Métodos y composiciones para desencadenar respuestas inmunitarias multivalentes contra epítopos dominantes y subdominantes expresados en células cancerosas y estroma tumoral.

Un constructo de ácido nucleico que codifica un polipéptido que comprende una o más copias de un análogo reactivo cruzado del epítopo de CTL PSMA288-297 (SEQ ID NO:

6) que comprende 1-3 sustituciones, en el que el análogo reactivo cruzado comprende una sustitución I297V, y una o más copias del epítopo de CTL PRAME425-433 (SEQ ID NO:5) o un análogo reactivo cruzado del mismo que comprende 1-3 sustituciones, en el que el polipéptido no comprende un antígeno de PSMA completo ni un antígeno de PRAME completo, en el que ambos epítopos están codificados en una secuencia de liberación, y

(i) en el que la secuencia de liberación de ambos epítopos de PRAME y PSMA está localizada en la parte C-terminal del polipéptido codificado y en el que el polipéptido codificado es de SEQ ID NO:4; o

(ii) en el que el polipéptido codificado es de SEQ ID NO:14.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2006/023498.

Solicitante: MANNKIND CORPORATION.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 28903 NORTH AVENUE PAINE VALENCIA, CALIFORNIA 91355 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: QIU,ZHIYONG, BOT,ADRIAN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K39/00 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53).
  • C07K14/435 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › de animales; de humanos.

PDF original: ES-2413079_T3.pdf

 

Métodos y composiciones para desencadenar respuestas inmunitarias multivalentes contra epítopos dominantes y subdominantes expresados en células cancerosas y estroma tumoral.

Fragmento de la descripción:

Métodos y composiciones para desencadenar respuestas inmunitarias multivalentes contra epítopos dominantes y subdominantes expresados en células cancerosas y estroma tumoral.

Antecedentes de la invención Campo de la invención La divulgación está dirigida a la inducción de una respuesta inmunitaria limitada a MHC de clase I y al control de la naturaleza y magnitud de la respuesta, promoviendo así una intervención inmunológica eficaz en procesos patogénicos. La divulgación se refiere a composiciones inmunogénicas que pueden estimular una respuesta inmunitaria celular contra una célula diana. Se da a conocer en la presente memoria una composición inmunogénica que comprende un constructo de ácido nucleico que codifica los epítopos de CTL PRAME425-433 y PSMA288-297 o un análogo reactivo cruzado de cualquiera o ambos de los epítopos. La invención proporciona también métodos de uso de la composición inmunogénica descrita para desencadenar una respuesta inmunitaria equilibrada en un sujeto al que se administran dichas composiciones.

Descripción de la técnica relacionada El cáncer se desarrolla generalmente cuando las células de una parte del cuerpo continúan creciendo y dividiéndose de manera desordenada al contrario que las células normales, que crecen, se dividen y mueren de forma ordenada. Aunque hay muchas clases de cáncer, habitualmente empiezan debido al crecimiento descontrolado de células anormales.

Las opciones de tratamiento habituales para el cáncer incluyen cirugía, radioterapia y quimioterapia. Se está desarrollando una cuarta rama de tratamiento a la que se hace referencia como inmunoterapia. Las inmunoterapias intentan ayudar al sistema inmunitario a reconocer las células cancerosas y/o a fortalecer una respuesta contra células cancerosas para destruir el cáncer. Las inmunoterapias incluyen inmunoterapias activas y pasivas. Las inmunoterapias activas intentan estimular el propio sistema inmunitario del cuerpo para luchar contra la enfermedad. Las inmunoterapias pasivas generalmente no se basan en el cuerpo para atacar la enfermedad; en lugar de ello, usan componentes del sistema inmunitario (tales como anticuerpos) creados fuera del cuerpo del paciente.

A pesar de los diversos tipos de tratamientos de cáncer, existe una necesidad continua de opciones de tratamiento adicionales. La manipulación del sistema inmunitario mediante el uso de una vacuna anticancerosa es uno de dichos enfoques.

Para generar una vacuna u otra composición inmunogénica, se introduce en un sujeto un antígeno o epítopo contra el que puede crearse una respuesta inmunitaria. Aunque las células neoplásicas (cancerosas) derivan de, y por lo tanto son sustancialmente idénticas a, las células normales a nivel genético, muchas células neoplásicas son conocidas por presentar antígenos asociados a tumores (TuAA) . En teoría, estos antígenos podrían usarse por el sistema inmunitario de un sujeto para reconocer y atacar las células neoplásicas como extrañas. Desgraciadamente, las células neoplásicas parecen ser generalmente ignoradas por el sistema inmunitario del hospedador.

El sistema inmunitario puede clasificarse en dos brazos efectores discretos. El primero es la inmunidad innata, que implica numerosos componentes celulares y factores solubles que responden a todas las ofensivas infecciosas. El otro es la respuesta inmunitaria adaptativa, que se ajusta para responder específicamente a epítopos precisos de agentes infecciosos. La respuesta inmunitaria adaptativa se divide además en dos brazos efectores conocidos como los sistemas inmunitarios humoral y celular. El brazo humoral está centrado en la producción de anticuerpos por linfocitos B, mientras que el brazo celular implica la actividad destructora de células de los linfocitos T citotóxicos.

Los linfocitos T citotóxicos (CTL) no reconocen epítopos en los agentes infecciosos mismos. En lugar de ello, los CTL detectan fragmentos de antígenos derivados de agentes infecciosos que se exhiben sobre la superficie de las células infectadas. Como resultado, los antígenos son visibles para los CTL solo después de haberse procesado por la célula infectada y por tanto exhibido sobre la superficie de la célula.

El sistema de procesamiento y exposición de antígeno sobre la superficie de las células está bien establecido. Los CTL reconocen antígenos peptídicos cortos, que se exhiben sobre la superficie en asociación no covalente con moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de clase I. Estos péptidos de clase I derivan a su vez de la degradación de proteínas citosólicas.

En la mayoría de casos, los procesos neoplásicos evolucionan para evitar los mecanismos de defensa inmunitaria empleando una serie de estrategias que dan como resultado la ignorancia, tolerancia o desviación inmunitaria. Se han descrito en la bibliografía métodos que terminan eficazmente con la tolerancia inmunitaria o que reparan la desviación inmunitaria contra antígenos expresados en células cancerosas (Okano F, et al. J. Immunol., 1 de marzo de 2005; 174 (5) : 2645-52; Mocellin S, et al., Exp. Cell. Res. 1 de octubre de 2004; 299 (2) ; 267-78; Banat G A, et al., Cancer Immunol. Immunother., enero de 2001; 49 (11) : 573-86) y, a pesar de su asociación con niveles significativos de inmunidad sistémica, raramente dan como resultado la reducción de la carga tumoral. Los factores limitantes significativos que inciden en este proceso son tráfico, activación local y/o actividad subóptimos de las células efectoras antitumorales. De hecho, se ha mostrado en muchos casos que la presencia intratumoral de células inmunitarias es un suceso raro, en comparación con la asociada a procesos inflamatorios tales como rechazo de órganos, infecciones o síndromes autoinmunitarios.

La respuesta inmunitaria resultante de la exposición a antígenos (en un contexto natural o después de vacunación) que engloban múltiples epítopos está asociada inherentemente a una jerarquía respecto a la magnitud de la respuesta inmunitaria frente a epítopos individuales diferentes. Esto sucede en el caso de los epítopos de linfocitos T tales como epítopos limitados a MHC de clase I y clase II, en que se ha documentando bien la dominancia y subdominancia. Los epítopos dominantes son aquellos que desencadenan proliferaciones destacadas y específicas de linfocitos T; mientras que los epítopos subdominantes desencadenan respuestas relativamente reducidas caracterizadas por una proliferación limitada de los linfocitos T específicos con funcionalidad disminuida.

Existen múltiples razones para que una respuesta inmunitaria se centre en un subconjunto de epítopos en un antígeno, independientemente de si el antígeno es natural o genomanipulado. Estas razones incluyen, pero sin limitación, las siguientes: eficacia de generación de ciertos precursores peptídicos o polipeptídicos en los proteosomas (para los limitados a la clase I) o los endosomas (para los limitados a la clase II) ; su transporte selectivo por TAP (para péptidos de clase I) y mecanismos alternativos hasta compartimentos en que sucede la carga en MHC; su afinidad por moléculas de MHC respecto a chaperones o la cadena polipeptídica invariable que ocupa el surco de unión a péptido de las moléculas de MHC nacientes y respecto a otros péptidos en competencia resultantes del procesamiento del mismo o un sustrato alternativo; la estabilidad del complejo de MHC-péptido resultante y la funcionalidad del repertorio de linfocitos T.

Además, dos o más epítopos de diferentes antígenos puestos juntos en la misma molécula artificial adoptan una relación dominante/subdominante debido a sus propiedades intrínsecas (tales como las descritas anteriormente) . Esto limita la aplicabilidad práctica de moléculas compuestas con fines de inmunoterapia, particularmente cuando se persigue la orientación conjunta a células cancerosas (neoplásicas) y elementos estrómicos (tales como neovasculatura) .

Sumario de la invención

Para amplificar el control inmunomediado de los procesos tumorales, las realizaciones de la presente invención proporcionan un ataque inmunomediado a la neovasculatura, además de un ataque directo a las células tumorales, como componente de una estrategia de vacuna divalente o multivalente dirigida a establecer un entorno inflamatorio en el tumor que dé como resultado la reducción, estabilización o disminución de la velocidad de crecimiento e invasión (local o sistémica) . Esta metodología puede ser más eficaz para controlar procesos tumorales que estrategias que se orientan a células cancerosas o a la neovasculatura solo y tiene implicaciones beneficiosas con respecto al índice terapéutico (eficacia/seguridad) .

Algunas... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un constructo de ácido nucleico que codifica un polipéptido que comprende una o más copias de un análogo reactivo cruzado del epítopo de CTL PSMA288-297 (SEQ ID NO:6) que comprende 1-3 sustituciones, en el que el análogo reactivo cruzado comprende una sustitución I297V, y una o más copias del epítopo de CTL PRAME425-433 (SEQ ID NO:5) o un análogo reactivo cruzado del mismo que comprende 1-3 sustituciones, en el que el polipéptido no comprende un antígeno de PSMA completo ni un antígeno de PRAME completo, en el que ambos epítopos están codificados en una secuencia de liberación, y

(i) en el que la secuencia de liberación de ambos epítopos de PRAME y PSMA está localizada en la parte C-terminal del polipéptido codificado y en el que el polipéptido codificado es de SEQ ID NO:4; o

(ii) en el que el polipéptido codificado es de SEQ ID NO:14.

2. El constructo de ácido nucleico de la reivindicación 1, que comprende además una secuencia de importación nuclear.

3. El constructo de ácido nucleico de la reivindicación 1 o 2, que comprende además un promotor.

4. El constructo de ácido nucleico de la reivindicación 3, en el que el promotor es un promotor de citomegalovirus (CMV) .

5. El constructo de ácido nucleico de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además una secuencia de poliA.

6. El constructo de ácido nucleico de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además uno o más motivos inmunoestimulantes CpG.

7. Una composición inmunogénica que comprende el constructo de ácido nucleico de cualquiera de las reivindicaciones 1-6.

8. El constructo de ácido nucleico de cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para uso en el tratamiento de un individuo que tiene cáncer.

9. El constructo de ácido nucleico de cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para el uso de la reivindicación 8, en el que el constructo de ácido nucleico se administra por vía intranodal.

10. El constructo de ácido nucleico de cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para el uso de las reivindicaciones 8 o 9, en el que el individuo tiene un cáncer que expresa PRAME, PSMA o ambos en células neoplásicas o células de neovasculatura asociada a tumores.

11. La composición inmunogénica de la reivindicación 7 para uso en el tratamiento de un individuo que tiene cáncer.

12. La composición inmunogénica de la reivindicación 7 para el uso de la reivindicación 11, en la que la composición inmunogénica se administra por vía intranodal.

13. La composición inmunogénica de la reivindicación 7 para el uso de la reivindicación 11 o 12, en la que el individuo tiene un cáncer que expresa PRAME, PSMA o ambos en células neoplásicas o células de neovasculatura asociada a tumores.

14. El constructo de ácido nucleico según cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para uso en la inducción de una respuesta inmunitaria orientada a células de neovasculatura asociada a tumores.

15. El constructo de ácido nucleico según cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para el uso de la reivindicación 14, en el que las células de vasculatura asociada a tumores exponen PSMA.

16. El constructo de ácido nucleico de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, 8-10 y 14-15 para uso en la inducción de una respuesta inmunitaria en un individuo que tiene cáncer, en el que el constructo de ácido nucleico se administra por vía intranodal.

17. El constructo de ácido nucleico de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, 8-10 y 14-15 para el uso de la reivindicación 16, en el que el individuo tiene un cáncer que expresa PRAME en células cancerosas y PSMA en células de vasculatura asociada a tumores.

18. El constructo de ácido nucleico de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, 8-10 y 14-15 para el uso de la reivindicación 16, en el que el individuo tiene un cáncer que expresa PRAME, PSMA o ambos en células neoplásicas o de neovasculatura asociada a tumores.

19. Uso de un constructo de ácido nucleico en la preparación de un medicamento para uso en la inmunización mediante inducción de una respuesta inmunitaria con dicho constructo de ácido nucleico y amplificación de la respuesta inmunitaria con al menos un péptido epitópico o análogo del mismo correspondiente a un epítopo codificado por dicho constructo de ácido nucleico,

en el que el constructo de ácido nucleico codifica un polipéptido que comprende una o más copias de un análogo reactivo cruzado del epítopo de CTL PSMA288-297 (SEQ ID NO:6) que comprende 1-3 sustituciones, en el que el análogo reactivo cruzado comprende una sustitución I297V, y una o más copias del epítopo de CTL PRAME425-433 (SEQ ID NO:5) o un análogo reactivo cruzado del mismo que comprende 1-3 sustituciones, en el que el polipéptido no comprende un antígeno de PSMA completo ni un antígeno de PRAME completo, en el que ambos epítopos están codificados en una secuencia de liberación.

FIG. 3


 

Patentes similares o relacionadas:

Eliminación de impurezas de cultivos celulares residuales, del 29 de Julio de 2020, de NOVARTIS AG: Un método para eliminar la Proteína Nuclear (NP) de la Gripe de una preparación que comprende proteínas del virus de la gripe de interés que incluyen hemaglutinina […]

Imagen de 'Cepas de Bordetella vivas atenuadas como vacuna de dosis única…'Cepas de Bordetella vivas atenuadas como vacuna de dosis única contra la tos ferina, del 29 de Julio de 2020, de INSTITUT PASTEUR DE LILLE: Una vacuna que comprende una cepa viva, atenuada y mutada de Bordetella pertussis que comprende al menos una mutación del gen (ptx) de la toxina […]

Inmunoterapia novedosa contra diversos tumores, entre ellos tumores cerebrales y neuronales, del 22 de Julio de 2020, de IMMATICS BIOTECHNOLOGIES GMBH: Péptido que comprende una secuencia de aminoácidos acorde con la SEQ ID N.º 19, en que dicho péptido tiene una longitud total de entre 9 y 16 aminoácidos.

Método para producir inmunoconjugados de anticuerpo-SN-38 con un enlazador CL2A, del 22 de Julio de 2020, de IMMUNOMEDICS, INC.: Un método para producir un compuesto, CL2A-SN-38, que presenta la estructura, **(Ver fórmula)** que comprende realizar un esquema de reacción como el que se muestra: **(Ver […]

Composición de vacuna que contiene un adyuvante sintético, del 22 de Julio de 2020, de INFECTIOUS DISEASE RESEARCH INSTITUTE: Una composición farmacéutica que comprende: un adyuvante lípido de glucopiranosilo (GLA), que tiene la fórmula: **(Ver fórmula)** en la que: […]

Arenavirus trisegmentados como vectores de vacunas, del 22 de Julio de 2020, de UNIVERSITE DE GENEVE: Una partícula de arenavirus trisegmentada infecciosa y competente para la replicación que comprende un segmento L y dos segmentos S, en donde uno de los dos segmentos […]

Composiciones para inducir la diferenciación de células supresoras derivadas mieloides para tratar el cáncer y las enfermedades infecciosas, del 15 de Julio de 2020, de OSE Immunotherapeutics: Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en un anticuerpo y un fragmento de unión a antígeno del mismo que se une específicamente a la proteína […]

Polipéptidos biparatópicos antagonistas de la señalización WNT en células tumorales, del 15 de Julio de 2020, de Boehringer Ingelheim International GmbH & Co. KG: Un polipéptido que se une específicamente a LRP5 o LRP6, que comprende - un primer dominio variable individual de inmunoglobulina seleccionado del grupo de dominios […]

Utilizamos cookies para mejorar nuestros servicios y mostrarle publicidad relevante. Si continua navegando, consideramos que acepta su uso. Puede obtener más información aquí. .