Método para predecir la seguridad de un tratamiento farmacológico.

Método para predecir la seguridad de un tratamiento farmacológico.

La presente invención se relaciona, en general, con métodos para predecir la seguridad de un tratamiento farmacológico a base de un fármaco agonista de los receptores colinérgicos nicotínicos, basados en la determinación de al menos un alelo de uno o más de los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) rs7930792, rs12423809, rs4251417, rs7146, rs477292, rs495491, rs3778151, rs9479757, rs763132, rs4474069 y rs1183035, o de cualquier SNP de sus correspondientes bloques de ligamiento, en una muestra biológica de un sujeto.

MÉTODO PARA PREDECIR LA SEGURIDAD DE UN TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se relaciona, en general, con métodos para predecir la seguridad de un tratamiento farmacológico a base de un fármaco agonista de los receptores colinérgicos nicotínicos, basados en la presencia de determinados polimorfismos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La vareniclina es un compuesto derivado de la citisina que actúa como agonista parcial selectivo de los receptores colinérgicos nicotínicos que se une con gran afinidad y selectividad al subtipo α4ß2 de los receptores nicotínicos neuronales de la acetilcolina.

La vareniclina se emplea en el tratamiento de diversas enfermedades, entre las que se incluyen enfermedades inflamatorias crónicas del intestino (tales como colitis ulcerosa, pioderma gangrenoso y enfermedad de Crohn) , síndrome del intestino irritable, distonía espasmódica, dolor crónico, dolor agudo, enfermedad celiaca, reservoritis, vasoconstricción, ansiedad, trastorno de pánico, depresión, trastorno bipolar, autismo, trastorno del sueño, desacomodación horaria (“jet lag”) , esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , disfunción cognitiva, hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad, arritmia cardiaca, hipersecreción ácida gástrica, úlcera, feocromocitoma, parálisis supranuclear progresiva, adicción y dependencia química (nicotina, productos de tabaco, alcohol, benzodiacepina, barbitúricos, opioides, cocaína) , dolor de cabeza, migraña, ataque súbito, lesión cerebral traumática (TBI) , trastorno obsesivo-compulsivo, psicosis, corea de Huntington, disquinesia tardía, hiperquinesia,

dislexia, esquizofrenia, demencia multiinfarto, decaimiento cognitivo asociado a edad, epilepsia, demencia senil de la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, trastorno por déficit de atención (ADHD) y síndrome de Gilles de la Tourette.

Uno de los usos más extendidos de la vareniclina es su empleo en el tratamiento 30 farmacológico dirigido al abandono del consumo de tabaco.

Es conocido que el tratamiento farmacológico con vareniclina puede dar lugar a diversos efectos adversos (Leung LK et al. 2011 BMC Clin Pharmacol 11:15; Ebbert O et al. 2010 Patience Prefer Adherence 4:355-362) , entre los que se han descrito los siguientes: náuseas (suponen el efecto adverso más común) , dolor de cabeza, vómitos, flatulencias, insomnio, sueños anormales y alteración en el sentido del gusto (disgeusia) . También se han descrito trastornos neuropsíquicos asociados al tratamiento con vareniclina, tales como cambios de humor, irritabilidad, somnolencia, mala coordinación física, alucinaciones, reacciones paranoides, depresión y conductas suicidas.

La Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA o “Food and Drug Administration”) norteamericana ha emitido varias recomendaciones para la salud pública relacionadas con el tratamiento a base de vareniclina. En el año 2008, la FDA solicitó la inclusión de una advertencia en los medicamentos a base de vareniclina relativa a la posibilidad de cambios de humor y de comportamiento en pacientes bajo tratamiento con ese fármaco. En el año 2009, la FDA solicitó la inclusión de una advertencia relativa a la posibilidad de cambios de humor tales como hostilidad, agitación, depresión e ideas o acciones suicidas. En el comunicado de seguridad de la FDA de 2011 acerca de los medicamentos a base de vareniclina, se mantiene la advertencia acerca de los posibles eventos neuropsíquicos y, adicionalmente, se indica que los tratamientos para dejar de fumar basados en dichos productos conllevan un pequeño aumento en la incidencia de eventos cardiovasculares adversos en pacientes con enfermedad cardiovascular estable.

La aparición de efectos adversos en el sujeto bajo tratamiento farmacológico constituye una causa frecuente de abandono de dicho tratamiento. El cese del tratamiento farmacológico antes de su finalización tiene como consecuencia inmediata la pérdida parcial o completa de su efectividad ya que no se obtienen todos los beneficios que los medicamentos pueden proporcionar a los pacientes, y, además, conlleva un incremento del gasto sanitario. En los países desarrollados, la adherencia terapéutica (parte del comportamiento humano implicado en la salud y expresión de la responsabilidad de los individuos con su cuidado y mantenimiento) en pacientes que padecen enfermedades crónicas es tan solo del 50% aproximadamente, es decir, solo la mitad de los pacientes con padecimientos crónicos realizan correctamente el tratamiento indicado y necesario para el control de su enfermedad, lo que pone en peligro la capacidad del sistema sanitario para lograr los objetivos relacionados con la salud de la población.

Análisis farmacogenéticos realizados en poblaciones de fumadores bajo tratamiento farmacológico con vareniclina para dejar de fumar muestran una relación entre la presencia de determinados polimorfismos en genes relacionados con el metabolismo de medicamentos, receptores nicotínicos, o transportadores de vareniclina, entre otros, y el desarrollo de náuseas como consecuencia de dicho tratamiento a base de vareniclina (King DP et al. 2012 Neuropsychopharmacol 37:641-650; Swan GE et al. 2011 Pharmacogenomics J doi:10.1038/tpj.2011.19; US2009176878A1) .

A pesar de que la vareniclina se emplea en el tratamiento de diversas enfermedades, no se han realizado hasta la fecha estudios que permitan determinar la seguridad de los tratamientos farmacológicos a base de vareniclina, o bien que permitan identificar sujetos para los cuales es adecuado un tratamiento farmacológico basado en vareniclina. Por ello, es necesario desarrollar metodologías que permitan, por un lado, determinar la probabilidad de que un sujeto presente efectos adversos en respuesta a un tratamiento farmacológico con vareniclina, u otro fármaco con similar mecanismo de acción, tal como otro fármaco agonista de los receptores colinérgicos nicotínicos, por ejemplo, citisina, dianiclina, etc., que conlleve la retirada de dicho tratamiento o a una reducción de la dosis terapéutica habitual del fármaco utilizado en dicho tratamiento farmacológico, y, por otro lado, identificar sujetos para los cuales el tratamiento farmacológico basado en vareniclina, o en otro fármaco agonista de los receptores colinérgicos nicotínicos, sea seguro.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN

Los autores de la presente invención han identificado unos polimorfismos de nucleótido único (SNPs) cuya presencia está relacionada con la seguridad de un tratamiento farmacológico basado en vareniclina (o en otro fármaco agonista de los receptores colinérgicos nicotínicos) . Los inventores han realizado un estudio para determinar el perfil farmacogenómico de sujetos fumadores sometidos a tratamiento con vareniclina para dejar de fumar asociado con la seguridad de dicho tratamiento farmacológico y han evaluado los resultados obtenidos en términos de reducción de dosis o de suspensión de tratamiento farmacológico por aparición de efectos adversos. Brevemente, se genotiparon 384 SNPs en un total de 807 sujetos, de los cuales 479 habían recibido, o estaban recibiendo, tratamiento farmacológico con vareniclina, y se estudió la asociación de los genotipos con la aparición de efectos adversos en respuesta a dicho fármaco, encontrándose que los alelos de determinados SNPs, concretamente de los SNPs rs7930792, rs12423809, rs4251417, rs7146, rs477292, rs495491, rs3778151, rs9479757, rs763132, rs4474069 o rs1183035, o cualquier SNP de sus correspondientes bloques de ligamiento, estaban significativamente asociados. Este hallazgo abre la puerta a unos nuevos predictores genéticos útiles en la predicción de la aparición de efectos adversos en respuesta a un tratamiento farmacológico basado en vareniclina o fármacos con similar mecanismo de acción (agonistas de los receptores colinérgicos nicotínicos) tales como, por ejemplo, citisina y dianiclina entre otros. Basándose en estos hallazgos, los inventores han desarrollado los métodos de la presente invención. La información proporcionada por dichos métodos puede ser utilizada eficientemente por el especialista en el diseño de medicina personalizada dirigida al tratamiento de patologías susceptibles de ser tratadas con fármacos agonistas de los receptores colinérgicos nicotínicos, por ejemplo, al tratamiento de la adicción al tabaco.

Los aspectos inventivos de la presente invención se mencionan en las reivindicaciones.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 muestra las curvas ROC correspondientes a los modelos univariados en relación con el SNP rs7930792.

La Figura 2 muestra las curvas ROC correspondientes a los modelos univariados... [Seguir leyendo]

REIVINDICACIONES?

º

1. Un metodo para determinar la probabilidad de que un sujeto padezca efectos

adversos en respuesta a una terapia basada en un farmaco agonista de los receptores

colinergicos nicotinicos, en donde dichos efectos adversos conducen a la retirada de

dicha terapia o a una reducción de la dosis terapeutica habitual del farmaco utilizado

en dicha terapia, comprendiendo dicho metodo determinar en una muestra biológica

de dicho sujeto, al menos un alelo del polimorfismo de un solo nucleótido (SNP)

rs9479757 o de cualquier SNP de su correspondiente bloque de ligamiento, en donde

la presencia de al menos un alelo A del SNP rs9479757, o de los alelos

correspondientes de SNPs de su bloque de ligamiento,

es indicativa de que dicho sujeto tiene una alta probabilidad de padecer efectos

adversos en respuesta a dicha terapia basada en un farmaco agonista de los receptores

colinergicos nicotinicos que conducen a la retirada de dicha terapia o a una reducción

de la dosis terapeutica habitual del farmaco utilizado en dicha terapia;

o, alternativamente,

la presencia de al menos un alelo G del SNP rs9479757, o de los alelos

correspondientes de SNPs de su bloque de ligamiento,

es indicativa de que dicho sujeto tiene una baja probabilidad de padecer efectos

adversos en respuesta a dicha terapia basada en un farmaco agonista de los receptores

colinergicos nicotinicos que conducen a la retirada de dicha terapia o a una reducción

de la dosis terapeutica habitual del farmaco utilizado en dicha terapia.

2. Metodo segln la reivindicación 1 en el que

la presencia de ambos alelos A del SNP rs9479757, o de los alelos correspondientes de SNPs de su bloque de ligamiento;

es indicativa de que dicho sujeto tiene una alta probabilidad de padecer efectos adversos en respuesta a dicha terapia basada en un farmaco agonista de los receptores colinergicos nicotinicos que conducen a la retirada de dicha terapia o a una reducción de la dosis terapeutica habitual del farmaco utilizado en dicha terapia;

o, alternativamente, en el que la presencia de ambos alelos G del SNP rs9479757, o de los alelos correspondientes de SNPs de su bloque de ligamiento;

es indicativa de que dicho sujeto tiene una baja probabilidad de padecer efectos adversos en respuesta a dicha terapia basada en un farmaco agonista de los receptores colinergicos nicotinicos que conducen a la retirada de dicha terapia o a una reducción de la dosis terapeutica habitual del farmaco utilizado en dicha terapia.

3. Metodo segln cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que adicionalmente se determina al menos un alelo de uno o mas de los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) rs7930792, rs12423809, rs4251417, rs7146, rs477292, rs495491, rs3778151, rs763132, rs4474069 y rs1183035, o de cualquier SNP de sus correspondientes bloques de ligamiento.

4. Metodo segln cualquiera de las reivindicaciones 1 3, en el que dichos efectos adversos que conducen a la retirada de dicha terapia o a una reducción de la dosis terapeutica habitual del farmaco utilizado en dicha terapia se seleccionan del grupo formado por insomnio, agitación nocturna, somnolencia, suefos vividos, cefaleas, mareos, inquietud, tensión nerviosa, sintomas depresivos, pesadez de est6mago, distensión abdominal, meteorismo, flatulencias, nauseas, v6mitos, diarrea,

estrefimiento, sequedad de boca, aftas, rash cutaneo, cansancio, dolores generalizados y combinaciones de los mismos.

5. Un metodo para predecir la seguridad de una terapia basada en un farmaco agonista de los receptores colinergicos nicotinicos, que comprende determinar en una muestra biológica del sujeto al menos un alelo del polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) rs9479757 o de cualquier SNP de su correspondiente bloque de ligamiento, en donde

la presencia de al menos un alelo G del SNP rs9479757, o de los alelos correspondientes de SNPs de su bloque de ligamiento;

es indicativa de que dicha terapia basada en un farmaco agonista de los receptores colinergicos nicotinicos es segura a la dosis terapeutica habitual del farmaco utilizado en dicha terapia;

o, alternativamente, en donde

la presencia de al menos un alelo A del SNP rs9479757, o de los alelos correspondientes de SNPs de su bloque de ligamiento;

es indicativa de que dicha terapia basada en un farmaco agonista de los receptores colinergicos nicotinicos no es segura a la dosis terapeutica habitual del farmaco utilizado en dicha terapia.

6. Metodo segln la reivindicación 5, en el que la presencia de ambos alelos G del SNP rs9479757, o de los alelos correspondientes de SNPs de su bloque de ligamiento;

es indicativa de que dicha terapia basada en un farmaco agonista de los receptores colinergicos nicotinicos es segura a la dosis terapeutica habitual del farmaco utilizado en dicha terapia;

o. alternativamente, en donde la presencia de ambos alelos A del SNP rs9479757, o de los alelos correspondientes de SNPs de su bloque de ligamiento;

es indicativa de que dicha terapia basada en un farmaco agonista de los receptores colinergicos nicotinicos no es segura a la dosis terapeutica habitual del farmaco utilizado en dicha terapia.

7. Metodo segln cualquiera de las reivindicaciones 5 o 6 en el que adicionalmente se determina al menos un alelo de uno o mas de los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) rs7930792, rs12423809, rs4251417, rs7146, rs477292, rs495491, rs3778151, rs763132, rs4474069 o rs1183035, o de cualquier SNP de sus correspondientes bloques de ligamiento.

8. Un metodo para seleccionar un sujeto para seguir una terapia basada en un farmaco agonista de los receptores colinergicos nicotinicos, que comprende determinar en una muestra biológica del sujeto al menos un alelo del polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) rs9479757 o de cualquier SNP de sus correspondiente bloque de ligamiento, en donde el sujeto es seleccionado para la terapia si tiene

al menos un alelo G del SNP rs9479757, o de los alelos correspondientes de SNPs de su bloque de ligamiento;

9. Metodo segln la reivindicación 8 en el que adicionalmente se determina al menos un alelo de uno o mas de los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) rs7930792, rs12423809, rs4251417, rs7146, rs477292, rs495491, rs3778151, rs763132,

rs4474069 o rs1183035, o de cualquier SNP de sus correspondientes bloques de ligamiento.

10. Metodo segln cualquiera de las reivindicaciones 3, 7 o 9, en el que dicho SNP se selecciona del grupo formado por los SNPs rs7930792, rs12423809, rs4251417, rs7146, rs477292, rs495491, rs3778151 y cualquier combinación de dichos SNPs y/o correspondientes SNPs de sus bloques de ligamiento, o, alternativamente, del grupo formado por los SNPs rs763132, rs4474069 o rs1183035 y cualquier combinación de dichos SNPs y/o de los correspondientes SNPs de sus bloques de ligamiento.

11. Un metodo para seleccionar una terapia para un sujeto en necesidad de terapia que comprende determinar en una muestra biológica de dicho sujeto al menos un alelo del polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) rs9479757 o de cualquier SNP de sus correspondiente bloque de ligamiento, en donde se selecciona una terapia basada en un farmaco agonista de receptores colinergicos nicotinicos si dicho sujeto tiene

al menos un alelo G del SNP rs9479757, o de los alelos correspondientes de SNPs de su bloque de ligamiento;

12. Metodo segln la reivindicación 11 que adicionalmente comprende determinar al menos un alelo de uno o mas de los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) rs7930792, rs12423809, rs4251417, rs7146, rs477292, rs495491, rs3778151, rs763132, rs4474069 o rs1183035, o de cualquier SNP de sus correspondientes bloques de ligamiento.

13. Metodo segln cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que la terapia basada en un agonista de un receptor colinergico nicotinico esta dirigida al tratamiento de una adicción o dependencia quimica.

14. Metodo segln la reivindicación 13, en el que dicha adicción o dependencia quimica, es una adicción a nicotina o tabaco.

15. Metodo segln cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que el sujeto es un consumidor de tabaco, preferentemente, un fumador activo.

16. Un kit que comprende al menos un reactivo necesario para determinar la presencia de al menos un alelo del SNP rs9479757 y/o de los alelos correspondientes de los SNPs de su bloque de ligamiento, y/o, al menos, un reactivo para determinar el nucleótido presente en el sitio polim6rfico de dicho SNP, en donde dichos al menos un reactivo necesario para determinar la presencia de al menos un alelo de dicho SNP y/o de los alelos correspondientes de los SNPs de sus bloque de ligamiento, y/o, al menos, un reactivo para determinar el nucleótido presente en el sitio polim6rfico de dicho SNP comprende:

uno o mas oligonucleótidos alelo especificos o polimorfismo especificos o parejas de oligonucleótidos, donde cada pareja de oligonucleótidos alelo especificos o polimorfismo especificos esta dirigida al SNP rs9479757 y/o los correspondientes SNPs de su bloque de ligamiento, o un conjunto de sondas, en donde dicho conjunto de sondas comprende una pluralidad de sondas de oligonucleótidos que interrogan para el SNP rs9479757 y/o los correspondientes SNPs de su bloque de ligamiento, en donde dichas sondas de oligonucleótidos suponen al menos el 50% de las sondas de oligonucleótidos de dicho conjunto de sondas.

17. Kit segln la reivindicación 16, que comprende adicionalmente al menos un reactivo necesario para determinar la presencia de al menos un alelo de uno o mas de los SNPs rs7930792, rs12423809, rs4251417, rs7146, rs477292, rs495491, rs3778151, rs763132, rs4474069 o rs1183035, y/o de los alelos correspondientes de los SNPs de sus bloques de ligamiento, y/o, al menos, un reactivo para determinar el nucleótido presente en el sitio polim6rfico de dichos uno o mas SNPs, en donde dichos al menos un reactivo necesario para determinar la presencia de al menos un alelo de uno o mas de dichos SNPs y/o de los alelos correspondientes de los SNPs de sus bloques de ligamiento, y/o, al menos, un reactivo para determinar el nucleótido presente en el sitio polim6rfico de dichos uno o mas SNPs comprende:

uno o mas oligonucleótidos alelo especificos o polimorfismo especificos o parejas de oligonucleótidos, donde cada pareja de oligonucleótidos alelo especificos o polimorfismo especificos esta dirigida a uno de los SNPs rs7930792, rs12423809, rs4251417, rs7146, rs477292, rs495491, rs3778151, rs763132, rs4474069, rs1183035 y/o los correspondientes SNPs de sus bloques de ligamiento, o un conjunto de sondas, en donde dicho conjunto de sondas comprende una pluralidad de sondas de oligonucleótidos que interrogan para SNPs seleccionados del grupo formado por los SNPs rs7930792, rs12423809, rs4251417, rs7146, rs477292, rs495491, rs3778151, rs763132, rs4474069, rs1183035 y/o los correspondientes SNPs de sus bloques de ligamiento, en donde dichas sondas de oligonucleótidos suponen al menos el 50% de las sondas de oligonucleótidos de dicho conjunto de sondas.

18. Uso de un kit segln cualquiera de las reivindicaciones 16 o 17 para:

determinar la probabilidad de que un sujeto padezca efectos adversos en respuesta a una terapia basada en un farmaco agonista de los receptores colinergicos nicotinicos, en donde dichos efectos adversos conducen a la retirada de dicha terapia o a una reducción de la dosis terapeutica habitual del farmaco utilizado en dicha terapia; o para predecir la seguridad de una terapia basada en un farmaco agonista de los receptores colinergicos nicotinicos en un sujeto; o para seleccionar un sujeto para una terapia basada en un farmaco agonista de los receptores colinergicos nicotinicos; o para seleccionar una terapia a administrar a un sujeto en necesidad de terapia.

19. Uso de un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) para:

determinar la probabilidad de que un sujeto padezca efectos adversos en respuesta a una terapia basada en un farmaco agonista de los receptores colinergicos nicotinicos, en donde dichos efectos adversos conducen a la retirada de dicha terapia o a una reducción de la dosis terapeutica habitual del farmaco utilizado en dicha terapia; o para predecir la seguridad de una terapia basada en un farmaco agonista de los receptores colinergicos nicotinicos en un sujeto; o para seleccionar un sujeto para una terapia basada en un farmaco agonista de los receptores colinergicos nicotinicos; o para seleccionar una terapia a administrar a un sujeto en necesidad de terapia;

en donde dicho SNP es rs9479757 y/o cualquier SNP de su correspondiente bloque de ligamiento.

20. Uso segln la reivindicación 19, en donde adicionalmente se selecciona al menos un SNP del grupo formado por rs7930792, rs12423809, rs4251417, rs7146, rs477292, rs495491, rs3778151, rs763132, rs4474069 o rs1183035 y/o cualquier SNP de sus correspondientes bloques de ligamiento.

21. Metodo segln cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, kit segln cualquiera de las reivindicaciones 16 o 17, uso de un kit segln la reivindicación 18 o uso de un SNP segln cualquiera de las reivindicaciones 19 o 20, en donde dicho farmaco agonista de los receptores colinergicos nicotinicos se selecciona del grupo formado por vareniclina, citisina y dianiclina.

rs7930792

0, 00 0, 25 0, 50 0, 75 1, 00

Especificidad

Fig. 1

rs12423809

0, 00 0, 25 0, 50 0, 75 1, 00

Especificidad

Fig. 2

rs4251417

0, 00 0, 25 0, 50 0, 75 1, 00

Especificidad

Fig. 3

rs7146

0, 00 0, 25 0, 50 0, 75 1, 00

Especificidad

Fig. 4

rs477292

0, 00 0, 25 0, 50 0, 75 1, 00

Especificidad

Fig. 5

rs495491

0, 00 0, 25 0, 50 0, 75 1, 00

Especificidad

Fig. 6

rs3778151

0, 00 0, 25 0, 50 0, 75 1, 00

Especificidad

Fig. 7

rs9479757

0, 00 0, 25 0, 50 0, 75 1, 00

Especificidad

Fig. 8

rs763132

0, 00 0, 25 0, 50 0, 75 1, 00

Especificidad

Fig. 9

rs4474069

0, 00 0, 25 0, 50 0, 75 1, 00

Especificidad

Fig. 10

rs1183035

0, 00 0, 25 0, 50 0, 75 1, 00

Especificidad

Fig. 11

LISTADO DE SECUENCIAS