MÉTODOS Y COMPOSICIONES PARA TRATAR, INHIBIR Y REVERSAR TRASTORNOS DEL DISCO INTERVERTEBRAL.

Métodos y Composiciones para Tratar, Inhibir y Reversar Trastornos del Disco Intervertebral Campo de la invención La presente invención se relaciona con un inhibidor NF-KB y usos del mismo como se define en las reivindicaciones. También se describe el tratamiento, inhibición y reversión de trastornos del disco intervertebral (IVD) al bloquear los factores de transcripción que incluyen los factores de transcripción, NF-B, E2F, GATA-3, STAT-1, STAT-3, STAT-6, Ets y AP-1. Más particularmente, la presente invención se relaciona con el restablecimiento de la integridad del disco intervertebral al bloquear la actividad del factor de transcripción. Antecedentes de la invención El dolor de espalda es la segunda queja por dolencia más común en los consultorios médicos después del resfriado común y es responsable de una pérdida de algunos 100 millones de días de trabajo anualmente solo en los Estados Unidos. Una proporción principal de estas lesiones de espalda resulta de trastornos del disco intervertebral en la columna. Aunque se desconoce la patogenia exacta de muchos trastornos del disco intervertebral, los trastornos tales como la enfermedad degenerativa del disco se inducen mecánicamente de manera general y están mediados biológicamente. El IVD consiste de un anillo fibroso externo (AF), que es rico en colágenos que cuentan por su resistencia a la tensión, y un núcleo interno pulposo (NP), que contiene proteoglucanos grandes (PG) que retienen agua para resistir la carga por compresión. Biológicamente, las células de disco en el AF y NP mantienen un balance entre el anabolismo y catabolismo, o metabolismo en estado estable, de sus matrices extracelulares (ECM), y se modulan mediante una variedad de sustancias que incluyen citoquinas, enzimas, sus inhibidores y factores de crecimiento tales como factor de crecimiento similar a insulina (IGF), factor ß de crecimiento transformante (TGF- ß), y proteínas morfogenéticas óseas (BMP). Diversas enzimas, tales como metaloproteinasas de matriz (MMP), y citoquinas, median el proceso catabólico, o degradación de la matriz. La degeneración de un IVD se considera que resulta de un desbalance entre los procesos anabólicos y catabólicos, o la pérdida de metabolismo en estado estable, que se mantienen en el disco normal. En un IVD normal, el ECM del NP se sintetiza y se mantiene a través de la vida del adulto mediante relativamente pocas células. En el humano adulto, la mayor parte de las células NP son similares a condrocito, mientras que las células NP en los jóvenes tienen un número significativo de células notocordales grandes. No se sabe si ambos tipos de células NP sintetizan el PG hidrófilo de gran peso molecular, llamado agrecán, que constituye la molécula más abundante en el tejido. Estas moléculas de agrecán interactúan extracelularmente con hebras lineales largas de hialuronano (HA), que forman agregados que se llegan a enredar en una red fibrilar hecha principalmente del colágeno tipo II. Las propiedades de inflamación, fluido y transporte de iones, así como también las propiedades mecánicas intrínsecas de la matriz sólida de colágeno-agrecán que rigen el comportamiento de deformación del NP. La red de colágeno da resistencia a la tensión del tejido e impide la expansión de las moléculas de agrecán viscoelásticas, subhidratadas que proporcionan rigidez compresiva y permite al tejido experimentar deformación reversible. El AF contiene una población relativamente homogénea de células similares a condrocito que sintetizan una matriz rica en colágeno y más pobre en PG que las células de NP, aunque la presencia de diferentes poblaciones de células sugieren las diferencias zonales del metabolismo de la matriz. De forma importante, algunas de las células AF que sintetizan el PG y las moléculas de colágeno no se encuentran normalmente en cantidades significativas en el cartílago. La pérdida progresiva del contenido PG del IVD, con deshidratación posterior del NP, ha estado implicada en la patogenia de la degeneración de IVD. Desafortunadamente, el tratamiento actual de los trastornos de disco intervertebral, que incluyen degeneración IVD, se ha limitado solo a unos cursos de acción, el más común de estos es la cirugía espinal. Aunque en algunos casos la cirugía espinal logra cerca del 90% de resultados buenos a excelentes, el IVD patológico, con el tiempo, continúa experimentando degeneración y puede aún resultar en discapacidad significativa. Adicionalmente, aunque las técnicas quirúrgicas tales como fusión espinal lumbar tienen un alto índice de éxito si se realizan en pacientes con deformidades o inestabilidades documentadas tales como espondilolistesis y escoliosis, es impredecible el resultado de los procedimientos quirúrgicos para el dolor de espalda sin radiculopatía. Además de ser frecuentemente incapaz de predecir el resultado, existe un número de inconvenientes para los procedimientos quirúrgicos tales como fusión espinal. Primero, la capacidad del hueso para curar o "fusionar" varía; el índice de éxito promedio de una fusión espinal lumbar es aproximadamente 75 %-80 %. Desafortunadamente, la falla de la fusión se puede asociar con síntomas continuos. Segundo, una fusión espinal en uno o más niveles provocan rigidez y movimiento reducido de la columna. Tercero, tiene una fusión espinal en uno o más niveles 2 E06733663 22-12-2011   provocarán más tensión que se va a transferir a niveles adyacentes. La tensión transferida puede provocar nuevos problemas para desarrollar otros niveles, que conduce a cirugía de espalda adicional. Por estas razones, numerosos investigadores trabajan en tratamientos alternativos para la fusión espinal que incluye terapia electrotérmica intradiscal (IDET), prótesis de disco, y reparación biológica. Aunque algunas de las alternativas para fusión espinal son promisorias, aún existen muchas desventajas. Por ejemplo, aunque el IDET puede aliviar el dolor discogénico en los pacientes, no restaura la estructura o las matrices biológicas del disco. Como otro ejemplo, el uso de prótesis de disco en el reemplazo de disco requiere un procedimiento quirúrgico y se asocia con morbilidades quirúrgicas potenciales. Además de las complicaciones potenciales asociadas con cirugía experimentada y anestesia general, las complicaciones asociadas con reemplazo de disco artificial pueden incluir ruptura de la placa de metal, dislocación del implante, e infección. Como la cirugía de reemplazo de articulación, los implantes artificiales pueden fallar con el tiempo debido al uso de materiales y el aflojamiento de los implantes. Lo que se necesita es un método no invasivo que pueda resultar en la restauración de la estructura del IVD. Actualmente, no existen métodos no invasivos, tales como tratamiento utilizando farmacéuticos que pueden cumplir con estos objetivos. Los esteroides se utilizan actualmente para tratar trastornos del disco intervertebral pero los esteroides pueden tener muchos inconvenientes significativos en los que solo se controlan los síntomas de degeneración de IVD y no detienen, evitan, o revierten lesiones adicionales. Debido a las desventajas del uso de esteroides, el interés reciente se ha enfocado en el tratamiento de trastornos IVD en compuestos farmacéuticos que pueden tratar o prevenir los trastornos IVD al dirigirse a ciertos mecanismos bioquímicos IVD. La bioquímica del IVD cumple una función importante en sus propiedades mecánicas. El NP es capaz de mantener su presión fluida para balancear las altas cargas externas en el IVD debido a la abundancia de los PG cargados negativamente. Esta malla molecular de los PG atrapado en una red de colágeno confiere al IVD rigidez compresiva y resistencia a la tensión. Una de las estrategias biológicas para la reparación de IVD es mejorar la síntesis de los PG y del colágeno, que pueden restaurar la función biomecánica de la matriz. En el IVD, el contenido de ECM de los PG y la síntesis de los PG por condrocitos embebidos en el ECM se reduce notablemente con la edad y la degeneración. Se han detectado diversas citoquinas [es decir interleuquina-1, (IL-1)] y proteinasas [es decir, estromelisina y otros MMP] en IVD degenerados o herniados. La interleuquina-1 también estimula la producción de algunos de los MMP, óxido nítrico y prostaglandina E2 mediante células normales IVD mientras se inhibe la síntesis de PG. La pérdida de regulación de estas citoquinas inflamatorias y proteasas contribuye probablemente a los trastornos IVD tales como degradación IVD. Una estrategia para el tratamiento biológico de trastornos IVD tales como degeneración del disco intervertebral es detener o contrarrestar estas citoquinas al suministrar inhibidores u otras sustancias que bloquean sus actividades enzimáticas o catabólicas. Por ejemplo, se ha investigado el antagonista... [Seguir leyendo]

1. Uso de un inhibidor NF-B en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una degeneración del disco intervertebral, en donde el inhibidor NF-kB se selecciona del grupo que consiste de un oligonucleótido señuelo capaz de unirse al sitio de unión de ADN de NF-B, un ácido nucleico NF-kB anticodificante, y un siARN NF-kB. 2. El uso de la reivindicación 1, en donde el inhibidor NF-kB es un NF-B Señuelo. 3. El uso de la reivindicación 1, en donde el inhibidor NF-kB es un NF-B Señuelo que tiene la secuencia de la SEQ ID NO.: 1. 4. El uso de la reivindicación 1, en donde una dosis efectiva del inhibidor NF-kB es menor que o igual a 500 microgramos. 5. El uso de la reivindicación 1, en donde una dosis efectiva del inhibidor NF-kB es menor que o igual a 200 microgramos. 6. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, en donde el inhibidor NF-kB se administra en regulador fisiológico. 7. El uso de la reivindicación 6 en donde el regulador fisiológico es una solución de regulador de fosfato o una solución de 5% de lactosa. 8. Un inhibidor NF-kB para uso en el tratamiento o prevención de una degeneración del disco intervertebral, en donde el inhibidor NF-kB se selecciona del grupo que consiste de un oligonucleótido señuelo capaz de unirse al sitio de unión de ADN de NF-B, un ácido nucleico NF-kB anticodificante, y un siARN NF-kB. 9. El inhibidor NF-kB de la reivindicación 8, en donde el tratamiento o prevención se define adicionalmente en una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7. E06733663 22-12-2011   16 E06733663 22-12-2011   17 E06733663 22-12-2011   18 E06733663 22-12-2011   19 E06733663 22-12-2011   E06733663 22-12-2011   21 E06733663 22-12-2011   22 E06733663 22-12-2011   23 E06733663 22-12-2011   24 E06733663 22-12-2011   E06733663 22-12-2011