Método para el tratamiento de la hiperuricemia empleando un inhibidor de SGLT2 y composición que contiene el mismo.

Un inhibidor del transportador de glucosa dependiente de sodio 2 (SGLT2) para uso en el tratamiento de hiperuricemia en un mamífero,

en donde el inhibidor de SGLT2 es:**Fórmula**

Método para el tratamiento de la hiperuricemia empleando un inhibidor de SGLT2 y composición que contiene el mismo

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere a un inhibidor de SGLT2 solo o en combinación con un hidrato de carbono y/o un agente que inhibe la síntesis de ácido úrico, para uso en el tratamiento de la hiperuricemia.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La hiperuricemia es una afección de altos niveles de uratos totales en el suero. En seres humanos y primates superiores, el ácido úrico es el producto de oxidación final del catabolismo de las purinas. En la mayoría de otros mamíferos, sin embargo, la enzima uricasa oxida adicionalmente el ácido úrico en alantoína. En los seres humanos y primates superiores, que carecen de la enzima uricasa, metabolitos de purina tales como xantina e hipoxantina se oxidan por parte de xantina oxidasa en ácido úrico. En la sangre humana, concentraciones de ácido úrico entre 3,6 mg/dL (-214 pmol/L) y 8,3 mg/dL (-494 pmol/L) se consideran normales por la Asociación Médica Americana. La presencia de uratos totales, incluido ácido úrico en el suero, es importante y beneficiosa debido a que estos compuestos son potentes antioxidantes. En los seres humanos, aproximadamente la mitad de la capacidad antioxidante del plasma procede de uratos totales, incluido ácido úrico.

Por otro lado, altos niveles de urato total en suero, o hiperuricemia, se asocian a menudo con varias enfermedades. Por ejemplo, altos niveles de urato total en suero pueden conducir a un tipo de artritis en las articulaciones, conocida como gota. La gota es un estado creado por una acumulación de urato monosódico o cristales de ácido úrico en el cartílago articular de las articulaciones, tendones y tejidos circundantes, debida a elevadas concentraciones de los niveles de urato total en el torrente sanguíneo. La acumulación de urato o ácido úrico en estos tejidos provoca una reacción inflamatoria de estos tejidos. Los niveles de saturación de ácido úrico en la orina pueden dar lugar a una forma de cálculos renales cuando el ácido úrico o urato cristaliza en el riñón. Estas piedras de ácido úrico son radiolúcidas y por ello no aparecen en una radiografía del abdomen. Por lo tanto, su presencia debe ser diagnosticada mediante ultrasonidos. Algunos pacientes con gota desarrollan finalmente cálculos renales úricos.

Adicionalmente, altos niveles de urato total en el suero se asocian a menudo con el denominado síndrome metabólico, incluidas enfermedades cardiovasculares y la hipertensión. Convencionalmente, se creía que los altos niveles de urato total eran meramente inocuos o incluso que podrían ser beneficiosas debido a la actividad antioxidante del ácido úrico. Más recientemente, sin embargo, este punto de vista ha sido cuestionado. Más bien, se ha propuesto que uratos totales son un verdadero factor de riesgo para las enfermedades cardiovasculares y la hipertensión. En un modelo animal de rata, la hiperuricemia resultó en la reducción de los niveles de óxido nítrico endotelial, la reducción de óxido nítrico sintasa neuronal en la mácula densa del riñón y en la estimulación del sistema renina-angiotensina. Con el tiempo, las ratas desarrollaron lesiones microvasculares renales y, finalmente, una hipertensión. Heinig et al. Cleveland Clinic Journal of Medicine, 26, 73:159-164. Por lo tanto, existe una evidencia de que un alto nivel de urato total en el suero, o hiperuricemia, es un factor de riesgo para la hipertensión.

La hiperuricemia es provocada bien por la generación acelerada de uratos totales y ácido úrico a través del metabolismo de purina, bien por una excreción alterada de uratos totales en la orina. El consumo de dietas ricas en purina es una de las causas de la hiperuricemia. Los altos niveles de fructosa en la dieta también pueden provocar hiperuricemia. Otras causas dietéticas son la ingesta de un alto contenido en proteínas y grasas, y la inanición. La inanición resulta en que el cuerpo metaboliza su propia masa muscular para obtener energía, liberando en el proceso purinas al torrente sanguíneo. La hiperuricemia puede conducir a enfermedades renales y también puede agravar afecciones renales existentes.

Tratamientos crónicos, profilácticos convencionales de la gota u otras enfermedades asociadas con un alto contenido en ácido úrico incluyen administrar a un paciente un fármaco uricosúrico, que aumenta la excreción urinaria de ácido úrico tal como probenecid, sulfinpirazona o benzbromarona; y/o un inhibidor de xantina oxidasa tal como alopurinol, febuxostat u oxipurinol. Un inhibidor de xantina oxidasa reduce la producción total de urato en el cuerpo. Alopurinol, el inhibidor de xantina oxidasa más comúnmente utilizado, se asocia con efectos secundarios en hasta un 2% de los pacientes. Por lo tanto, sigue habiendo una necesidad de tratamientos adicionales seguros y eficaces para la hiperuricemia.

El documento WO 27/136116 A describe C-fenil-glicitoles que tiene una actividad inhibidora para el cotransportador de glucosa dependiente de sodio 1 (SGLT1) y el cotransportador de glucosa dependiente de sodio 2

(SGLT2), en calidad de agentes terapéuticos para tratar la diabetes y enfermedades relacionadas con la diabetes tales como hiperuricemia y gota. El documento WO 27/9361 A describe derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo en calidad de inhibidores de SGLT2 para tratar la hiperuricemia y, en combinación con inhibidores de la síntesis de ácido úrico, para tratar o prevenir la gota. El documento EP 1731524 describe derivados 5 de fenol que tienen actividad inhibidora en el SGLT1 y/o SGLT2 humano para tratar una enfermedad asociada con la hiperglucemia tal como diabetes, hiperuricemia y gota. El documento WO 27/25943A describe derivados de bencil-benceno sustituidos con glucopiranosilo que tienen un efecto inhibidor sobre el cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT, particularmente SGLT2 para tratar la hiperuricemia. El documento EP 1364958 describe derivados de glucopiranosiloxipirazol que tienen actividad inhibidora sobre SGLT2 humano, en calidad de 1 agentes terapéuticos para tratar enfermedades asociadas con hiperglucemia tal como hiperuricemia. El documento EP 184595 describe derivados de 1 -tio-D-glucitol que tienen actividad inhibidora para el cotransportador de glucosa dependiente de sodio 2 (SGLT2) en calidad de agente terapéutico para tratar la diabetes, enfermedades relacionadas con la diabetes tales como hiperuricemia y gota, y complicaciones diabéticas. El documento WO 1/27128 describe C-aril-glucósidos que son inhibidores de transportadores de glucosa dependientes de sodio que 15 se encuentran en el intestino y el riñón (SGLT2) y un método para tratar la diabetes, así como enfermedades relacionadas.

Dapagliflozina ha sido descrita como un potente y selectivo inhibidor de SGLT2 para el tratamiento de diabetes tipo 2 (Wei Meng et al. J. Med. Chem. Am. Chem. Soc., 28, 51:1145-1149).

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Esta invención se refiere al inhibidor del transportador de glucosa dependiente de sodio 2 (SGLT2):

para uso en el tratamiento de hiperuricemia en un mamífero.

Por lo tanto, la invención describe métodos y reactivos para tratar la hiperuricemia inhibiendo un transportador de glucosa dependiente de sodio expresado en el riñón, denominado SGLT2. SGLT2 es un miembro de una familia de 25 proteínas que utiliza un gradiente electroquímico de sodio para el transporte de glucosa, en contra del gradiente de concentración de sodio en el interior de las células. Diferentes transportadores de Na+/glucosa se encuentran en diferentes tejidos: SGLT1 se encuentra principalmente en la mucosa intestinal en el intestino delgado y en el segmento S3 del túbulo proximal de la nefrona en el riñón; y SGLT2 se encuentra principalmente en el segmento S1 del túbulo proximal de la nefrona en el riñón. Tal como se establece en esta memoria, los inhibidores de SGLT2 3 aumentan la excreción de glucosa en la orina. Este aumento en la excreción de glucosa urinaria es beneficioso como un tratamiento para la hiperuricemia.

En un aspecto, el tratamiento de la hiperuricemia en un mamífero comprende administrar al mamífero en necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor de SGLT2. En una realización, el inhibidor de SGLT2 es dapagliflozina (compuesto I). En aún otra realización, el compuesto inhibidor de SGLT2 es 35 dapagliflozina PGS (compuesto la). En ciertas realizaciones de este aspecto, el tratamiento de la hiperuricemia en un mamífero comprenden administrar al mamífero en necesidad del mismo una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de SGLT2,... [Seguir leyendo]

1. Un inhibidor del transportador de glucosa dependiente de sodio 2 (SGLT2) para uso en el tratamiento de hiperuricemia en un mamífero, en donde el inhibidor de SGLT2 es:

2. El inhibidor de SGLT2 para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el inhibidor de SGLT2 está previsto como un solvato de etilenglicol que tiene la fórmula:

3. El inhibidor de SGLT2 para uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde el inhibidor de SGLT2 aumenta el volumen de orina y reduce los niveles de urato total en suero.

4. El inhibidor de SGLT2 para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el mamífero es un ser humano.

5. El inhibidor de SGLT2 para uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el ser humano padece gota como resultado de la hiperuricemia, y el tratamiento de la hiperuricemia previene los síntomas de gota en el ser humano.

6. El inhibidor de SGLT2 para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el inhibidor de SGLT2 es para ser administrado antes de, después de o concomitantemente con un suministro de hidratos de carbono.

7. El inhibidor de SGLT2 para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el inhibidor de SGLT2 es para ser administrado antes de, después de o concomitantemente con un inhibidor de la síntesis de ácido úrico.

8. El inhibidor de SGLT2 para uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el inhibidor de la síntesis de ácido úrico es un inhibidor de xantina oxidasa.

9. El inhibidor de SGLT2 para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el inhibidor de SGLT2 es para ser administrado en una cantidad suficiente para tratar la hiperuricemia sin inducir una hipoglucemia.