METODO PARA LA PRODUCCION DE DERIVADOS OPTICAMENTE ACTIVOS DE ACIDO 3-FENILPROPIONICO Y PRODUCTOS DE REACCION DEL MISMO.

Método para la producción de compuestos ópticamente activos de la fórmula general I

Método para la producción de derivados ópticamente activos de ácido 3-fenilpropiónico y productos de reacción del mismo.

La presente invención se refiere a un método para la producción de derivados ópticamente activos de ácido 3-fenilpropiónico, derivados ópticamente activos de 1-cloro-3-fenilpropano obtenibles de ahí y productos intermedios ópticamente activos obtenibles en ello.

La síntesis asimétrica, es decir reacciones en las cuales se genera un grupo quiral a partir de uno proquiral, de manera que los productos estéreoisoméricos (enantiómeros o diastereoisómeros) se forman en cantidades desiguales, ha ganado una inmensa importancia sobre todo en el ámbito de la farmacéutica, puesto que frecuentemente sólo un determinado isómero ópticamente activo es terapéuticamente activo. Esto vale también para el siguiente producto descrito como sintón A

el cual representa un producto intermedio importante en la producción del inhibidor de renina Alisquiren (SPP100). Alisquiren es un inhibidor de renina altamente efectivo y selectivo, como tal un principio activo farmacéutico potencialmente importante para el tratamiento de alta presión sanguínea y enfermedades cardiovasculares relacionadas (J. M. Wood et al., Biochemical and Biophysical Research Communications 308 (2003) 698 - 705). Con ello existe una gran necesidad de rutas efectivas de síntesis a sistemas del tipo del sintón A o bien sus antípodas ópticas.

En J. Chem. Soc., Perquin Trans. 1, 1997, S. 1869-1873 se describe la hidrogenación asimétrica de derivados de ácidos arílicos en presencia de complejos de rodio-fosfindiamina como catalizadores.

En la WO 02/02500 así como Adv. Synt. Catal. 2003, 345, 160 - 164 se describe la síntesis de ácidos (R)-2-alquil-3-fenilpropiónicos como productos intermedios en la producción de sintón A mediante hidrogenación asimétrica de los correspondientes ácidos trans-acrílicos según el siguiente esquema

Una desventaja de este método es la producción costosa del isómero trans mediante repetidas extracción y cristalización. Además, el catalizador empleado para la hidrogenación enantioselectiva a base de un ligando de fosfina con esqueleto de fenilferrocenilo, hace posible sólo una pequeña relación de sustrato/catalizador (s/c = 5700) en solamente 95% ee, de modo que en forma correspondiente tienen que emplearse altas cantidades de catalizador, por lo que el método se perjudica económicamente.

De allí que la presente invención basa su objetivo en poner a disposición un nuevo método para la producción de derivados ópticamente activos del ácido 3-fenilpropiónico y sus productos subsiguientes, en particular sintón A, el cual permita una síntesis técnica eficiente y conveniente en costos. En ello, debería ser posible en particular emplear como productos intermedios una mezcla de isómeros cis/trans de derivados de ácido 3-fenilacrílico. Además debería ser posible alcanzar, en cuanto fuera posible, un alto rendimiento óptico (=q 98% ee) con altas relaciones sustrato/catalizador, es decir bajas cantidades de catalizador (s/c =q10000/1).

Este objetivo se alcanza mediante un método para la producción de compuestos ópticamente activos de la fórmula general I

donde

R¹, R², R³ y R⁴ representan independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo C₁-C₆, halógeno alquilo C₁-C₆, hidroxialquilo C₁-C₆, alcoxi C₁-C₆, hidroxialcoxi C₁-C₆-, alcoxi C₁-C₆ alquilo C₁-C₆, hidroxialcoxi C₁-C₆ alquilo C₁-C₆, alcoxi C₁-C₆-alcoxi C₁-C₆ o hidroxialcoxi C₁-C₆-alcoxi- C₁-C₆,

R⁵ representa alquilo C₁-C₆, cicloalquilo C₅-C₈, fenilo o bencilo y

A representa hidrógeno o un equivalente catiónico, en el cual

- se somete el isómero cis o una mezcla de isómeros cis/trans de compuestos de la fórmula general II

donde R¹ a R⁵ tiene los significados antes indicados, a una hidrogenación enantioselectiva en presencia de un catalizador quiral de hidrogenación, donde para la hidrogenación se emplea como catalizador un complejo de metal de transición, el cual como ligando abarca por lo menos un compuesto de la fórmula,

donde

R^I, R^II, R^III y R^IV independientemente uno de otro representan alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o hetarilo, y R^V, R^VI, R^VII, R^VIII, R^IX y R^X representan independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo, alquilen-OH, alquilen-NE¹E², alquilen-SH, alquilen-OSiE³E⁴, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, hetarilo, OH, SH, óxido de polialquileno, polialquilenimina, alcoxi, halógeno, COOH, carboxilato, SO₃H, sulfonato, NE¹E², nitro, alcoxicarbonilo, acilo o ciano, donde E¹, E², E³ y E⁴ son en cada caso radicales iguales o diferentes, elegidos de entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo y alquilarilo,

para obtener una mezcla de enantiómeros enriquecida en un enantiómero,

- se somete la mezcla de enantiómero obtenida en la hidrogenación a una cristalización mediante la adición de un formador básico de sal en un solvente, para el enriquecimiento adicional en un enantiómero y se aísla la materia sólida así formada enriquecida respecto a un estereoisómero, y

- dado el caso se somete el isómero aislado a una adición de protón o un intercambio de catión para obtener el compuesto ópticamente activo de la fórmula I.

En el marco de la presente invención "compuestos quirales" son compuestos con por lo menos un centro quiral (es decir por lo menos un átomo asimétrico, en particular por lo menos un átomo asimétrico de C o átomo asimétrico de P), con eje quiral, plano quiral o vuelta helicoidal. El concepto de "catalizador quiral" abarca catalizadores que exhiben por lo menos un ligando quiral.

Son "compuestos aquirales" los compuestos que no son quirales.

Se entiende por un "compuesto proquiral" un compuesto con por lo menos un centro proquiral. "Síntesis asimétrica" describe una reacción en la cual a partir de un compuesto con por lo menos un centro proquiral se genera un compuesto con por lo menos un centro de quiralidad, un eje de quiralidad, plano de quiralidad y/o vuelta helicoidal, donde los productos estereoisoméricos se forman cantidades desiguales.

Son "estereoisómeros" compuestos con la misma constitución pero diferente ordenamiento atómico en el espacio tridimensional.

Son "enantiómeros" los estereoisómeros que se comportan mutuamente como una imagen y su reflejo. El "exceso de enantiómeros" (exceso enantiomérico, ee) obtenido en una síntesis asimétrica resulta en ello según la siguiente fórmula: ee[%] = (R-S)/(R+S) x 100. R y S son los descriptores del sistema CIP para los dos enantiómeros e interpretan la configuración absoluta de un átomo asimétrico. El compuesto enantiomérico puro (ee = 100%) es descrito también como "compuesto homoquiral".

El método acorde con la invención conduce a productos que están enriquecidos respecto a un estereoisómero determinado. El "exceso de enantiómero" (ee) generado es por regla general de por lo menos 98%.

"Diastereoisómeros" son estereoisómeros que no son mutuamente enantiómeros.

En lo que sigue, la expresión "alquilo" abarcan grupos alquilo de cadena recta o ramificada. En ello se trata preferiblemente de grupos alquilo C₁-C₂₀...

1. Método para la producción de compuestos ópticamente activos de la fórmula general I

donde

R¹, R², R³ y R⁴ representan independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo C₁-C₆, halógeno alquilo C₁-C₆, hidroxialquilo C₁-C₆, alcoxi C₁-C₆, hidroxialcoxi C₁-C₆-, alcoxi C₁-C₆ alquilo C₁-C₆, hidroxialcoxi C₁-C₆ alquilo C₁-C₆, alcoxi C₁-C₆-alcoxi C₁-C₆ o hidroxialcoxi C₁-C₆-alcoxi- C₁-C₆,

R⁵ representa alquilo C₁-C₆, cicloalquilo C₅-C₈, fenilo o bencilo y

A representa hidrógeno o un equivalente catiónico, en el cual

- se somete el isómero cis o una mezcla de isómeros cis/trans de compuestos de la fórmula general II

donde R¹ a R⁵ tiene los significados antes indicados, a una hidrogenación enantioselectiva en presencia de un catalizador quiral de hidrogenación, donde para la hidrogenación se emplea como catalizador un complejo de metal de transición, el cual como ligando abarca por lo menos un compuesto de la fórmula,

donde

R^I, R^II, R^III y R^IV independientemente uno de otro representan alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o hetarilo, y R^V, R^VI, R^VII, R^VIII, R^IX y R^X representan independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo, alquilen-OH, alquilen-NE¹E², alquilen-SH, alquilen-OSiE³E⁴, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, hetarilo, OH, SH, óxido de polialquileno, polialquilenimina, alcoxi, halógeno, COOH, carboxilato, SO₃H, sulfonato, NE¹E², nitro, alcoxicarbonilo, acilo o ciano, donde E¹, E², E³ y E⁴ son en cada caso radicales iguales o diferentes, elegidos de entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo y alquilarilo,

para obtener una mezcla de enantiómeros enriquecida en un enantiómero,

- se somete la mezcla de enantiómeros obtenida en la hidrogenación a una cristalización mediante la adición de un formador básico de sal en un solvente, para el enriquecimiento adicional en un enantiómero y se aísla la materia sólida así formada enriquecida respecto a un estereoisómero, y

- dado el caso se somete el isómero aislado a una adición de protón o un intercambio de catión para obtener el compuesto ópticamente activo de la fórmula I.

2. Método según la reivindicación 1, donde para la hidrogenación se emplea una mezcla de isómeros cis/trans, la cual contiene por lo menos 50% en peso, preferiblemente por lo menos 60% en peso, en particular por lo menos 70% en peso del isómero cis.

3. Método según una de las reivindicaciones precedentes, donde para la hidrogenación se emplea una mezcla de isómeros cis/trans, la cual contiene por lo menos 1% en peso, preferiblemente por lo menos 5% en peso, en particular por lo menos 10% en peso del isómero trans.

4. Método según la reivindicación 1, donde R^I, R^II, R^III y R^IV representan independientemente uno de otro fenilo, toluilo, metoxifenilo, xililo o metoxixililo.

5. Método según una de las reivindicaciones 1 a 4, donde uno de los radicales R^V, R^VI y R^VII y/o uno de los radicales R^VIII, R^IX y R^X representan un radical diferente de hidrógeno y el(los) radical(es) diferente(s) de hidrógeno es(son) elegido(s) de entre alquilo C₁-C₆, alquilen-C₁-C₄-OH, alquilen- C₁-C₄-OSi(alquilo C₁-C₄)₂, alcoxi C₁-C₄, alquilen- C₁-C₄-OC(alquilo)₃ y alquilen C₁-C₄ -OC(arilo)₃.

6. Método según una de las reivindicaciones 1 a 5, donde el catalizador exhibe por lo menos un ligando, el cual es elegido de entre los compuestos de las fórmulas

7. Método según una de las reivindicaciones 1 a 6, donde el catalizador exhibe por menos un ligando, el cual es elegido de entre los compuestos de las fórmulas

8. Método según una de las reivindicaciones precedentes, donde la hidrogenación ocurre de manera continua.

9. Método según la reivindicación 8, en el cual

10. Método según una de las reivindicaciones precedentes, donde el formador de sales empleado para la cristalización es elegido de entre compuestos básicos aquirales.

11. Método según la reivindicación 10, donde el formador de sales es elegido de entre amoniaco, aminas primarias, hidróxidos alcalinos e hidróxidos alcalinotérreos.

12. Método según una de las reivindicaciones 10 u 11 donde para la cristalización, como formador de sal se emplean amoníaco o LiOH y como solvente se emplea isopropanol.

13. Método según una de las reivindicaciones precedentes, donde la materia sólida aislada después de la cristalización exhibe un valor ee de por lo menos 98%.

14. Método según una de las reivindicaciones precedentes, donde se obtiene un compuesto ópticamente activo de la fórmula I con la siguiente configuración absoluta

donde R¹ a R⁵ y A tienen los significados indicados en la reivindicación 1.

15. Método para la producción de compuestos ópticamente activos de la fórmula general III

donde R¹ a R⁵ tienen los significados indicados en la reivindicación 1 y Hal representa Cl, Br o I, en el que

a) un aldehído aromático de la fórmula general V

donde R¹ a R⁴ tienen los significados indicados en la reivindicación 1, reacciona con un éster carbónico de la fórmula general VI

(VI)R⁵-CH₂-COOR⁷

donde R⁵ tiene los significados indicados en la reivindicación 1 y R⁷ representa alquilo, cicloalquilo, arilo o alquilarilo, para obtener compuestos de la fórmula general VII,

b) en los compuestos de la fórmula VII el grupo hidroxilo es transformado en un mejor grupo saliente y se somete a una eliminación para obtener compuestos de la fórmula general VIII

c) se someten los compuestos de la fórmula general VIII a una hidrólisis de éster para obtener compuestos de la fórmula general II

d) se someten los compuestos de la fórmula II a una hidrogenación enantioselectiva en presencia de un catalizador quiral de hidrogenación, como se definió una de las reivindicaciones 1 o 4 a 7, para obtener una mezcla de enantiómeros enriquecida en un enantiómero,

e) la mezcla de enantiomeros obtenida en la hidrogenación en la etapa d) es sometida a una cristalización de enriquecimiento en enantiomeros adicional, mediante adición de un formador básico de sales en un solvente y se aísla la materia sólida obtenida en ello, enriquecida respecto a un estereoisómero,

f) dado el caso el isómero aislado en la etapa e) es sometido a la adición de un protón o un intercambio catiónico para obtener el compuesto ópticamente activo de la fórmula I,

g) para el caso de que el radical A en el compuesto de la fórmula I represente un equivalente catiónico diferente de hidrógeno y de cationes metálicos, éste es sometido a la adición de un protón,

h) el ácido o la sal metálica del mismo son sometidos a una reducción para obtener un alcohol de la fórmula general IV

y

i) el alcohol de la fórmula IV es sometido a una halodeshidroxilación para obtener el compuesto ópticamente activo de la fórmula III

16. Compuesto ópticamente activo de la fórmula general I

donde R¹ a R⁵ tienen los significados indicados en la reivindicación 1 y A representa un catión derivado de amoníaco, aminas primarias, metales alcalinos y metales alcalinotérreos.

17. Compuesto según la reivindicación 16 donde R⁵ representa un radical alquilo C₃-C₈ ramificado, en particular isopropilo.

18. Compuesto según una de las reivindicaciones 16 o 17 de la fórmula

19. Compuesto según una de las reivindicaciones 16 a 18, donde A representa NH₄⁺ o Li⁺.