Método de preparación de ácidos fenoi-alcanoicos y sales de los mismos mediante un producto intermedio de dicarboxilato.

Método de preparación de un compuesto que contiene fenoxilo alquilado a partir de un compuesto quecontiene fenoxilo,

comprendiendo el método las etapas de (a) alquilar el compuesto que contiene fenoxilocon un agente alquilante de dicarboxilato en presencia de una base para formar un compuesto que contienefenoxilo dicarboxilado y (b) descarboxilar el compuesto que contiene fenoxilo dicarboxilado para formar elcompuesto que contiene fenoxilo alquilado,

en el que

(i) el compuesto que contiene fenoxilo tiene la fórmula

en la que

R1, R2, R3 y R4 son independientemente H, -OH, halógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alcoxilo C1-C4,-C(O)R12, -NO2, -NR9R10 o -N+R9R10R13(R14)-;

R5 es H, -OH, -NO2, halógeno, -CF3, -R15R16, -N+R15R16R17(R18)-, amida, alcoxilo C1-C12, alquilo C1-C12,alquenilo C2-C12, carbamato, carbonato, urea o -C(O)R19;

R6 es un grupo saliente;

R9, R10 y R13 son independientemente H o alquilo C1-C10;

R12 es H, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4 o -NH2;

R14 y R18 son independientemente un haluro, hidróxido, sulfato, tetrafluoroborato o fosfato;

R15, R16 y R17 son independientemente H, alquilo C1-C10, alquilo C1-C10 sustituido con -COOH, alqueniloC2-C12, alquenilo C2-C12 sustituido con -COOH, -C(O)R20;

R19 es -H, alquilo C1-C6 o alquenilo C2-C12; y

R20 es -OH, alquilo C1-C10 o alquenilo C2-C12,

(ii) el agente alquilante de dicarboxilato tiene la fórmula **Fórmula**

Método de preparación de ácidos fenoxi-alcanoicos y sales de los mismos mediante un producto intermedio de dicarboxilato

La presente invención se refiere a un método de preparación de un ácido fenoxi-alcanoico o una sal del mismo a partir de un compuesto que contiene fenoxilo mediante un producto intermedio de dicarboxilato. Los ácidos fenoxialcanoicos y las sales de los mismos preparados mediante este método son adecuados para su uso en composiciones para suministrar agentes activos por vía oral u otras vías de administración a animales.

La publicación internacional n.º WO 01/32596 da a conocer ácidos fenoxi-alcanoicos, alquenoicos y alquinoicos y sales de los mismos para el suministro de agentes activos y métodos para preparar los mismos.

Métodos alternativos de producción de ácidos fenoxi-alcanoicos y sales de los mismos serían útiles, especialmente cuando las materias primas son caras, los rendimientos son bajos y las condiciones de reacción son difíciles.

Por tanto, existe la necesidad de métodos más sencillos y menos caros de preparación de ácidos fenoxi-alcanoicos y sales de los mismos.

La presente invención se refiere a un método de preparación de un compuesto que contiene fenoxilo alquilado a partir de un compuesto que contiene fenoxilo, comprendiendo el método las etapas de (a) alquilar el compuesto que contiene fenoxilo con un agente alquilante de dicarboxilato en presencia de base para formar un compuesto que contiene fenoxilo dicarboxilado y (b) descarboxilar el compuesto que contiene fenoxilo dicarboxilado para formar el compuesto que contiene fenoxilo alquilado,

en el que (i) el compuesto que contiene fenoxilo tiene la fórmula en la que R1, R2, R3 y R4 son independientemente H, -OH, halógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alcoxilo C1-C4, -C (O) R12, -NO2, -NR9R10 o -N+R9R10R13 (R14) -;

R5 es H, -OH, -NO2, halógeno, -CF3, -R15R16, -N+R15R16R17 (R18) -, amida, alcoxilo C1-C12, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, carbamato, carbonato, urea o -C (O) R19; R6 es un grupo saliente; R9, R10 y R13 son independientemente H o alquilo C1-C10;

R12 es H, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4 o -NH2; 30 R14 y R18 son independientemente un haluro, hidróxido, sulfato, tetrafluoroborato o fosfato; R15, R16 y R17 son independientemente H, alquilo C1-C10, alquilo C1-C10 sustituido con -COOH, alquenilo C2-C12, alquenilo C2-C12 sustituido con -COOH, -C (O) R20;

R19 es -H, alquilo C1-C6 o alquenilo C2-C12; y

R20 es -OH, alquilo C1-C10 o alquenilo C2-C12, 35 (ii) el agente alquilante de dicarboxilato tiene la fórmula en la que R7 es un alquileno C4-C12; R8 y R11 son independientemente alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4; y X es un grupo saliente adecuado; y

(iii) el compuesto que contiene fenoxilo dicarboxilado tiene la fórmula:

en la que R1-R5, R7, R8 y R11 son tal como se definieron anteriormente.

Se exponen realizaciones preferidas en las reivindicaciones dependientes.

Según otra realización, R1, R2, R3, R4 y R5 se seleccionan de hidrógeno, hidroxilo, halógeno, metoxilo y etoxilo. Según aún otra realización, R7 es un alquileno C7-C12 y, más preferiblemente, es un alquileno C7-C12 lineal.

El producto intermedio dicarboxilado puede prepararse alquilando un compuesto que contiene fenoxilo con un agente alquilante de dicarboxilato. En una realización, se prepara el ácido fenoxi-alcanoico hidrolizando el producto intermedio dicarboxilado. En otra realización, se prepara el ácido fenoxi-alcanoico descarboxilando el producto intermedio dicarboxilado. Opcionalmente, el producto intermedio dicarboxilado puede hidrolizarse antes o después de descarboxilarse. Preferiblemente, el producto intermedio dicarboxilado se hidroliza antes de someterse a descarboxilación. Los ácidos fenoxi-alcanoicos y sales de los mismos preparados mediante este método son adecuados para su uso en composiciones para suministrar agentes activos por vía oral u otras vías de administración a animales.

Muchos de los agentes alquilantes dados a conocer en la técnica anterior, tales como 8-bromooctanoato de etilo tal como se da a conocer en la publicación internacional n.º WO 01/32596, se preparan a partir de los agentes alquilantes de dicarboxilato de la presente invención. A menudo, el procedimiento para convertir los compuestos de dicarboxilato en los agentes alquilantes de la técnica anterior es caro y lleva mucho tiempo. Por ejemplo, se prepara 8-bromooctanoato de etilo a partir de éster dietílico del ácido 2- (6-bromohexil) malónico mediante un procedimiento de múltiples etapas que incluye una etapa de destilación cara. El procedimiento de la presente invención reduce el número de etapas de síntesis necesarias para preparar salicilamidas alquiladas y, por tanto, reduce su tiempo y coste de fabricación.

Los presentes inventores también han descubierto que los compuestos dicarboxílicos que tienen la fórmula y las sales de los mismos, en los que R1, R2, R3, R4, R5 y R7 se definen como anteriormente, facilitan el suministro de los agentes activos. Según una realización preferida, R7 es - (CH2) n-, en el que n es de 4 a 10 y más preferiblemente de 7 a 9. Los términos “agentes de suministro” y “compuestos de agente de suministro” tal como se usan en el

presente documento se refieren a los compuestos dicarboxílicos dados a conocer en la memoria descriptiva y a ácidos fenoxi-alcanoicos y sales de los mismos preparados mediante el método de la presente invención.

También se da a conocer una composición que comprende al menos uno de los compuestos de agente de suministro y al menos un agente activo. Estas composiciones suministran agentes activos a sistemas biológicos con biodisponibilidad aumentada o mejorada del agente activo en comparación con la administración del agente activo sin el compuesto de agente de suministro.

También se dan a conocer formas unitarias de dosificación que comprenden las composiciones. La unidad de dosificación puede estar en forma de un líquido o un sólido, tal como un comprimido, una cápsula o una partícula, incluyendo un polvo o sobre.

La presente memoria descriptiva también da a conocer un método para administrar un agente activo un animal que necesita el agente activo, administrando una composición que comprende al menos uno de los compuestos de agente de suministro y el agente activo al animal. Las vías de administración preferidas incluyen las vías oral, intracolónica y pulmonar.

La presente memoria descriptiva también da a conocer un método de tratamiento de una enfermedad o para lograr un efecto fisiológico deseado en un animal administrando la composición de la presente invención.

La presente memoria descriptiva también da a conocer un método de preparación de una composición de la presente invención mezclando al menos un compuesto de agente de suministro y al menos un agente activo.

Los términos “alquilo”, “alquenilo” y “alquinilo” (y también “alquileno”, “alquenileno” y “alquinileno”) tal como se usan en el presente documento incluyen sustituyentes alquilo, alquenilo y alquinilo lineales y ramificados, respectivamente.

El término “sustituido” tal como se usa en el presente documento se refiere a compuestos sustituidos con uno o más de alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4 y alquinilo C2-C4.

El término “fenoxilo” tal como se usa en el presente documento se refiere a un resto que contiene un grupo fenilo unido a un átomo de oxígeno. El grupo fenilo puede estar sustituido o no sustituido.

Preferiblemente, el átomo de oxígeno del grupo fenoxilo del compuesto que contiene fenoxilo se une a un grupo 30 saliente. Los compuestos que contienen fenoxilo adecuados incluyen compuestos que tienen la fórmula en la que R1, R2, R3, R4 y R5 se definen como anteriormente; y R6 es un grupo saliente (por ejemplo, H) .

Un ejemplo de un compuesto que contiene fenoxilo adecuado es 1, 4-dihidroxibenceno.

Alquilación El compuesto que contiene fenoxilo se alquila con un agente alquilante de dicarboxilato para formar el producto intermedio dicarboxilado tal como se define en la reivindicación 1.

Los grupos salientes adecuados incluyen halógenos y alcoholes. Dos grupos salientes preferidos son cloro y bromo. Preferiblemente, R8 y R11 son independientemente alquilo C1-C4. Preferiblemente, R8 y R11 son iguales. R7 es alquileno C4-C12 y preferiblemente alquileno C7-C9.

Los ejemplos de agentes alquilantes de dicarboxilato incluyen éster dietílico del ácido 2- (6-bromohexil) malónico y éster dietílico del ácido 2- (8-bromooctil) malónico, que están disponibles... [Seguir leyendo]

1. Método de preparación de un compuesto que contiene fenoxilo alquilado a partir de un compuesto que contiene fenoxilo, comprendiendo el método las etapas de (a) alquilar el compuesto que contiene fenoxilo con un agente alquilante de dicarboxilato en presencia de una base para formar un compuesto que contiene fenoxilo dicarboxilado y (b) descarboxilar el compuesto que contiene fenoxilo dicarboxilado para formar el compuesto que contiene fenoxilo alquilado,

en el que (i) el compuesto que contiene fenoxilo tiene la fórmula en la que R1, R2, R3 y R4 son independientemente H, -OH, halógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alcoxilo C1-C4, -C (O) R12, -NO2, -NR9R10 o -N+R9R10R13 (R14) -;

R5 es H, -OH, -NO2, halógeno, -CF3, -R15R16, -N+R15R16R17 (R18) -, amida, alcoxilo C1-C12, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, carbamato, carbonato, urea o -C (O) R19; 15 R6 es un grupo saliente; R9, R10 y R13 son independientemente H o alquilo C1-C10;

R12 es H, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4 o -NH2; R14 y R18 son independientemente un haluro, hidróxido, sulfato, tetrafluoroborato o fosfato; R15, R16 y R17 son independientemente H, alquilo C1-C10, alquilo C1-C10 sustituido con -COOH, alquenilo

C2-C12, alquenilo C2-C12 sustituido con -COOH, -C (O) R20;

R19 es -H, alquilo C1-C6 o alquenilo C2-C12; y

R20 es -OH, alquilo C1-C10 o alquenilo C2-C12,

(ii) el agente alquilante de dicarboxilato tiene la fórmula

en la que R7 es un alquileno C4-C12; R8 y R11 son independientemente alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4; y X es un grupo saliente adecuado; y

(iii) el compuesto que contiene fenoxilo dicarboxilado tiene la fórmula:

en la que R1-R5, R7, R8 y R11 son tal como se definieron anteriormente.

2. Método según la reivindicación 1, en el que R3 es –OH o alcoxilo C1-C4.

3. Método según la reivindicación 1 ó 2, en el que R7 es un alquileno C7-C9.

4. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la razón molar de compuesto que contiene fenoxilo con respecto a agente alquilante de dicarboxilato es de desde 1:1 hasta 1:0, 5.

5. Método según la reivindicación 1, en el que la razón molar de base con respecto a compuesto que contiene fenoxilo es superior a 1.

6. Método según la reivindicación 1 ó 5, en el que la base es piridina, picolina, tetrametilguanidina, trietilamina, diisopropiletilamina, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, o cualquier combinación de cualquiera de los anteriores.

7. Método según la reivindicación 6, en el que la base es carbonato de sodio.

8. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la etapa de alquilación se realiza a una temperatura de desde 40 hasta 80ºC.

9. Método según la reivindicación 8, en el que la etapa de alquilación se realiza a una temperatura de desde 60 hasta 80ºC.

10. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además hidrolizar uno o más restos carboxilo del compuesto que contiene fenoxilo dicarboxilado tras la etapa (a) para formar el ácido libre del compuesto que contiene fenoxilo dicarboxilado.

11. Método según la reivindicación 1, en el que la etapa de descarboxilación se realiza tras hidrolizar uno o más restos carboxilo del compuesto que contiene fenoxilo dicarboxilado para formar el ácido libre del compuesto que contiene fenoxilo dicarboxilado.

12. Método según la reivindicación 1 u 11, en el que la descarboxilación comprende calentar el compuesto que contiene fenoxilo dicarboxilado en un disolvente orgánico hasta una temperatura que oscila entre 140 y 200ºC.

13. Método según la reivindicación 12, en el que el disolvente orgánico tiene un punto de ebullición de al menos 110ºC.

14. Método según la reivindicación 12, en el que el disolvente orgánico se selecciona de xilenos, tolueno, heptano, dimetilacetamida, dimetilformamida, metilsulfóxido, isoparafinas, y cualquier combinación de cualquiera de los anteriores.