Un inhibidor de metaloproteinasas de la matriz de uso en el tratamiento de la hepatitis viral de tipo C crónica,

en el que el inhibidor de metaloproteinasas de la matriz es:

Método para el tratamiento de la hepatitis viral de tipo c crónica usando RO 113-0830.

Campo de la invención Se proporciona en esta invención un inhibidor de metaloproteinasas de la matriz para usar en el tratamiento de la hepatitis viral de tipo C crónica.

Antecedentes de la invención

La enfermedad hepática consiste en un daño agudo o crónico al hígado ocasionado habitualmente por infección, lesión, exposición a fármacos o drogas o compuestos tóxicos, alcohol, impurezas de alimentos, y la acumulación anormal de sustancias que existen normalmente en la sangre, un proceso autoinmunitario, o por un defecto genético (tal como la hemocromatosis) . Con frecuencia la causa exacta del daño puede no conocerse. La enfermedad hepática puede clasificarse como enfermedad hepática aguda o crónica basándose en la duración de la enfermedad. En la enfermedad hepática aguda, tal como la hepatitis aguda y el fallo hepático agudo (ALF) , la historia de la enfermedad no excede de seis meses. Las enfermedades hepáticas de duración más larga son clasificadas como enfermedad hepática crónica.

Las enfermedades hepáticas comunes incluyen cirrosis, fibrosis hepática, enfermedad del hígado adiposo no alcohólica (NAFLD) , esteatohepatitis no alcohólica (NASH) , daño de reperfusión de la isquemia hepática, cirrosis biliar primaria (PBC) , y hepatitis que incluyen las hepatitis viral y alcohólica. Las formas más comunes de la hepatitis viral son, respectivamente, las hepatitis B y C (hepatitis por HBV y HCV) . La hepatitis crónica puede dar como resultado cirrosis, Las cirrosis ocasionadas por la infección crónica de hepatitis C representa 8.000-12.000 muertes al año en los Estados Unidos, y la infección por HCV es la indicación que conduce al trasplante de hígado.

La muerte de células hepáticas mediante un proceso conocido como apoptosis, es común en todas las formas de la enfermedad hepática. La apoptosis de las células hepáticas va unida a la fibrosis hepática y otras enfermedades hepáticas. La prevención de célula hepáticas de apoptosis excesiva constituye un componente importante en el tratamiento de la enfermedad hepática aguda y crónica (véase la publicación de Guicciardi et al., Gut, 2005:54, 1024-1033, y de Ghavami eta l., Med. Sci. Monit., 2005:11 (11) : RA337-345) .

La presencia de una enfermedad hepática activa es detectada frecuentemente por la existencia de niveles elevados de enzimas en la sangre. Específicamente, se sabe que niveles en sangre de ALT (alanina aminotransferasa) y de AST (aspartato aminotransferasa) , por encima de los intervalos normales aceptados clínicamente, son indicativos de un daño hepático en progreso. La verificación rutinaria de los niveles en sangre de ALT y AST de los pacientes aquejados de enfermedades hepáticas, se utiliza en clínica para medir el progreso de la enfermedad hepática durante el transcurso del tratamiento médico. La disminución de niveles elevados de ALT y AST hasta un intervalo dentro del intervalo normal aceptado, es tomada como evidencia clínica que refleja para los pacientes una disminución de la gravedad del daño hepático en progreso (Kim W.R. et al., Hepatology, 2008, impresión preliminar aceptada disponible “on line”, acceso en el sitio web del editor 2/20/2008) .

A la luz del hecho de que las enfermedades hepáticas afectan a una gran población de pacientes en todo el mundo, y de que tiene efectos trágicos en el paciente afectado, permanece una fuerte necesidad de proporcionar nuevos agentes farmacéuticos eficaces para tratar la enfermedad hepática.

Se proporciona en esta invención un inhibidor de metaloproteinasas de la matriz de uso en el tratamiento de la hepatitis viral de tipo C crónica. En ciertas realizaciones se proporcionan usos para el tratamiento de la hepatitis C en pacientes que han fallado en la terapia de la hepatitis C. En una realización los usos que se proporcionan en la invención reducen el daño hepático asociado con enfermedades hepáticas crónicas. En una realización los usos proporcionados en esta invención disminuyen los niveles elevados de enzimas hepáticas, tales como los niveles elevados de ALT (alanina aminotransferasa) y AST (aspartato aminotransferasa) .

En ciertas realizaciones, los usos que aquí se proporcionan son para inhibir la replicación del virus de la hepatitis C (HCV) en una célula infectada con virus de la hepatitis C. En ciertas realizaciones los usos que aquí se proporcionan son para inhibir la replicación del virus de la hepatitis C (HCV) en un paciente infectado con HCV.

El inhibidor de metaloproteinasas de la matriz para los usos proporcionados en esta invención es: También se describen composiciones terapéuticas que contienen cantidades terapéuticamente eficaces de uno o más de los compuestos aquí descritos y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en las que las composiciones farmacéuticas son útiles para la prevención, el tratamiento o la mejoría de uno o más de los síntomas de las enfermedades hepáticas.

Se describe, además, un artículo de fabricación que contiene material de acondicionamiento, un compuesto o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptable descritos en esta invención, que se usa para el tratamiento, prevención o mejoría de uno o más de los síntomas asociados con una enfermedad hepática, y una etiqueta que indica que el compuesto o su derivado farmacéuticamente aceptable se usa para el tratamiento, prevención o mejoría de uno o más síntomas de una enfermedad hepática.

Definiciones A menos que se indique de otro modo, todas las expresiones y todos los términos técnicos y científicos que se utilizan en esta memoria poseen el mismo significado que el comúnmente entendido por los expertos en la técnica. Todas las patentes, solicitudes, solicitudes publicadas y otras publicaciones, están incorporadas por referencia en su totalidad. En el caso de que exista una pluralidad de definiciones para un término o una expresión en esta memoria, prevalecen los de esta sección a menos que se establezca de otro modo.

Tal como se usa en esta memoria “sujeto” es un animal, tal como un mamífero, con inclusión de los seres humanos, tal como un paciente.

Tal como aquí se usa, “actividad biológica” alude a las actividades in vivo de un compuesto o de respuestas fisiológicas que resultan de la administración in vivo de un compuesto, una composición u otra mezcla. La actividad biológica, por tanto, engloba efectos terapéuticos y comportamiento farmacocinético de tales compuestos, tales composiciones y tales mezclas. Las actividades biológicas pueden ser observadas en sistemas in vitro diseñados para ensayar tales actividades.

Tal como aquí se usa, la expresión “derivados farmacéuticamente aceptables de un compuesto” incluye sales, ésteres, acetales, cetales, ortoésteres, hemiacetales, hemicetales, ácidos. bases, solvatos, hidratos o sus profármacos. Tales derivados pueden ser preparados fácilmente por los expertos en esta técnica empleando métodos conocidos de formación de tales derivados. Los compuestos producidos pueden ser administrados a animales o a seres humanos sin efectos tóxicos sustanciales y, o bien, son farmacéuticamente activos, o bien. son profármacos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, aun cuando no se limita a ellas, sales de aminas, tales como, pero sin limitar, una N, N'-dibenciletilenodiamina, cloroprocaína, colina, amoniaco, dietanolamina y otras hidroxialquilaminas, etilenodiamina, N-metilglucamina, procaína, N-bencilfenetilamina, 1-para-clorobencil-2-pirrolidin-1'-metilbencimidazol, dietilamina y otras alquilaminas, piperazina y tris (hidroximetil) aminometano; sales de metales alcalinos, tales como, pero sin limitar a ellas, sales de litio, potasio y sodio; sales de metales alcalinotérreos, tales como, pero sin limitar a ellas, sales bario, calcio y magnesio; sales de metales de transición tales como, pero sin limitar a ellas, sales de cinc; y sales inorgánicas tales como, pero sin limitar a ellas, hidrogenofosfato sódico y fosfato disódico; e incluyen también, pero sin limitar, sales de ácidos minerales tales como, pero sin limitar, a ellas, cloruros y sulfatos; y sales de ácidos orgánicos tales como, pero sin limitar a ellas, acetatos, lactatos, malatos, tartratos, citratos, ascorbatos, succinatos, butiratos, valeratos, mesilatos, y fumaratos. Los ésteres farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitar a ellos, ésteres alquílicos, alquenílicos, alquinílicos, arílicos, aralquílicos... [Seguir leyendo]

1. Un inhibidor de metaloproteinasas de la matriz de uso en el tratamiento de la hepatitis viral de tipo C crónica, en el que el inhibidor de metaloproteinasas de la matriz es:

2. El inhibidor de metaloproteinasas de la matriz de uso según la reivindicación 1, en el que el inhibidor de metaloproteinasas de la matriz se prepara para administrar a un paciente que ha sido tratado anteriormente con otra medicación para una enfermedad hepática, o que está siendo tratado con otra medicación para una enfermedad hepática.

3. El inhibidor de metaloproteinasas de la matriz de uso según la reivindicación 1, en el que el inhibidor de 10 metaloproteinasas de la matriz se usa para reducir el daño hepático asociado con la hepatitis viral de tipo C crónica.

4. El inhibidor de metaloproteinasas de la matriz de uso según la reivindicación 1, en el que el inhibidor de metaloproteinasas de la matriz se usa para inhibir la replicación del virus de la hepatitis C en una célula infectada con virus de la hepatitis C.

5. El inhibidor de metaloproteinasas de la matriz de uso según la reivindicación 1, en el que el inhibidor de 15 metaloproteinasas de la matriz se usa para inhibir la replicación del virus de la hepatitis C en un paciente infectado con virus de la hepatitis C.

6. El inhibidor de metaloprotenasas de la matriz de uso sgún la reivindicación 1 ó 2, en el que el inhibidor de metaloproteinasas de la matriz se prepara para ser administrado además de un segundo agente.

7. El inhibidor de metaloproteinasas de la matriz de uso según la reivindicación 6, en el que el segundo agente está 20 seleccionado entre interferón anti-virus de la hepatitis C, ribavirina o una de sus combinaciones.