Método para producir 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona.

Un procedimiento para preparar un compuesto de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona de fórmula (I),

o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable,**Fórmula**

procedimiento que comprende:

a) hacer reaccionar, en xileno como disolvente, un compuesto de fórmula (V)

donde P1 y P2 representan grupos protectores de hidroxi y L es un grupo saliente, con 6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexan-1-amina de fórmula (IV),

para dar un compuesto de fórmula (III)

b) llevar a cabo una etapa de desprotección P1 y una etapa de desprotección P2, para eliminar los gruposprotectores P1 y P2 dando lugar al compuesto (I).

Método para producir 5- (2-{[6- (2, 2-difluoro-2-feniletoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil) -8-hidroxiquinolin-2 (1H) -ona.

La presente invención se refiere a un método mejorado para la fabricación de 5- (2-{[6- (2, 2-difluoro-2feniletoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil) -8-hidroxiquinolin-2 (1H) -ona y sus sales farmacéuticamente aceptables.

5- (2-{[6- (2, 2-Difluoro-2-feniletoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil) -8-hidroxiquinolin-2 (1H) -ona (compuesto (I) ) así como un procedimiento para su fabricación están descritos en el documento WO 2006122788 A1.

La sal napadisilato de 5- (2-{[6- (2, 2-difluoro-2-feniletoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil) -8-hidroxiquinolin-2 (1H) -ona así como un procedimiento para su fabricación están descritos en el documento WO 2008095720 A1.

Los inventores han encontrado ahora de forma inesperada que es posible (a) aumentar el rendimiento del

compuesto (I) y sus sales, (b) reducir al mínimo la cantidad de impurezas en el producto final y/o (c) disminuir el tiempo de reacción, modificando los métodos de síntesis descritos en los documentos WO 2006122788 A1 y WO 2008095720 A1.

Se pueden conseguir estos objetivos eligiendo disolventes específicos y/o modificando, o incluso prescindiendo de algunas etapas de purificación, reduciendo así el tiempo de reacción mientras se eleva el rendimiento global del

producto final. Además, el método de la presente invención es más adecuado para la fabricación a gran escala.

El documento WO 2006122788 A1 describe un método en tres etapas para la preparación de 5- (2-{[6- (2, 2-difluoro-2feniletoxi) hexil]-amino}-1-hidroxietil) -8-hidroxiquinolin-2 (1H) -ona Etapa a)

Etapa b)

Etapa c)

El documento WO 2008095720 A1 describe un método para preparar el compuesto sal napadisilato de fórmula (Ia) : Etapa d)

* e.e.: exceso enantiomérico En consecuencia, para preparar un compuesto sal napadisilato de fórmula (Ia) a partir de los intermedios (V) y (IV) , de acuerdo con los procedimientos descritos en la técnica anterior, debían llevarse a cabo cuatro etapas de reacción, donde cada intermedio, una vez obtenido, se aislaba y purificaba antes de usarlo como material de partida en la etapa siguiente. Las etapas de purificación en los procedimientos de la técnica anterior se efectuaban usando métodos convencionales de purificación ya conocidos en la técnica como, por ejemplo, extracción con disolventes o procedimientos cromatográficos. El rendimiento global para preparar el compuesto napadisilato (Ia) calculado era de aproximadamente 9, 5% mientras que el nivel de impurezas determinado por análisis HPLC era aproximadamente 56%.

Se ha encontrado sorprendentemente que el método para preparar 5- (2-{[6- (2, 2-difluoro-2-feniletoxi) hexil]amino}-1hidroxietil) -8-hidroxiquinolin-2 (1H) -ona y sus sales se puede mejorar significativamente modificando las condiciones de reacción, particularmente modificando o incluso prescindiendo de procedimientos de purificación en algunas etapas, simplificando así las numerosas etapas de reacción al tiempo que se aumenta el rendimiento global de las reacciones. Además, se ha encontrado que, eligiendo adecuadamente los disolventes, el producto requerido puede obtenerse con un rendimiento más alto y en una forma más pura que cuando se utiliza el procedimiento anterior a este.

Por consiguiente, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de 5- (2-{[6- (2, 2difluoro-2-feniletoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil) -8-hidroxiquinolin-2 (1H) -ona de fórmula (I) , o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable,

FF O

HN HO

(I)

NO

HOH

procedimiento que comprende:

a) hacer reaccionar, en xileno como disolvente, un compuesto de fórmula (V)

(V)

donde P1 y P2 representan grupos protectores de hidroxi y L es un grupo saliente, con 6- (2, 2-difluoro-2feniletoxi) hexan-1-amina de fórmula (IV) ,

(IV)

para dar un compuesto de fórmula (III)

FF OHN

O P2

NO

OH

P1

(III)

b) llevar a cabo una etapa de desprotección P1 y una etapa de desprotección P2, para eliminar los grupos 5 protectores P1 y P2 dando lugar al compuesto (I) .

Típicamente:

(i) la etapa de desprotección P2 se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 30-60 ºC durante un periodo de hasta 8 horas, y/o (ii) la etapa de desprotección P1 se lleva a cabo en presencia de un disolvente que es ácido acético o10 una mezcla de ácido acético con un alcohol o con un éster.

La etapa a) se lleva a cabo en xileno como disolvente. En contraste, la etapa de reacción correspondiente descrita en WO 2006/122788 se lleva a cabo en DMSO como disolvente. Se ha descubierto de modo sorprendentemente que el uso de xileno como disolvente permite una mejora significativa en la pureza del compuesto de la fórmula (III) .

En una realización preferente, la etapa b) comprende:

- llevar a cabo dicha etapa de desprotección P2 en el compuesto de fórmula (III) dando lugar al compuesto de formula (II) ,

donde P1 es tal como se ha definido anteriormente, y

-llevar a cabo dicha etapa de desprotección P1 en el compuesto de fórmula (II) dando lugar al 20 compuesto de formula (I) ,

FF O

HN HO

(I)

NO H

OH

Por consiguiente, en esta realización, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de 5- (2-{[6- (2, 2-difluoro-2-feniletoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil) -8-hidroxiquinolin-2 (1H) -ona de fórmula (I) ,

o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable,

FF O

HN HO

(I)

NO

HOH

procedimiento que comprende a) hacer reaccionar, en xileno como disolvente, un compuesto de fórmula (V)

(V)

donde P1 y P2 representan grupos protectores de hidroxi y L es un grupo saliente, con 6- (2, 2-difluoro-2feniletoxi) hexan-1-amina de fórmula (IV) ,

(IV)

para dar un compuesto de fórmula (III)

FF OHN

O

P2

NO

OH

P1

(III) b) desproteger el compuesto de fórmula (III) para dar un compuesto de fórmula (II) ,

donde P1 es como se ha definido anteriormente; y c) desproteger el compuesto de fórmula (II) para dar un compuesto de fórmula (I) .

FF O

HN HO

NO

H (I)

OH Típicamente, en esta realización:

(i) la etapa b) se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 30-60 ºC durante un periodo de hasta 8 horas, y/o

(ii) la etapa c) se lleva a cabo en presencia de un disolvente que es ácido acético o una mezcla de ácido acético con un alcohol o con un éster.

En una realización adicional, el procedimiento de la presente invención comprende: a) hacer reaccionar, en xileno como disolvente, un compuesto de fórmula (V)

(V)

donde P1 y P2 representan grupos protectores de hidroxi y L es un grupo saliente, con 6- (2, 2-difluoro-2feniletoxi) hexan-1-amina de fórmula (IV) ,

(IV)

para dar un compuesto de fórmula (III)

FF OHN

O P2

NO

OH

P1

(III) b) desproteger el compuesto de fórmula (III) para dar un compuesto de fórmula (II’) ,

(II')

donde P2 es como se ha definido anteriormente; y

c) desproteger el compuesto de fórmula (II’) para dar un compuesto de fórmula (I) .

FF O

HN HO

NO

H (I)

OH

Típicamente, en esta realización:

(i) la etapa b) se lleva a cabo en presencia de un disolvente que es ácido acético o una mezcla de ácido acético con un alcohol o con un éster, y/o

(ii) la etapa c) se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 30-60 ºC durante un periodo de hasta 8 horas.

P1 y P2 son grupos protectores de hidroxi. P1 y P2 pueden ser iguales o diferentes. Preferiblemente, son diferentes. Un químico experto puede seleccionar fácilmente grupos protectores de hidroxi adecuados para las posiciones P1 y P2. Por ejemplo, se describen grupos protectores adecuados en T. W. Greene y G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, tercera edición, Wiley, New York, 1999, y referencias allí citadas.

Ejemplos de grupos protectores de hidroxi adecuados incluyen grupos alquilo, tales como metilo, etilo, y terc-butilo; grupos acilo, por ejemplo grupos alcanoílo, tales como acetilo; grupos arilmetilo, tales como bencilo (Bn) , pmetoxibencilo (PMB) , 9-fluorenilmetilo (Fm) , y difenilmetilo (benzhidrilo, DPM) ; grupos sililo, tales como trimetilsililo (TMS) y terc-butildimetilsililo... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para preparar un compuesto de 5- (2-{[6- (2, 2-difluoro-2-feniletoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil) 8-hidroxiquinolin-2 (1H) -ona de fórmula (I) , o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable,

OH procedimiento que comprende: a) hacer reaccionar, en xileno como disolvente, un compuesto de fórmula (V)

(V)

donde P1 y P2 representan grupos protectores de hidroxi y L es un grupo saliente, con 6- (2, 2-difluoro-2feniletoxi) hexan-1-amina de fórmula (IV) ,

(IV)

para dar un compuesto de fórmula (III)

FF O

HN

O P2

NO

OH

P1

(III)

b) llevar a cabo una etapa de desprotección P1 y una etapa de desprotección P2, para eliminar los grupos protectores P1 y P2 dando lugar al compuesto (I) .

2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:

(i) la etapa de desprotección de P2 se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo d.

3. 60 ºC durante un periodo de hasta 8 horas, y/o

(ii) la etapa de desprotección de P1 se lleva a cabo en presencia de un disolvente que es ácido acético o una mezcla de ácido acético con un alcohol o con un éster.

3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que la etapa b) comprende:

- llevar a cabo dicha etapa de desprotección P2 en el compuesto de fórmula (III) para dar un compuesto de formula (II) ,

FF OHN

HO

NO

OH

P1 (II)

donde P1 es como se ha definido anteriormente; y

-llevar a cabo dicha etapa de desprotección P1 en el compuesto de fórmula (II) para dar un compuesto de fórmula (I) ,

FF O

HN HO

NO

H (I)

OH

4. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde (a) P1 es un grupo bencilo y la etapa de desprotección P1 se efectúa por hidrogenación, y/o (b) P2 es un grupo tercbutildimetilsililo y la etapa de desprotección P2 se efectúa por reacción con fluoruro de tetra-n-butilamonio trihidratado o con cloruro de hidrógeno, y/o (c) L es bromo.

5. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde (a) la reacción de desprotección P2 se lleva a cabo con fluoruro de tetra-n-butilamonio trihidratado, en tetrahidrofurano, y/o

(b) la etapa de desprotección P2 se lleva a cabo a una temperatura d.

4. 50 ºC durante un periodo de tiempo que no excede de 6 horas.

6. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5 (b) , donde el periodo de tiempo no es mayor que 4 horas.

7. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para preparar la sal heminapadisilato o mesilato del compuesto de fórmula (I) .

8. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, para preparar la sal heminapadisilato del compuesto de fórmula (I) , donde, después de la etapa (b) , se añade ácido naftalen-1, 5-disulfónico sin aislar el compuesto 5[2-{[6- (2, 2-difluoro-2-feniletoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil) -8-hidroxiquinolin-2 (1H) -ona de fórmula (I) .

9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, donde el intermedio de fórmula (II) obtenido a partir de la etapa de desprotección P2 se purifica por cristalización con ácido 1, 5-naftalenodisulfónico tetrahidratado en etanol.

10. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde P1 es bencilo y la etapa de desprotección P1 se efectúa por hidrogenación en presencia de paladio sobre carbón vegetal

como catalizador en una cantidad menor que 10% (w/w) con respecto a la cantidad del compuesto de fórmula (II) .

11. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10, donde la cantidad utilizada del catalizador es menor que 5%.

12. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde, cuando la

etapa de desprotección P1 se lleva a cabo en presencia de un disolvente que es ácido acético o una mezcla de ácido acético con un alcohol o con un éster, preferiblemente, el disolvente es ácido acético o una mezcla de metanol/ácido acético (1:1) .

13. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, donde el disolvente es metanol/ácido acético (1:1)

14. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde

(i) la etapa de desprotección P2 se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo d.

3. 60 ºC durante un periodo de hasta 8 horas, y

la etapa de desprotección P1 se lleva a cabo en presencia de un disolvente que es ácido acético o una mezcla de ácido acético con un alcohol o con un éster.