimulador de la agregación plaquetaria es colágeno y adenosina-5’-difosfato.

8. Método según la reivindicación 1, en el que la muestra que contiene plaquetas es sangre completa.

9. Método según la reivindicación 1, para evaluar el riesgo de un acontecimiento cardiovascular adverso en un paciente que está sometiéndose a terapia antiplaquetaria con aspirina, comprendiendo dicho método:

(a) extraer la muestra que contiene plaquetas de sangre completa a vacío a través de un capilar de modo que entra en contacto con una membrana que comprende una abertura y se activan las plaquetas en la muestra por medio de fuerza de cizallamiento, en el que la membrana comprende un estimulador de la agregación plaquetaria y en el que el paciente es sensible a la aspirina, que se define como un paciente para el que se considera eficaz la terapia con aspirina, tal como se determina mediante un método de agregación óptica utilizando agregometría plaquetaria inducida por ácido araquidónico e inducida por ADP,

(b) medir el tiempo hasta la formación de un trombo plaquetario que bloquee la abertura de la membrana, y

(c) relacionar el tiempo hasta la formación del trombo plaquetario con el riesgo del paciente de experimentar un acontecimiento cardiovascular adverso.

10. Método según la reivindicación 9, en el que el estimulador de la agregación plaquetaria se selecciona del grupo que consiste en colágeno, ristocetina, ácido araquidónico, serotonina, adenosina-5’-difosfato, epinefrina y trombina y combinaciones de los mismos, preferiblemente el estimulador de la agregación plaquetaria es colágeno y adenosina-5’-difosfato.

11. Método según la reivindicación 9, en el que la muestra que contiene plaquetas es sangre completa.

12. Método según la reivindicación 9, en el que el tiempo hasta la formación de un trombo plaquetario se

compara con un tiempo predeterminado y un tiempo hasta la formación de un trombo plaquetario menor que el tiempo predeterminado es indicativo de un riesgo aumentado del paciente de experimentar un acontecimiento cardiovascular adverso.