Método para preparar composiciones de polvo seco de glicopirrolato.

Un método para la preparación de una formulación de polvo seco adecuada para la inhalación quecomprende glicopirrolato y estearato magnésico,

en el que el glicopirrolato se microniza y después se somete a unaetapa de acondicionamiento, cuya etapa incluye la exposición a condiciones húmedas del 30-100% de HR a temperaturas de 5°C a 90°C durante al menos 48 horas.

Metodo para preparar composiciones de polvo seco de glicopirrolato

La presente invención se refiere a metodos para la producción de composiciones farmaceuticas que comprenden el agente antimuscarinico glicopirrolato, por ejemplo la sal bromuro de glicopirronio. En particular, la presente invención 5 se refiere a metodos para la producción de composiciones de polvo seco que exhiben una estabilidad mejorada a lo largo del tiempo.

Glicopirrolato es un agente antimuscarinico que es util en el tratamiento de afecciones tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , asma, fibrosis quistica (FQ) y enfermedades relacionadas de las vias respiratorias. Se sabe que proporciona formulaciones de glicopirrolato en forma de formulaciones de polvo seco,

para la administración mediante el uso de inhaladores de polvo seco. Con frecuencia, se usan sales de glicopirrolato, tales como bromuro de glicopirronio.

El termino "glicopirrolato", tal como se usa con respecto a la presente invención, pretende abarcar las formas de sal

o formulaciones de contraiones de glicopirrolato, tales como bromuro de glicopirrolato, asi como los estereois6meros aislados y las mezclas de estereois6meros. Tambien estan incluidos los derivados de glicopirrolato.

El documento WO 01/76575 describe la administración de glicopirrolato mediante un inhalador de polvo seco. La formulación descrita en esta solicitud puede incluir estearato magnesico para mejorar la dispersión del polvo seco y para ayudar a prolongar el efecto terapeutico proporcionando una liberación controlada del glicopirrolato. Los estudios demuestran que esta formulación puede ejercer su efecto terapeutico durante mas o menos de 12 horas. El documento WO 01/76575 tambien describe el uso de estearato magnesico aplicado de una manera especifica en la

superficie de particulas de glicopirrolato micronizadas, para el uso posterior en una formulación inhalada con propiedades de liberación retardada.

El documento WO 00/28979 describe brevemente un ejemplo de una composición de polvo seco que incluye una combinación de un 0, 2% p/p de formoterol y un 0, 5% p/p de glicopirrolato y que incluye un 0, 5% p/p de estearato magnesico mezclados de manera convencional en un mezclador de tambor con un vehiculo de lactosa (98, 8% p/p) .

Se afirma que el estearato magnesico protege a la formulación del efecto perjudicial de la entrada de humedad.

Los documentos WO 96/23485, WO 01/78694, WO 01/78695, WO 02/43701 y WO 02/00197 describen el uso de estearato magnesico con cualquier sistema de inhalación de polvo seco para mejorar la dispersibilidad de las particulas de farmaco micronizadas de la formulación, en comparación con una formulación que carece de tal aditivo. Los materiales aditivos que mejoran la dispersibilidad de las particulas de farmaco se denominan a menudo

agentes de control de fuerza.

Sin embargo, durante el trabajo de desarrollo con formulaciones de polvo seco para el uso en inhaladores de polvo seco para el tratamiento de EPOC, asma, FQ y enfermedades relacionadas de las vias respiratorias, se ha descubierto que las descripciones anteriores no ensenan la producción satisfactoria de una formulación robusta y estable de polvo seco de glicopirrolato.

Se ha descubierto que el glicopirrolato que se genera en forma de polvo micronizado tal como se ensena en el estado de la tecnica tiene problemas de estabilidad en el almacenamiento, incluso cuando la formulación incluye un material aditivo para mejorar la dispersibilidad o para protegerla contra la humedad, tal como estearato magnesico, como se describió en el documento WO 00/28979.

De hecho, se ha descubierto que glicopirrolato tiene un problema grave con respecto a su estabilidad, en especial

inmediatamente despues de un procedimiento de micronización convencional. La micronización de cualquier farmaco, y especificamente de glicopirrolato en la presente memoria, puede implicar la inyección de un polvo inicial relativamente grueso en un sistema que implica colisiones multiples a velocidad elevada. En general, los polvos iniciales de un farmaco sin micronizar existiran con tamanos de particula sustancialmente mayores de 10 Im. El objetivo del procedimiento de micronización es reducir el tamano de la particula primaria hasta un tamano que sea lo

45 suficientemente pequeno como para ser administrado en las vias respiratorias. Por ejemplo, se sabe que un tamano adecuado puede ser de 10 a 0, 1 Im, y preferiblemente 6 a 0, 1 Im o 5 a 0, 5 Im.

Las colisiones multiples a velocidad elevada se emplean en la micronización para proporcionar la acción de molienda necesaria para romper las particulas hasta el tamano necesario. Tambien se sabe que dicha acción de molienda puede inducir tambien la generación de material no cristalino, especialmente sobre la superficie de las

50 particulas. Tal material no cristalino puede ser material amorfo.

Se ha descubierto a partir de estudios de polvo de bromuro de glicopirronio que la presencia de material de bromuro de glicopirronio no cristalino o amorfo puede conducir a una inestabilidad fisica significativa. Esta inestabilidad parece ser debida a la captación energica de agua por la fracción amoría, lo que conduce a una disolución parcial, y a la recristalización posterior. El glicopirrolato amorfo parece captar agua de manera energica cuando se almacena a 55 humedades relativas tan bajas como un 30%, lo que indica que el glicopirrolato amorfo es intrinsecamente inestable

incluso en condiciones que se consideran normalmente condiciones "secas". De hecho, se cree que la captación de solamente una cantidad muy pequena de agua (tan pequena como aproximadamente un 4%) es suficiente para provocar la recristalización. Asi, glicopirrolato es extremadamente inestable en comparación con la mayoria de agentes activos, lo que incluye aquellos que se considera que son en general sensibles a la humedad.

Se ha obtenido glicopirrolato 100% amorfo mediante liofilización. Se descubri6 que este glicopirrolato amorfo era muy higroscópico. El almacenamiento de este glicopirrolato amorfo en una atm6sfera ambiente (30-50% de HR (humedad relativa) / 21-25°C) dio como resultado su transformación en una masa muy pegajosa en minutos. Se obtuvo la confirmación de esta higroscopicidad (a una HR >0%) mediante DVS (absorción dinamica de vapor) , que es un analisis de absorción de humedad, y despues del experimento se descubri6 que el amorfo era cristalino y era un sólido sinterizado.

La temperatura de transición vitrea mediante DSC (calorimetria de barrido diferencial) de una muestra de glicopirrolato amorfo seco fue de 65°C. Se sabe a partir de muchas sustancias que el agua actua como un plastificante, es decir, reduce la temperatura de transición vitrea. Se preve que en este caso la transición vitrea se pueda reducir por debajo de la temperatura ambiente (a una HR tan baja como un 30-40%) y que se de la cristalización. Antes de la cristalización, la muestra se vuelve pegajosa. Por lo tanto, se lleg6 a la conclusión de que las partes recristalizadas que eran amorías previamente actuaran como una especie de pegamento entre las partes cristalinas, de manera analoga a un proceso de sinterización.

De forma similar, el glicopirrolato amorfo se form6 secando por pulverización una disolución de un 1% del farmaco en agua mediante el uso de un secador por pulverización de laboratorio BOchi. Inmediatamente tras la recogida del polvo en el ciclón de recogida, el polvo form6 una suspensión espesa humeda y no se pudo recuperar un polvo seco.

En un periodo de tiempo relativamente corto, en comparación con el necesario para el almacenamiento de un producto inhalado, el material no cristalino de una formulación de glicopirrolato de polvo seco puede absorber humedad, incluso en condiciones que generalmente se considera que son relativamente secas. La absorción de humedad conduce a la producción de una forma humeda intermedia, seguido de recristalización y posiblemente la liberación de la humedad sobrante que no es necesaria para la estructura cristalina recien formada. Es probable que este proceso induzca la formación de puentes sólidos en los puntos de contacto entre las particulas presentes. Se ha descubierto que cuando se forman estos puentes, pueden ser lo suficientemente fuertes como para dar como resultado una reducción significativa de... [Seguir leyendo]

1. Un metodo para la preparación de una formulación de polvo seco adecuada para la inhalación que comprende glicopirrolato y estearato magnesico, en el que el glicopirrolato se microniza y despues se somete a una etapa de acondicionamiento, cuya etapa incluye la exposición a condiciones humedas de.

3. 100% de HR a

temperaturas de 5°C a 90°C durante al menos 48 horas.

2. El metodo segun la reivindicación 1, en el que el acondicionamiento implica exponer el glicopirrolato a condiciones humedas de.

5. 90% de HR.

3. El metodo segun la reivindicación 1 6 2, en el que el acondicionamiento implica exponer el glicopirrolato a temperaturas de 10 a 50°C.

10 4. El metodo segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el contenido de estearato magnesico en la formulación es >0, 05% y 5%.

5. El metodo segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la formulación comprende ademas uno o mas agentes activos adicionales seleccionados de agonista -2, esteroides, anticolinergicos e inhibidores de fosfodiesterasa 4.

15 6. El metodo segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende ademas almacenar la formulación en un envase fabricado de un material que tiene un contenido de humedad menor del 10%.

7. El metodo de la reivindicación 6, en el que la formulación se almacena en una capsula de HPMC.