Métodos de tratamiento.

Una composición que comprende al menos un anticuerpo neutralizante humanizado anti-IL-5 humana parauso en el tratamiento de un humano que padece bronquitis eosinofílica dependiente de esteroides,

caracterizadaporque el esteroide es prednisona y en donde la prednisona se reduce al menos aproximadamente en un 90% endicho humano después del tratamiento.

Métodos de tratamiento

Campo de la Invención La presente invención se refiere en general a composiciones para uso en el tratamiento de afecciones mediadas por 5 IL-5 y exceso de producción de eosinófilos, y más específicamente al tratamiento de la bronquitis eosinofílica con un anticuerpo anti-IL-5.

Antecedentes de la Invención Los eosinófilos han sido implicados en la patogénesis de una gran diversidad de estados de enfermedad inflamatoria que incluyen trastornos alérgicos asociados con reacciones de hipersensibilidad en el tejido pulmonar (Butterfield et 10 al., en: Immunopharmacology of Eosinophils, H. Smith y R. Cook, Eds., p.151-192, Academic Press, Londres (1993) ) . Un ejemplo notable es el asma, una enfermedad caracterizada por obstrucción reversible de las vías respiratorias que conduce a hipersensibilidad bronquial inespecífica. Ésta es dependiente a su vez de la generación de una reacción inflamatoria crónica al nivel de la mucosa bronquial y una infiltración característica por macrófagos, linfocitos y eosinófilos. Los eosinófilos parecen jugar un papel fundamental en la iniciación del deterioro mucosal 15 típico de la enfermedad (Corrigan et al., Immunol. Today, 13:501-507 (1992) ) . Se han observado números crecientes de eosinófilos activados en la circulación, las secreciones bronquiales y el parénquima pulmonar de pacientes con asma crónica, y la gravedad de la enfermedad, como se mide por una diversidad de tests de la función pulmonar, está correlacionada con los números de eosinófilos en sangre (Griffen et al., J. Aller. Clin. Immunol., 67: 548-557 (1991) ) . Se han recuperado también números incrementados de eosinófilos, a menudo en el proceso de desgranulación, en fluidos de lavado broncoalveolar (BAL) de pacientes que sufren reacciones asmáticas tardías, y la reducción de los números de eosinófilos, usualmente como consecuencia de terapia con esteroides, está asociada con mejoras en los síntomas clínicos (Bousquet et al., N. Eng. J. Med., 323: 1033-1039 (1990) ) .

La interleuquina 5 (IL-5) es una glicoproteína homodímera producida predominantemente por linfocitos T CD4+ activados. En el hombre, IL-5 es en gran parte responsable del control del crecimiento y la diferenciación de los 25 eosinófilos. Niveles elevados de IL-5 se detectan en los líquidos de lavado del lavado broncoalveolar de los asmáticos (Motojima et al., Allergy, 48: 98 (1993) ) . Ratones que son transgénicos para IL-5 exhiben una eosinofilia acusada en la sangre periférica y los tejidos en ausencia de estimulación antigénica (Dent et al., J. Exp. Med., 172: 1425 (1990) ) y se ha observado que los anticuerpos monoclonales anti-IL5 murina tienen cierto efecto en la reducción de la eosinofilia en la sangre y los tejidos de los ratones (Hitoshi et al., Int. Immunol., 3: 135 (1991) ) así 30 como la eosinofilia asociada con infección parasitaria y enfrentamiento al alérgeno en animales experimentales (Coffman et al., Science, 245:308-310 (1989) , Sher et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 83:61-65 (1990) , Chand et al., Eur.

J. Pharmacol., 211:121-123 (1992) ) .

La inflamación eosinofílica de las vías respiratorias, una bronquitis eosinofílica, es el componente del asma que se sabe predice la respuesta al tratamiento con corticosteroides (Hargreave, FE, J. Allergy Clin. Immunol., 102: S102-5

(1998) ) . La misma se identifica por eosinofilia en el esputo y puede ocurrir también en pacientes sin asma (Hargreave, FE, y Paramerwaran, K. Eur. Respir J, 28: 264-7 (2006) ) . En pacientes con asma (Jayaram, et al., Eur Respir J. 27: 883-94 (2006) ) o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (Siva, et al. Eur. Respir J. 29: 906-13 (2007) ) , la normalización de los eosinófilos en las vías respiratorias mejora el control del asma y evita la exacerbación.

Aunque los corticosteroides son extremadamente eficaces en la supresión de los números de eosinófilos y otros componentes inflamatorios del asma y la bronquitis eosinofílica, existen preocupaciones acerca de sus efectos secundarios en asmáticos raves y más recientemente en asmáticos leves a moderados. Las únicas otras terapias con fármacos anti-inflamatorios importantes - cromoglicatos (cromolin-sodio y nedocromil) - son considerablemente menos eficaces que los corticosteroides y su mecanismo preciso de acción sigue siendo desconocido.

En el momento actual, no existe ningún fármaco destacado que pueda tener un efecto de disminución del consumo de prednisona en el tratamiento de la bronquitis eosinofílica. Así pues, existe necesidad de los métodos de la presente invención para reducir los eosinófilos en un humano que se encuentra en necesidad de ello.

Flood-Page et al (2007, Am J Resp Crit Care, 176, 1062-1071) muestran la eficacia del tratamiento de la eosinofilia bronquial utilizando anticuerpos anti-IL-5. Los autores sugieren utilizar anti-IL5 para tratamiento del asma.

Borish et al (1996, J Allerg Clin Immunol, 97 (3) , 719-733) dan a conocer el uso de mepolizumab (un anticuerpo neutralizante humanizado anti-IL5 humana) para el tratamiento del asma (título) . El autor indica que no se obtiene beneficio clínico importante alguno (efectos sobre la función pulmonar) , pero sí se observa una tendencia hacia la reducción de las exacerbaciones asmáticas (observada por una reducción de los eosinófilos en el esputo) con la dosis creciente de mepolizumab. El documento guarda silencio acerca de una posible reducción en el tratamiento 55 con corticosteroides (prednisona) de dichos pacientes.

Sumario de la Invención En el sentido más amplio, la presente invención se refiere a la materia objeto que se define en las reivindicaciones adjuntas.

Breve Descripción de los Dibujos Figura 1: Diseño del estudio Figura 2: Tiempo hasta la primera exacerbación después de aleatorización.

Figura 3: Eosinófilos en el Esputo (Panel A) y en la Sangre (Panel B) .

Descripción Detallada de la Invención I. Definiciones.

Como se utiliza en esta memoria, un quot;anticuerpo anti-IL-5quot; se refiere a cualquier anticuerpo, fragmento de anticuerpo o anticuerpo monocatenario que se fija a IL-5 de cualquier especie. Fragmentos de anticuerpo incluyen anticuerpos que carecen de la totalidad o parte de una región constante de inmunoglobulina, v.g., Fv, Fab, o F (ab) 2 y análogos. Un anticuerpo anti-IL-5 puede ser murino, quimérico, humanizado o totalmente humano. El anticuerpo puede ser neutralizante. Varios ejemplos de anticuerpos anti-IL-5 se describen en las Patentes U.S. Núms. 5.683.892,

5.693.323, 5.783.184, 5.851.525, 6.129.913, 5.096.071, 6.056.957 y 6.451.982. Adicionalmente, se describen anticuerpos humanizados anti-IL-5 en diversas referencias que incluyen relizumab (SCH55700) y mepolizumab (SB240563) (Greenfeder, et al., Respirator y Research, 2 (2) : 71-79 (2001) ) . Mepolizumab (SB-240563) es un anticuerpo monoclonal totalmente humanizado (IgG1, kappa, mAb) que es específico para la interleuquina-5 (IL-5) humana. 0tros anticuerpos anti-IL-5 se describen en las Patentes U.S. núms. 7.422.742 y 7.141.653.

quot;Neutralizantequot; hace referencia a un anticuerpo que inhibe la actividad de IL-5 por prevención de la fijación de IL-5 humana a su receptor específico o por inhibición de la señalización de IL-5 por su receptor, en caso de que ocurra fijación. Un mAb es neutralizante si el mismo es eficaz en un 90%, eficaz en el 95% o eficaz en 100% en la inhibición de la actividad de IL-5 como se mide en el bioensayo de las células B13. La fijación del anticuerpo puede medirse por cierto número de ensayos conocidos en la técnica que incluyen la utilización de un biosensor óptico BIAcore (Pharmacia Biosensor, Uppsala, Suecia) y/o un ensayo ELISA.

El término quot;afinidad altaquot; se refiere a un anticuerpo que tiene una afinidad de fijación caracterizada por un valor Kd igual a o menor que 3, 5 x 10-11 M para IL-5 humana como se determina por análisis con biosensor óptico. El valor Kd para IL-5 de un fragmento Fab podría estimarse en aproximadamente 9 x 10-11 M como se determina por biosensor óptico.

Por quot;especificidad de fijación para IL-5 humanaquot; se entiende que el anticuerpo contiene una mayor afinidad para IL-5 humana comparada con cualquier ortólogo de IL-5 no humano tal como, pero sin carácter limitante, IL-5 murina. Por ejemplo, un anticuerpo con especificidad de fijación para IL-5 humana podría tener un valor Kd igual a o menor que 2, 2 x 10-11 M para IL-5 humana, mientras que tendría un valor Kd mayor que 2, 2 x 10-11 M para un ortólogo de IL-5 no humano.

Los términos Fv, Fc, Fd, Fab, o F (ab) 2 se utilizan con sus significados estándar (véase, v.g., Harlow et al., Antibodies A Laborator y Manual, Cold... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende al menos un anticuerpo neutralizante humanizado anti-IL-5 humana para uso en el tratamiento de un humano que padece bronquitis eosinofílica dependiente de esteroides, caracterizada porque el esteroide es prednisona y en donde la prednisona se reduce al menos aproximadamente en un 90% en dicho humano después del tratamiento.

2. El uso de al menos un anticuerpo neutralizante humanizado anti-IL-5 humana en la fabricación de una composición para el tratamiento de la bronquitis eosinofílica dependiente de esteroides, caracterizada porque el esteroide es prednisona y en donde la prednisona se reduce al menos aproximadamente en un 90% en dicho humano después del tratamiento.

3. La composición de la reivindicación 1 o el uso de la reivindicación 2, en donde dicho al menos un anticuerpo neutralizante humanizado anti-IL-5 humana comprende una cadena pesada que comprende SEQ ID NO: 19.

4. La composición de la reivindicación 1 o el uso de la reivindicación 2, en donde dicho al menos un anticuerpo neutralizante humanizado anti-IL-5 humana comprende una cadena ligera que comprende SEQ ID NO: 21.

5. La composición de la reivindicación 1 o el uso de la reivindicación 2, en donde dicho al menos un anticuerpo neutralizante humanizado anti-IL-5 humana comprende una cadena pesada que comprende SEQ ID NO: 19 y una cadena ligera que comprende SEQ ID NO: 21.

6. La composición de la reivindicación 1 o el uso de la reivindicación 2, en donde dicho humano padece al menos un trastorno adicional asociado con exceso de producción de eosinófilos seleccionado del grupo constituido por asma atópica, dermatitis atópica, rinitis alérgica, rinitis no alérgica, asma, asma grave, neumonía eosinofílica crónica, aspergillosis broncopulmonar alérgica, enfermedad celiaca, síndrome de Churg-Strauss, síndrome de mialgia eosinofílica, síndrome hipereosinofílico, reacciones edematosas que incluyen angioedema episódico, infecciones helmínticas, eosinofilia asociada con infección parasitaria y/o el tratamiento de infección parasitaria, dermatitis por oncocercosis, esofagitis eosinofílica, gastritis eosinofílica, gastroenteritis eosinofílica, enteritis eosinofílica, colitis eosinofílica, micropoliposis nasal, poliposis nasal, asma de intolerancia a la aspirina, apnea obstructiva del sueño, asma crónica, enfermedad de Crohn, escleroderma y fibrosis endomiocárdica, preferiblemente en donde el trastorno adicional es asma o asma grave.

7. La composición de la reivindicación 1 o el uso de la reivindicación 2, en donde dicha composición de administra por vía intravenosa, preferiblemente en donde dicha composición se administra a una dosis de 750 mg.

8. La composición o el uso de la reivindicación 7, en donde dicha dosis intravenosa se administra por vía intravenosa durante 30 minutos.

9. La composición de la reivindicación 1 o el uso de la reivindicación 2, en donde el humano que padece bronquitis eosinofílica dependiente de esteroides experimenta una reducción estadísticamente significativa en las exacerbaciones de la bronquitis eosinofílica después de recibir al menos una dosis de dicha composición.

10. La composición de la reivindicación 1 o el uso de la reivindicación 2, en donde el nivel de eosinófilos en dicho humano se reduce a dentro de los límites normales después de al menos una dosis de dicha composición, preferiblemente en donde dicho nivel de eosinófilos se mantiene dentro de límites normales durante al menos 8 semanas después de la última dosis de dicha composición.

11. La composición de la reivindicación 1 o el uso de la reivindicación 2, en donde dicha composición comprende un primer anticuerpo neutralizante humanizado anti-IL-5 humana y un segundo anticuerpo neutralizante humanizado anti-IL-5 humana.

12. La composición de la reivindicación 1 o el uso de la reivindicación 2, en donde dicha composición se coadministra con un esteroide.

13. La composición o el uso de la reivindicación 10, en donde dicho nivel de eosinófilos se reduce en dicho humano en sangre y/o esputo.

Se representan las proporciones medias de eosinófilos en el esputo y los números de eosinófilos en sangre a la entrada en el estudio (V1) , 4 semanas después de la primera infusión de un fármaco de estudio (V4) , y a la terminación del tratamiento de estudio (V12) en los dos grupos de estudio. En el grupo de mepolizumab, un paciente se retiró a causa de un evento adverso. Un paciente en el grupo de mepolizumab y nueve en el grupo de placebo tuvieron una exacerbación antes de completarse el estudio. El esputo V4 no se obtuvo de ningún paciente. Un paciente en el grupo de mepolizumab y un paciente en el grupo de placebo se incluyeron en el estudio erróneamente, dado que no tenían eosinofilia de esputo en la línea base. Las líneas de trazos indican valores normales.

Figura 3