Método para la preparación de 10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida.

Un proceso para la preparación de 10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,

f/azepin-5-carboxamida (1) medianteapertura de anillo de 1a,10b-dihidro-6H-dibenz/b,f/oxireno[d]azepin-6-carboxamida (5), caracterizado por que laapertura de anillo se realiza en condiciones de presión elevada, siendo la presión de 200 kPa a 4,0 MPa.

Método para la preparación de 10, 11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de 10, 11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepin5-carboxamida (1) .

La invención se refiere también al uso del compuesto (1) como un material de partida para la fabricación del compuesto 10, 11-dihidro-10-oxo-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (2) . El compuesto (2) , conocido como oxcarbazepina, posee propiedades valiosas para el tratamiento de epilepsia y se reivindica como un fármaco mejor tolerado que la carbamazepina (compuesto 3, donde R=NH2) , un fármaco anticonvulsivo relacionado estructuralmente (Grant, S.M. et al., Drugs, 43, 873-888 (1992) ) . El compuesto (1) es un compuesto conocido también con actividad anticonvulsiva y, de hecho, es el metabolito principal de (2) (Schutz, H. et al., Xenobiotica, 16, 769-778 (1986) ) .

Además de sus actividades anticonvulsivas, los compuestos (1) y (2) sirven también como intermedios útiles para la preparación de (S) - (-) -10-acetoxi-10, 11-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (4) , un anticonvulsivo desvelado más recientemente (Benes, J. et al., J. Med. Chem., 42, 2582-2587 (1999) , documentos US5753646 y EP0751129B) . Por lo tanto, sería deseable un proceso corto, económico, de alto rendimiento y

medioambientalmente aceptable para la preparación a gran escala de ambos, partiendo preferentemente de un precursor común fácilmente disponible.

La síntesis previamente descrita del compuesto hidroxi (1) ha supuesto, en primer lugar, la epoxidación de cualquier carbamazepina (es decir, el compuesto 3, donde R=NH2) o el análogo de cloro (es decir, el compuesto 3, donde R=Cl) usando ácido m-cloroperoxibenzoico, permitiendo de esta manera que los epóxidos (es decir, el compuesto 5, donde R es NH2 o Cl) con solo un rendimiento moderado (∼60 %) (Bellucci, G. et al., J. Med. Chem., 30, 768-773 (1987) ) . La aminación con amonio da lugar entonces al compuesto (5) .

Sin embargo, los principales inconvenientes son que el ácido m-cloroperoxibenzoico es potencialmente explosivo y, por lo tanto, deben acompañar su uso medidas de seguridad estrictas. Adicionalmente, para esta epoxidación es necesario un exceso considerable del costoso reactivo. Por lo tanto, no es susceptible de síntesis a gran escala y, de hecho, muchas fuentes comerciales han cesado ahora de producir este reactivo peligroso. Otros informes de epoxidación del compuesto (3) incluyen epoxidación microbiana (Kittelmann, M. et al., Biosci. Biotechnol. Biochem.,

57 (9) , 1589-1590 (1993) ; Chem. Abstr. 120: 75516) , epoxidación catalizada por porfirina de hierro / peróxido (Yang,

S.J. et al., Inorg. Chem., 37 (4) , 606-607 (1998) ; (Chem. Abstr.128: 140628) , y epoxidación mediada por cobalto con persulfato (Nam, W. et al., Bull. Korean Chem. Soc., 17 (5) , 414-416 (1996) ; (Chem. Abstr. 125: 86408) . No obstante, estos métodos son inadecuados para producción a gran escala.

Muchos de los problemas asociados con la fabricación del compuesto (5) se superaron en nuestro documento WO0296881, cuyos contenidos se incorporan por referencia en el presente documento.

El epóxido (5) es un intermedio versátil. La redisposición usando haluros de litio y magnesio ha dado acceso directo a oxcarbazepina (2) (documentos NL 7902811 y HU 63390) . Sin embargo, estos reactivos son sensibles a la humedad, son caros a partir de fuentes comerciales o requieren preparación in situ, y los rendimientos de (2) a menudo son de bajos a moderados. Como alternativa, el epóxido (5) se ha convertido en un alcohol (1) por hidrogenación catalítica usando paladio (Baker, K.M. et al., J. Med. Chem., 16 (6) , 703-705 (1973) ) . Sin embargo, las cargas de catalizador eran muy altas y el rendimiento global del alcohol solo era moderado.

La oxcarbazepina se ha fabricado mediante varios procesos usando diferentes materiales de partida (documentos WO9621649 y W00055138) . Su preparación por oxidación directa del alcohol (1) se describió por primera vez en el documento WO02/96881.

El documento WO02/96881 desvela también un proceso para fabricar el compuesto (1) a partir del compuesto (5) mediante una reacción de apertura de anillo. En el documento WO02/96881, la apertura de anillo del epóxido (5) se realiza por hidrogenación con transferencia catalítica en presencia de un donador de hidrógeno y un catalizador metálico o, como alternativa, por hidrogenación catalítica con hidrógeno gaseoso en presencia de un catalizador metálico.

La reacción descrita en el documento WO02/9688 funciona bien a escala de laboratorio, pero se ha descubierto que cuando se aumenta de escala para un proceso industrial hay un impacto negativo sobre el rendimiento de reacción y la pureza del producto. Por lo tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar un proceso que tiene un buen rendimiento de reacción y pureza del producto.

Se ha descubierto ahora inesperadamente que el rendimiento de reacción y pureza del producto del compuesto (1) puede mejorarse realizando la apertura de anillo del epóxido (5) en condiciones de presión elevada y preferentemente en condiciones de temperatura elevada. Ha sido inesperado que el uso de una presión elevada tuviera este efecto, puesto que un experto en la materia predeciría que el uso de una presión elevada daría como resultado una reducción adicional del compuesto (1) a un sistema completamente saturado. El uso de presión elevada, también inesperadamente, hace posible reducir la cantidad de disolvente que se requiere en la reacción.

De esta manera, de acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un método para la preparación de 10, 11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (1) por apertura de anillo de 1a, 10b-dihidro30 6Hdibenz/b, f/oxireno[d]azepin-6-carboxamida (5) , en el que la apertura de anillo se realiza en condiciones de presión elevada, en el que la presión es de 200 kPa a 4, 0 MPa.

La reacción de apertura de anillo puede representarse de esta manera:

Ventajosamente, la apertura de anillo del epóxido (5) se realiza por hidrogenación catalítica con hidrógeno gaseoso a presión elevada, en presencia de un catalizador, en el que la presión es de 200 kPa a 4, 0 MPa. Como se ha mencionado anteriormente, se ha descubierto que usando una presión elevada, es posible obtener buenos rendimientos y pureza a una escala industrial, y hemos sido capaces de reducir el nivel de disolvente requerido en la 40 reacción.

Un catalizador adecuado, normalmente un catalizador metálico, puede añadirse a una solución agitada del epóxido (5) en una mezcla de disolvente adecuada, que contiene una base orgánica opcional.

El catalizador preferido es paladio, preferentemente adsorbido sobre un soporte inerte tal como carbón vegetal y normalmente se usa paladio al 5-10 % en peso sobre el soporte. Más preferentemente, hay un 5-7 % en peso de paladio sobre el soporte. Se prefiere que la cantidad total de catalizador de paladio sea del 0, 001 al 0, 01 % en moles (basado en la cantidad de epóxido (5) ) . Una carga de catalizador típica es del 0, 0015 % en moles (0, 013 % en peso) . Se ha descubierto que la selección óptima del catalizador mejora el rendimiento de la reacción.

Los disolventes preferidos para la reacción incluyen alcanos clorados tales como diclorometano, alcoholes que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, tales como metanol, etanol o isopropanol y agua, o la reacción puede ejecutarse en mezclas de los disolventes mencionados anteriormente. Se han obtenido los mejores resultados con metanol y agua. La adición de agua mejora la reacción reduciendo los productos secundarios. Preferentemente, el metanol está presente en una cantidad de hasta aproximadamente 20 volúmenes a un volumen del epóxido, con aproximadamente 10 volúmenes de metanol a un volumen del epóxido preferido. El agua está presente preferentemente en una cantidad de hasta aproximadamente un volumen a un volumen del epóxido, siendo preferido de aproximadamente 0, 3 volúmenes de agua a un volumen del epóxido.

La reacción puede mejorarse también mediante el uso de una base orgánica, especialmente trialquilaminas, tales como trietilamina. Esto acelera la reacción, dando como resultado de esta manera la formación de menos productos secundarios y un mayor rendimiento. Se ha descubierto que la reacción funciona bien con una pequeña cantidad catalítica de la base orgánica, tal como trietilamina. Preferentemente, la cantidad de la base orgánica, en una base molar, es menor que la cantidad del epóxido, y más preferentemente no es mayor que el 0, 1 % en moles de la base orgánica, basado en la cantidad del... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para la preparación de 10, 11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (1) mediante apertura de anillo de 1a, 10b-dihidro-6H-dibenz/b, f/oxireno[d]azepin-6-carboxamida (5) , caracterizado por que la 5 apertura de anillo se realiza en condiciones de presión elevada, siendo la presión de 200 kPa a 4, 0 MPa.

2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la apertura de anillo se realiza por hidrogenación catalítica con hidrógeno gaseoso a presión elevada en presencia de un catalizador, en el que la presión es de 200 kPa a 4, 0 MPa.

3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que la presión es de 500 kPa a 4, 0 MPa.

4. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que la presión es de 1, 0 MPa a 1, 5 MPa.

5. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la reacción se realiza a una temperatura de 40 ºC a 65 ºC.

6. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la reacción se realiza a una temperatura de 50 ºC a 60 ºC. 20

7. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la reacción de apertura de anillo se realiza en presencia de un catalizador metálico.

8. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el catalizador metálico usado en la reacción de apertura

de anillo es un 0, 001-0, 01 % en moles de paladio, basado en la cantidad 1a, 10b-dihidro-6Hdibenz/b, f/oxireno[d]azepin-6-carboxamida (5) .

9. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la reacción de apertura de anillo se realiza en presencia de una base orgánica que es trialquilamina. 30

10. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la reacción de apertura de anillo se realiza en un disolvente seleccionado entre hidrocarburos clorados, alcoholes que tienen de 1 a 6 átomos de carbono y agua o mezclas de los mismos.

11. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que la reacción de apertura de anillo se realiza en presencia de metanol, agua y trietilamina.

12. Un proceso para la preparación de 10, 11-dihidro-10-oxo-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (2) que comprende preparar 10, 11-dihidro-10-hidrox-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (1) mediante un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, oxidando después 10, 11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepin-5carboxamida (1) por reacción con ácido peroxiacético en presencia de un catalizador metálico en un disolvente sustancialmente inerte.

13. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (6) :

donde R1 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, arilo o piridilo; el término alquilo se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene de 1 a 18 átomos de carbono; el término halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo; el término cicloalquilo significa un grupo alicíclico saturado con de 3 a 6 átomos de carbono; y el término arilo significa un grupo fenilo no sustituido o fenilo sustituido con un grupo 50 alcoxi, halógeno o nitro, comprendiendo dicho método formar 10, 11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepin-5

carboxamida (1) mediante un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, tratando después la 10, 11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (1) para producir el compuesto de fórmula (6) .

14. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el compuesto de fórmula (6) se prepara acilando la 10, 11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida.

15. Un proceso para la preparación de 10-acetoxi-10, 11-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida que comprende formar 10, 11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida mediante un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, acilando después la 10, 11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepin-5carboxamida con cloruro de acetilo.