MÉTODO DE PREPARACIÓN DE CLOPIDOGREL Y PRODUCTOS INTERMEDIOS USADOS EN EL MISMO.
Método de preparación de clopidogrel de fórmula (I) que comprende las etapas de:
(a) resolver ópticamente la forma racémica del compuesto de fórmula (II) usando una amina ópticamente activa de fórmula (V) para formar la forma ópticamente activa del compuesto de fórmula (III) o su sal de adición de ácido; y (b) metilar el compuesto de fórmula (III) o su sal de adición de ácido formado en la etapa (a): **(Ver fórmula)**
en la que, R es hidrógeno, halógeno, nitro, metilo o metoxilo.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/KR2005/004017.
Solicitante: Hanmi Holdings Co., Ltd.
Nacionalidad solicitante: República de Corea.
Dirección: No. 45, Bangi-dong Songpa-gu Seoul 138-828 REPUBLICA DE COREA.
Inventor/es: SUH, KWEE, HYUN, KWON,BO SUNG, KIM,EUN SOOK, KIM,HEE CHEOL, YUN,SANGMIN, KO,Mi Young, KIM,Cheol Kyung.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 28 de Noviembre de 2005.
Clasificación PCT:
- C07D495/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 495/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tiene átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › Sistemas orto-condensados.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia.
PDF original: ES-2366334_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un método de preparación de clopidogrel ópticamente puro en un alto rendimiento 5 y un producto intermedio novedoso usado en el mismo.
Antecedentes de la invención
Clopidogrel, (S)-(+)--(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-a]piridin-5(4H)-acetato de metilo de fórmula (I), es un inhibidor de la agregación plaquetaria que es eficaz en el tratamiento de enfermedades arteriales periféricas tales como accidente cerebrovascular, trombosis y embolia, así como enfermedades de las arterias coronarias tales como infarto de miocardio y angina de pecho:
**(Ver fórmula)**
Varios métodos de preparación de clopidogrel se describen en las patentes europeas n.os 0.281.459, 0.466.569, 0.971.915, 0.099.802, 1.021.449, 1.404.681 y 1.353.928, y la publicación de patente internacional n.º WO 2004/094374. De entre estos métodos, se prefieren en cuanto a la aplicabilidad comercial los métodos que implican resolver un racemato compuesto por clopidogrel de fórmula (I) o un producto intermedio del mismo y su isómero levógiro usando un agente de resolución óptica.
Por ejemplo, la patente europea n.º 0.281.459 da a conocer un método de preparación de clopidogrel de fórmula (I) haciendo reaccionar un racemato de clopidogrel con ácido (1R)-(-)-10-canforsulfónico para formar selectivamente canforsulfonato de clopidogrel, y eliminar el resto de canforsulfonato del mismo (proceso de resolución óptica); y las patentes europeas n.os 0.099.802 y 1.353.928, resolviendo ópticamente un producto intermedio de racemato de clopidogrel tal como se describió anteriormente usando ácido (1R)-(-)-10-canforsulfónico, y preparando después el clopidogrel deseado a partir del producto intermedio resuelto (véase el esquema de reacción 1).
Esquema de reacción 1
Patente europea n.º 0.281.459
**(Ver fórmula)**
Patente europea n.º 0.099.802
**(Ver fórmula)**
Patente europea n.º 1.353.928
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30 Sin embargo, estos métodos tienen el problema de que la sal de clopidogrel o un producto intermedio del mismo formada mediante la cristalización selectiva del racemato de clopidogrel o su producto intermedio y ácido (1R)-(-)-10canforsulfónico tiene una pureza óptica insuficiente y debe someterse a una purificación adicional, dando la purificación como resultado una reducción del rendimiento. Además, es difícil recuperar el ácido (1R)-(-)-10canforsulfónico de la disolución de reacción con el propósito de reciclarlo debido a su alta solubilidad en agua.
Sumario de la invención
De acuerdo con esto, un objeto principal de la presente invención es proporcionar un método simple, de alto rendimiento para preparar clopidogrel ópticamente puro.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar un producto intermedio novedoso usado en la preparación de 5 clopidogrel.
Según un aspecto de la presente invención, se proporciona un método de preparación de clopidogrel de fórmula (I) que comprende las etapas de:
(a) resolver ópticamente la forma racémica del compuesto de fórmula (II) usando una amina ópticamente activa de fórmula (V) para formar la forma ópticamente activa del compuesto de fórmula (III) o su sal de adición de ácido; y
10 (b) metilar el compuesto de fórmula (III) o su sal de adición de ácido formado en la etapa (a):
**(Ver fórmula)**
en la que R es hidrógeno, halógeno, nitro, metilo o metoxilo.
Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona una sal de fórmula (IV) usada como producto intermedio en la preparación de clopidogrel:
**(Ver fórmula)**
Descripción detallada de la invención
El método de la presente invención comprende un proceso de resolución óptica (etapa (a) compuesta por las subetapas (a-1) y (a-2)) y un proceso de esterificación (etapa (b)), como se muestra en el esquema de reacción 2.
Esquema de reacción 2
**(Ver fórmula)**
<Etapa (a)>
El proceso de resolución óptica (etapa (a)) según la presente invención comprende hacer reaccionar la forma racémica del compuesto de fórmula (II) con una amina ópticamente activa de fórmula (V) para cristalizar una sal de fórmula (IV) (etapa (a-1)) y eliminar el resto de amina ópticamente activa de la sal para formar la forma ópticamente activa del compuesto de fórmula (III) (etapa (a-2)).
<Etapa (a-1)>
La cristalización de la sal de fórmula (IV) en la etapa (a-1) puede realizarse añadiendo el compuesto de fórmula (II) y la amina ópticamente activa de fórmula (V) a un disolvente adecuado, agitando la disolución resultante a una temperatura que oscila entre temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente y permitiendo que la mezcla resultante se enfríe hasta de 0ºC a temperatura ambiente.
La amina ópticamente activa de fórmula (V) se usa en la presente invención, en la que R es hidrógeno, halógeno, nitro, metilo o metoxilo.
Se describen adicionalmente en el presente documento los agentes de resolución óptica convencionales usados para la resolución óptica de un ácido carboxílico racémico (véase [E. L. Eliel, S. L. Eliel y L. N. Mander, Stereochemistry of Organic Chemistry, 1994, John Wiley & Son, Nueva York, págs. 329-337]). Una amina de este tipo se selecciona del grupo que consiste en efedrina, 2-amino-1,2-difeniletanol, -metilbencilamina, -(1-naftil)etilamina, glucamina, 2-amino-1-fenil-1,3-propanodiol y derivados de los mismos, preferiblemente, un compuesto de (1R,2R)-(-)-2-amino-1-(4-fenil sustituido)-1,3-propanodiol de fórmula (V):
**(Ver fórmula)**
en la que, R es hidrógeno, halógeno, nitro, metilo o metoxilo.
La amina ópticamente activa de fórmula (V) puede usarse en una cantidad que oscila entre 0,4 y 1,1 equivalentes molares basada en la cantidad del compuesto de fórmula (II).
Apropiado para su uso como disolvente en la presente invención es un disolvente orgánico tal como metanol, etanol, isopropanol, acetona, acetato de etilo, acetonitrilo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y N,N-dimetilformamida, o una mezcla de uno de los disolventes orgánicos y agua.
La sal de fórmula (IV) así obtenida tiene una pureza óptica satisfactoria, que no requiere purificación adicional, pero, si fuera necesario, puede recristalizarse adicionalmente en cualquiera de los disolventes enumerados anteriormente para mejorar la pureza de la misma.
<Etapa (a-2)>
En la etapa (a-2), el compuesto de fórmula (III) puede prepararse alcalinizando la disolución acuosa de la sal de fórmula (IV) con una base, seguido de filtración o extracción, para separar la amina ópticamente activa de fórmula
(V) de la sal de fórmula (IV) para su reciclado adicional, y acidificando el filtrado, que se extrae con un disolvente orgánico.
La base usada en la presente invención puede ser hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, y su cantidad está preferiblemente en el intervalo de 1 a 3 equivalentes molares basada en la cantidad del componente de fórmula (IV).
El aislamiento de la amina ópticamente activa que se libera de la sal se logra a través de filtración; y cuando es un líquido, puede aislarse mediante extracción usando un disolvente orgánico convencional. La amina ópticamente activa así aislada puede reutilizarse en el proceso de cristalización de la etapa (a-1) mediante un procedimiento de purificación simple que incluye una etapa de recristalización o destilación.
Tras la eliminación del resto de amina ópticamente activa, el filtrado se acidifica de modo que su pH pasa a ser de 2 a 5, que se extrae entonces con un disolvente orgánico tal como acetato de etilo, cloroformo y diclorometano. El extracto resultante se concentra para dar el compuesto de fórmula (III) en forma de una espuma. Preferiblemente, el compuesto de fórmula (III) así obtenido se convierte a la forma de cristales de sal de adición de ácido puros, por ejemplo, cristales de clorhidrato.
La forma racémica del compuesto de fórmula (II) puede prepararse mediante un método convencional (véase la patente europea n.º 0.099.802). Preferiblemente se usan en el método inventivo 4,5,6,7-dihidro-4H-tieno[3,2c]piridina... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Método de preparación de clopidogrel de fórmula (I) que comprende las etapas de:
(a) resolver ópticamente la forma racémica del compuesto de fórmula (II) usando una amina ópticamente activa de fórmula (V) para formar la forma ópticamente activa del compuesto de fórmula (III) o su sal de adición de ácido; y
(b) metilar el compuesto de fórmula (III) o su sal de adición de ácido formado en la etapa (a):
**(Ver fórmula)**
en la que, R es hidrógeno, halógeno, nitro, metilo o metoxilo.
2. Método según la reivindicación 1, en el que la resolución óptica en la etapa (a) comprende hacer reaccionar la forma racémica del compuesto de fórmula (II) con la amina ópticamente activa de fórmula (V) para cristalizar una sal de fórmula (IV) y recuperar la amina ópticamente activa de fórmula (V) de la misma para obtener la forma ópticamente activa del compuesto de fórmula (III):
**(Ver fórmula)**
en la que, R es hidrógeno, halógeno, nitro, metilo o metoxilo
15 3. Método según la reivindicación 1 ó 2, en el que R es hidrógeno o nitro.
4. Método según la reivindicación 2, en el que la cristalización de la sal de fórmula (IV) se realiza añadiendo el compuesto de fórmula (II) y la amina ópticamente activa de fórmula (V) a un disolvente, agitando la disolución resultante a una temperatura que oscila entre temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente y permitiendo que la mezcla resultante se enfríe hasta una temperatura en el intervalo de 0ºC a
20 temperatura ambiente.
5. Método según la reivindicación 4, en el que la amina ópticamente activa de fórmula (V) se usa en una cantidad que oscila entre 0,4 y 1,1 equivalentes molares basada en la cantidad del compuesto de fórmula (II).
6. Método según la reivindicación 4, en el que el disolvente es un disolvente orgánico seleccionado del grupo
5 que consiste en metanol, etanol, isopropanol, acetona, acetato de etilo, acetonitrilo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida y una mezcla de los mismos, o una mezcla de uno de los disolventes orgánicos y agua.
7. Método según la reivindicación 2, en el que la recuperación de la amina ópticamente activa de fórmula (V) se realiza alcalinizando la disolución acuosa de la sal de fórmula (IV) con una base.
8. Método según la reivindicación 7, en el que la base se usa en una cantidad que oscila entre 1 y 3 equivalentes molares basada en la cantidad de la sal de fórmula (IV).
9. Método según la reivindicación 7, en el que la base es hidróxido de sodio o hidróxido de potasio.
10. Método según la reivindicación 1, en el que la forma racémica del compuesto de fórmula (II) se prepara
llevando a cabo una reacción de sustitución de ácido -bromo-(2-clorofenil)acético con 4,5,6,7-dihidro-4H15 tieno[3,2-c]piridina o su sal de adición de ácido.
11. Método según la reivindicación 10, en el que la reacción de sustitución se realiza en presencia de una base.
12. Método según la reivindicación 11, en el que la base se selecciona del grupo que consiste en hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio y una mezcla de los mismos.
13. Método según la reivindicación 11, en el que la base se usa en una cantidad que oscila entre 2 y 4
20 equivalentes molares basada en la cantidad de 4,5,6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridina o su sal de adición de ácido.
14. Método según la reivindicación 1, en el que la etapa de metilación (b) se realiza: (i) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (III) o su sal de adición de ácido con un agente de cloración en un disolvente inerte para formar un compuesto clorado de fórmula (VI) o su sal de adición de ácido, que se trata con metanol; o (ii) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (III) o su sal de adición de ácido con un cloroformiato de alquilo en un disolvente inerte en presencia de una base para formar un anhídrido de ácido de fórmula (VII), que se trata con metanol; o (iii) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (III) o su sal de adición de ácido con metanol en presencia de un catalizador de ácido:
**(Ver fórmula)**
30 en la que R1 es alquilo C1-4.
15. Método según la reivindicación 14, en el que el agente de cloración se selecciona del grupo que consiste en cloruro de tionilo, pentacloruro de fósforo, cloruro de fosforilo, fosgeno, difosgeno, trifosgeno, cloruro de oxalilo y una mezcla de los mismos.
16. Método según la reivindicación 14, en el que el agente de cloración es cloruro de oxalilo.
35 17. Método según la reivindicación 14, en el que el agente de cloración se usa en una cantidad que oscila entre 1 y 5 equivalentes molares basada en la cantidad del compuesto de fórmula (III) o su sal de adición de ácido.
18. Método según la reivindicación 14, en el que el cloroformiato de alquilo se selecciona del grupo que consiste en cloroformiato de metilo, cloroformiato de etilo, cloroformiato de n-propilo, cloroformiato de isopropilo, cloroformiato de isobutilo y una mezcla de los mismos.
19. Método según la reivindicación 14, en el que la base se selecciona del grupo que consiste en trietilamina,
5 diisopropiletilamina, tributilamina, piridina, picolina, rutidina, dimetilaminopiridina y una mezcla de los mismos.
20. Método según la reivindicación 14, en el que el catalizador de ácido se selecciona del grupo que consiste en ácido clorhídrico anhidro, ácido sulfúrico anhidro, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y una mezcla de los mismos.
10 21. Sal de fórmula (IV) que se usa como producto intermedio en el método según la reivindicación 1 ó 2:
**(Ver fórmula)**
en la que R es hidrógeno, halógeno, nitro, metilo o metoxilo.
22. Sal según la reivindicación 21, en la que R es hidrógeno o nitro.
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