MÉTODOS Y COMPOSICIONES PARA INDUCIR APOPTOSIS EN CÉLULAS DE CÁNCER.
Un método ex vivo para inducir apoptosis en una célula de cáncer,
el método comprende poner en contacto la célula con: i. un anticuerpo del Receptor 5 (DR5) anti-muerte; y ii. un agente que induce apoptosis, en donde el anticuerpo anti-DR5 comprende una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia mencionada en la SEQ ID NO: 6 y una región variable de cadena liviana como se menciona en SEQ ID NO: 8
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2003/037940.
Solicitante: IRM LLC.
Nacionalidad solicitante: Bermuda.
Dirección: HURST HOLME 12 TROTT ROAD HAMILTON HM 11 BERMUDAS.
Inventor/es: WAGNER, KLAUS, DEVERAUX,QUINN,L, KNEE,DEBORAH,A, HAMPTON,GARRET,M, AZA-BLANC,PEDRO, NASOFF,MARC.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 25 de Noviembre de 2003.
Clasificación PCT:
- A61K31/00 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos.
- A61K31/7088 A61K […] › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Compuestos que tienen al menos tres nucleósidos o nucleótidos.
- A61K38/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00).
- A61K39/395 A61K […] › A61K 39/00 Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53). › Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario.
- A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes antineoplásicos.
- C07K16/28 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 16/00 Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales. › contra receptores, antígenos celulares de superficie o determinantes celulares de superficie.
- C12N5/10 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA. › C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 5/00 Células no diferenciadas humanas, animales o vegetales, p. ej. líneas celulares; Tejidos; Su cultivo o conservación; Medios de cultivo para este fin (reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00). › Células modificadas por introducción de material genético extraño, p. ej. células transformadas por virus.
Clasificación antigua:
- C12Q1/00 C12 […] › C12Q PROCESOS DE MEDIDA, INVESTIGACION O ANALISIS EN LOS QUE INTERVIENEN ENZIMAS, ÁCIDOS NUCLEICOS O MICROORGANISMOS (ensayos inmunológicos G01N 33/53 ); COMPOSICIONES O PAPELES REACTIVOS PARA ESTE FIN; PROCESOS PARA PREPARAR ESTAS COMPOSICIONES; PROCESOS DE CONTROL SENSIBLES A LAS CONDICIONES DEL MEDIO EN LOS PROCESOS MICROBIOLOGICOS O ENZIMOLOGICOS. › Procesos de medida, investigación o análisis en los que intervienen enzimas, ácidos nucleicos o microorganismos (aparatos de medida, investigación o análisis con medios de medida o detección de las condiciones del medio, p. ej. contadores de colonias, C12M 1/34 ); Composiciones para este fin; Procesos para preparar estas composiciones.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.
Fragmento de la descripción:
REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES DE PATENTE RELACIONADAS
La actual solicitud reivindica el beneficio de las siguientes cuatro Solicitudes de Patente Provisionales Estadounidenses: 60/504,901, presentada en Septiembre 22, 2003; 60/494,714, presentada en Agosto 12, 2003; 60/448,960, presentada en Febrero 21, 2003; y 60/429,842, presentada en Noviembre 27, 2002.
ANTECEDENTE DE LA INVENCIÓN
La apoptosis es un programa de células suicidas altamente conservadas esencial para el desarrollo y la homeostasis de tejido de todos los organismos metazoarios. Los cambios en la ruta apoptótica que evitan o retrasan la renovación celular normal pueden ser tan importantes en la patogenia de enfermedades como lo son las anormalidades en la regulación del ciclo celular. Al igual que la división celular, que se controla a través de las interacciones complejas entre las proteínas reguladoras del ciclo celular, la apoptosis se regula de forma similar bajo circunstancias normales mediante la interacción de productos de genes que evitan o inducen la muerte celular.
El ligando que induce apoptosis relacionada con TNF (TRAIL, también denominado como Apo2L) es un miembro de la familia de la citoquina TNF. Luego de la unión a DR4 o DR5, dos miembros de la superfamilia del receptor TNF, TRAIL induce la muerte celular mediante apoptosis. Ver, por ejemplo, Pan et al., Science 277:815-8 (1997); Sheridan, et al., Science 277:818-21 3 (1997); Walczak et al, EMBO J. 16:5386-97 4 (1997). In vitro, se ha mostrado que el TRAIL mata células de tumor, pero es relativamente no tóxico para las células normales. La WO 01/83560 describe un anticuerpo anti-DRY y su uso en la inhibición de la proliferación celular.
Se necesitan terapias adicionales para tratar el cáncer. La presente invención supera estos y otros problemas.
BREVE RESUMEN DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona métodos para inducir apoptosis en una célula de cáncer. En algunas realizaciones, el método ex vivo comprende el poner en contacto la célula con (i.) un anticuerpo anti-DR5; y (ii.) un agente que induce apoptosis, en donde el anticuerpo anti-DR5 comprende una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia presentada en la Figura 35 (SEQ ID NO:6) y una región variable de cadena liviana como la presentada en la Figura 35 (SEQ ID NO:8).
En algunas realizaciones, el agonista es un anticuerpo humanizado. En algunas realizaciones, el agonista es un anticuerpo de cadena sencilla.
En algunas realizaciones, el agente evita o reduce la expresión de BCL-2 o UbcR10. En algunas realizaciones, el agente evita la activación de NFκB. En algunas realizaciones, el agente evita la degradación de IκB. En algunas realizaciones, el agente es un inhibidor proteasoma. En algunas realizaciones, el inhibidor proteasoma se selecciona del grupo que consiste de PS-341, MG-262 y MG-132.
En algunas realizaciones, el agente es un inhibidor de una proteína inhibidora de Apoptosis (IAP). En algunas realizaciones, el inhibidor es SMAC o un imitador de SMAC.
En algunas realizaciones, el agente es un inhibidor de un polipéptido seleccionado del grupo que consiste de plexin B1 (PLXNB1), proteína 7 que contiene el dominio SET (SET7), quinasa de quinasa de quinasa 5 de la proteína activada por mitógeno (MAP3K5), quinasa similar a STE20 (JIK), quinasa treonina 1/serina que interactúa con la quinasa MAP (MKNK1), proteína de transmembrana multiespan de retículo endoplásmico putativo (RFT1), 5-quinasa, tipo I, gama (PIP5K1C), proteína quinasa 2 activada por proteína quinasa activada por mitógeno (MAPKAPK2), proteína quinasa de quinasa 5 activada por mitógeno (MAP2K5), quinasa 6 dependiente de ciclina (CDK6), receptor activina A tipo II similar a I (ACVRL1), homólogo de oncogén (v-fgr) de sarcoma viral de felino Gardner-Rasheed (FGR), proteína hipotética FLJ21802 (FLJ21802), quinasa tirosina del receptor musculo esquelético (MUSK), cromosoma 20 abierto al cuadro de lectura 88 (C20ºrf88), gemación no inhibida por benzimidazoles 1 (homólogo de levadura) (BUB1), proteína quinasa S6 ribosómica, 90kD, polipéptido 5 (RPS6KA5), homólogo de oncogén relacionado con sarcoma viral v-yes-1 Yamaguchi (LYN), proteína quinasa 7 activada por mitógeno (MAPK7), y homólogo 1 de oncogén vírico timoma de murino v-akt (AKT1).
En algunas realizaciones, el agente es un activador de un polipéptido seleccionado del grupo que consiste de partícula de reconocimiento de señal 72kD (SRP72), Quinasa tirosina linfoide B, Bid, Caspasa-8 (BLK), producto de gen similar a Quinasa Piruvato, isozima M2 (EOC148283), quinasa alfa 3 de glucógeno sintasa (GSK3A), proteína hipotética FLJ32312 (FLJ32312), proteína quinasa 10 activada por mitógeno (MAPK10), TCF4: factor de transcripción 4, homólogo 2 de oncogén vírico de leucemia de murino v-abl Abelson (arg, gen relacionado con Abelson) (ABL2), homólogo 1 de oncogén de virus de sarcoma UR2 aviar v-ros (ROS1) y homólogo de oncogén vírico de mielocitomatosis aviar v-myc.
En algunas realizaciones, la célula de cáncer es una célula de cáncer de colon o una célula de cáncer pancreático.
En algunas realizaciones, el agente es un antagonista de PAK1. En algunas realizaciones, el agente es un antagonista de un polipéptido seleccionado del grupo que consiste de UbcH10, nsurf, stk12, Ask1 y JIK. En algunas realizaciones, el agente es una molécula siARN.
La presente invención también proporciona la reivindicación 10.
En algunas realizaciones, el agonista es un anticuerpo humanizado. En algunas realizaciones, el agonista es un anticuerpo de cadena sencilla.
En algunas realizaciones, el agente evita o reduce la expresión de BCL-2 o UbcH10. En algunas realizaciones, el agente evita la activación de NFκB. En algunas realizaciones, el agente evita la degradación de IκB. En algunas realizaciones, el agente es un inhibidor proteasoma. En algunas realizaciones, el inhibidor proteasoma se selecciona del grupo que consiste de PS-341, MG-262 y MG-132.
En algunas realizaciones, el agente es un inhibidor de una proteína inhibidora de Apoptosis (IAP). En algunas realizaciones, el inhibidor es SMAC o un imitador de SMAC.
En algunas realizaciones, la célula de cáncer es una célula de cáncer de colon o una célula de cáncer pancreático. En algunas realizaciones, el agente es un antagonista de PAK1. En algunas realizaciones, el agente es un antagonista de un polipéptido seleccionado del grupo que consiste de UbcH10, nsurf, stk12, Ask1 y JIK. En algunas realizaciones, el agente es una molécula siARN.
La presente invención también proporciona una composición fisiológica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de (i.) un anticuerpo anti-DR5; y (ii.) un agente que induce apoptosis en donde el anticuerpo anti-DR5 comprende una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia presentada en la Figura 35 SEQ ID NO:6 y una región variable de cadena liviana como la presentada en la Figura 35 SEQ ID NO:8.
En algunas realizaciones, el agonista es un anticuerpo humanizado. En algunas realizaciones, el agonista es un anticuerpo de cadena sencilla. En algunas realizaciones, el agente evita o reduce la expresión de BCL-2 o UbcH10. En algunas realizaciones, el agente evita la activación de NFκB. En algunas realizaciones, el agente evita la degradación de IκB. En algunas realizaciones, el agente es un inhibidor proteasoma. En algunas realizaciones, el inhibidor proteasoma se selecciona del grupo que consiste de PS-341, MG-262 y MG-132.
En algunas realizaciones, el agente es un inhibidor de una proteína inhibidora de Apoptosis (IAP). En algunas realizaciones, el inhibidor es SMAC o un imitador de SMAC.
En algunas realizaciones, el agente es un antagonista de PAK1. En algunas realizaciones, el agente es un antagonista de un polipéptido seleccionado del grupo que consiste de UbcH10, nsurf, stk12, Ask1 y JIK. En algunas realizaciones, el agente es una molécula siARN.
También se describen aquí anticuerpos con la especificidad de unión de un anticuerpo que comprende una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia presentada en la Figura 35 (SEQ ID NO:6) y una región variable de cadena liviana como la presentada en la Figura 35 (SEQ ID NO:8). En algunas realizaciones, los anticuerpos comprenden una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia exhibida en (SEQ ID NO:8) Figura 35 (SEQ...
Reivindicaciones:
1. Un método ex vivo para inducir apoptosis en una célula de cáncer, el método comprende poner en contacto la célula con:
i. un anticuerpo del Receptor 5 (DR5) anti-muerte; y
ii. un agente que induce apoptosis, en donde el anticuerpo anti-DR5 comprende una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia mencionada en la SEQ ID NO: 6 y una región variable de cadena liviana como se menciona en SEQ ID NO: 8.
2. El método de la reivindicación 1, en donde el anticuerpo es un anticuerpo humanizado.
3. El método de la reivindicación 1, en donde el anticuerpo es un anticuerpo de cadena sencilla.
4. El método de la reivindicación 1, en donde:
(i) el agente evita o reduce la expresión de BCL-2:
(ii) el agente es un inhibidor proteasoma;
(iii) el agente es un inhibidor de una proteína inhibidora de Apoptosis (IAP);
(iv) el agente es un antagonista de PAK1;
(v) el agente es un antagonista de un polipéptido seleccionado del grupo que consiste de nsurf y JIK; o
(vi) el agente es un siARN.
5. El método de la reivindicación 4, en donde el agente que evita o reduce la expresión de BCL-2 evita la activación de NFκB.
6. El método de la reivindicación 5, en donde el agente que evita la activación de NFκB evita la degradación de IκB.
7. El método de la reivindicación 4 en donde el inhibidor proteasoma se selecciona del grupo que consiste de PS-341, MG-262 y MG-132.
8. El método de la reivindicación 4, en donde el inhibidor de una proteína inhibidora de Apoptosis es SMAC o un imitador de SMAC.
9. El método de la reivindicación 1, en donde la célula de cáncer es una célula de cáncer de colon o una célula de cáncer pancreático.
10. Uso de un anticuerpo anti-DR5 en la fabricación de un medicamento para inducir apoptosis en una célula de cáncer, en donde el anticuerpo anti-DR5 se prepara para ser coadministrado con un agente que induce apoptosis y, en donde el anticuerpo anti-DR5 comprende una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia, mencionado en la SEQ ID NO: 6 y una región variable de cadena liviana como se menciona en la SEQ ID NO: 8.
11. El uso de la reivindicación 10, en donde el anticuerpo y el agente se administran separadamente,
12. El uso de la reivindicación 10, en donde el anticuerpo y el agente se administran como una mezcla.
13. El uso de la reivindicación 13, en donde el anticuerpo es un anticuerpo humanizado
14. El uso de la reivindicación 13, en donde el anticuerpo es un anticuerpo de cadena sencilla.
15. El uso de la reivindicación 10, en donde
(i) el agente evita o reduce la expresión de BCL-2 o UbcH10;
(ii) el agente es un inhibidor proteasoma:
(iii) el agente es un inhibidor de una proteína inhibidora de Apoptosis (IAP):
(iv) el agente es un antagonista de PAY1;
(v) el agente es un antagonista de un polipéptido seleccionado del grupo que consiste de UbcH10, nsurf y JIK; o
(vi) el agente es a siARN.
16. El uso de la reivindicación 15, en donde el agente que evita o reduce la expresión de BCL-2 o UbcH10 evita la activación de NFκB.
17. El uso de la reivindicación 16, en donde el agente que evita la activación de NFκB evita la degradación de IκB.
18. El uso de la reivindicación 15, en donde el inhibidor proteasoma se selecciona del grupo que consiste de PS-341, MG-262 y Mug-132.
19. El uso de la reivindicación 15, en donde el inhibidor de un inhibidor de Apoptosis es SMAC o un imitador de SMAC.
20. El uso de la reivindicación 10, en donde la célula de cáncer es una célula de cáncer de colon o una célula de cáncer pancreático.
21. Una composición fisiológica que comprende, una cantidad terapéuticamente efectiva de
i. un anticuerpo anti-DR5; y
ii. un agente que induce apoptosis, en donde el anticuerpo anti-DR5 comprende una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia mencionada en la SEQ ID NO: 6 y una región variable de cadena liviana como se menciona en la SEQ ID NO: 8.
22. La composición fisiológica de la reivindicación 21 en donde el anticuerpo es un anticuerpo humanizado.
23. La composición fisiológica de la reivindicación 21, en donde el anticuerpo es un anticuerpo de cadena sencilla.
24. La composición fisiológica de la reivindicación 21 en donde:
(i) el agente evita o reduce la expresión de BCL-2 o UbcH10;
(ii) el agente es un inhibidor proteasoma;
(iii) el agente es un inhibidor de una proteína inhibidora de Apoptosis (IAP);
(iv) el agente es un antagonista de PAK1;
(v) el agente es un antagonista de un polipéptido seleccionado del grupo que consiste de UbcH10, nsurf y JIK, o
(vi) el agente es un ssARN.
25. La composición fisiológica de la reivindicación 24, en donde el agente que evita o reduce la expresión de BCL-2 o UbcH10, evita la activación de NFκB.
26. La composición fisiológica de la reivindicación 25, en donde el agente que evita la activación de NFκB, evita la degradación de IκB.
27. La composición fisiológica de la reivindicación 24, en donde el inhibidor de una proteína inhibidora de Apoptosis (IAP) es SMAC o un imitador de SMAC.
28. Un anticuerpo anti-DR5 que comprende una región variable de cadena pesada comprende la secuencia mencionada en la SEQ ID NO: 6 y una región variable de cadena liviana como se menciona en la SEQ lD NO: 8.
29. Un anticuerpo de acuerdo con la reivindicación 28, que es un anticuerpo humanizado.
30. Un anticuerpo de acuerdo con la reivindicación 28, que es un anticuerpo de cadena sencilla,
31. Una célula que expresa el anticuerpo de la reivindicación 28.
32. Un anticuerpo de acuerdo con la reivindicación 28, que es un anticuerpo tetrámero.
33. Un método ex vivo para inducir apoptosis en una célula de cáncer, el método comprende poner en contacto la célula con un anticuerpo anti-DR5 que comprende una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia mencionada en la SEQ ID NO: 6 y una región variable de cadena liviana como se menciona en la SEQ ID 8.
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