Método para producir L-biopterina.

Un método para producir un derivado de biopterina representado por la fórmula (6):

**Fórmula**

donde R1 y R2, que son iguales o diferentes entre sí, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquiloo un grupo arilo, consistente en:

hacer reaccionar un compuesto perteneciente a las triacetoxi-5-desoxi-L-arabinosa fenilhidrazonas representado porla fórmula (4):**Fórmula**

donde R1 y R2 son como se ha definido anteriormente, con 6-hidroxi-2,4,5-triaminopirimidina (5) bajo la influenciacatalítica de un ácido de Lewis en un solvente acuoso.

Método para producir L-biopterina

Campo de la invención La presente invención se relaciona con un método para producir L-biopterina a escala industrial.

Antecedentes de la invención La L-biopterina es conocida en la técnica como materia prima para la preparación de clorhidrato de sapropterina (sal clorhidrato de L-tetrahidrobiopterina) . El clorhidrato de sapropterina es un fármaco utilizado para el tratamiento de la hiperfenilalaninemia atípica. Aunque el clorhidrato de sapropterina es típicamente preparado reduciendo la Lbiopterina, existe una creciente necesidad de desarrollar un método mejorado para la preparación de este material

de partida, a saber, la L-biopterina, de un modo adaptado a su producción a gran escala.

Hasta ahora, se conoce la preparación de L-biopterina usando 1’, 1’-dietilsulfonil-L-ramnosa (óxido de REM) como su material de partida y pasando por un compuesto de fenilhidrazona como su producto intermediario. (Véase la literatura no de patente 1) .

Los métodos conocidos en la técnica anterior para sintetizar este compuesto de fenilhidrazona como intermediario sintético de la L-biopterina incluyen la obtención del compuesto de fenilhidrazona a partir de L-ramnosa como material de partida a través de L-ramnosa dietil mercaptal (REM) y luego de 5-desoxi-L-arabinosa (5-DA) como productos intermediarios (véase la literatura de patente 1 y la literatura no de patente 2) , la obtención del compuesto de fenilhidrazona a partir de L-arabinosa a través de 5-DA (véase la literatura de patente 2) , la obtención del compuesto de fenilhidrazona a partir de ácido tartárico (véanse las literaturas no de patente 3 y 4) y la obtención del compuesto de fenilhidrazona a partir de R-ribosa (véase la literatura de patente 3) .

Sin embargo, el método de la técnica anterior de preparación del compuesto de fenilhidrazona ribosa a partir de ácido tartárico o R-ribosa no es adecuado para producción a escala industrial, ya que dicho método implica un proceso más largo y un menor rendimiento y está implicada una etapa a baja temperatura o etapa de refinado en gel de sílice en el proceso. Mientras tanto, el otro método antes descrito para preparar el compuesto de fenilhidrazona a partir de L-ramnosa directamente o a partir de L-ramnosa a través de 5-DA requiere tales procedimientos que son inconvenientes desde un punto de vista de producción a escala industrial, incluyendo la concentración de agua y el

refinado de resina por desalación para el aislamiento de 5-DA y la concentración de la solución de reacción utilizando un equipo de RO (ósmosis invertida) o similar.

El compuesto de fenilhidrazona resultante reacciona con un agente acetilante en piridina para obtener un compuesto triacetilado, que se condensa y cicla después con 6-hidroxi-2, 4, 5-triaminopirimidina (TAU) en coexistencia con 40 acetato de sodio, para obtener un derivado de biopterina. Después de oxidarlo con yodo u otro agente oxidante, se somete el derivado de biopterina a desacetilación (hidrólisis) para producir L-biopterina.

Sin embargo, el procedimiento de acetilación utilizado en la técnica anterior antes descrito requiere el uso de una cantidad excesiva de piridina, con un enorme aumento en la cantidad de la solución de reacción utilizada en los 45 procesos posteriores, lo que da lugar a una menor productividad. Además, la ciclación antes descrita aportada substancialmente como continuación de su proceso precedente implica inevitablemente el uso de una cantidad enorme de solución de reacción, mientras que la disminución de su solvente de reacción causa una notable reducción en el rendimiento debido a la solubilidad de la TAU. Además, el método de la técnica anterior que se acaba de describir no es adecuado para una producción industrial a gran escala de L-biopterina, ya que el yodo 50 usado como agente oxidante en su proceso de oxidación no sólo es costoso, sino que también tiene una sublimabilidad y una toxicidad que posiblemente dan lugar a problemas con respecto a la salud en el trabajo y al tratamiento de las aguas residuales.

[Literatura de patente 1] Solicitud de patente japonesa no examinada publicada JP A S59-186986

[Literatura de patente 2] Solicitud de patente europea no examinada publicada EP 0.165.595 [Literatura de patente 3] Solicitud de patente europea no examinada publicada EP 0.385.336 [Literatura no de patente 1] Helv. Chim. Acta 68 (6) 1639-43 (1985) [Literatura no de patente 2] J. Org. Chem. 1996, 61, 8698-8700 [Literatura no de patente 3] J. Org. Chem. 1997, 62, 4007-4014

Descripción de la invención

Problemas que la invención ha de resolver

Es un objeto de la presente invención proporcionar un método para producir L-biopterina de un modo adaptado a su producción industrial a gran escala utilizando un reactivo que es barato y fácil de manejar, que no requiere el uso de ningún equipo o planta particular. Además, la presente invención proporciona dicho método para producir Lbiopterina adaptado a su producción industrial a gran escala que permite reducir la solución de reacción para aumentar la productividad.

Medios para resolver los problemas Como resultado de una serie de investigaciones realizadas en un esfuerzo por disponer de un método para producir L-biopterina en un buen rendimiento de volumen, los inventores han visto que convirtiendo 5-DA en un compuesto 15 de hidrazona en un solvente acuoso y distribuyéndolo en un solvente orgánico que se separa del agua, el método puede obviar el aislamiento de 5-DA y se puede así prescindir de cualquier procedimiento industrialmente inconveniente, tal como un procedimiento de concentración del agua. Además, los inventores han visto que la reacción de un agente acetilante con el compuesto de hidrazona disuelto en este solvente orgánico permite acetilarlo sólo con una cantidad catalítica de una dialquilaminopiridina. Más aún, se ha visto que, en el proceso de ciclación,

se puede mejorar el rendimiento y se puede reducir el volumen del solvente reactivo usado sometiendo el compuesto de hidrazona a condensación con TAU bajo la influencia catalítica de un ácido de Lewis. Además, se ha visto que el proceso de oxidación puede emplear peróxido de hidrógeno barato para efectuar su reacción oxidativa, y se ha conseguido la presente invención en base a estos hallazgos por parte de los inventores.

Específicamente, la presente invención proporciona un método para producir un derivado de biopterina representado por la fórmula (6) :

donde R1 yR2, que son iguales o diferentes entre sí, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo arilo, consistente en:

hacer reaccionar un compuesto perteneciente a las triacetoxi-5-desoxi-L-arabinosa hidrazonas representado por la fórmula (4) :

Además, la presente invención proporciona un método para producir 1’, 2’-O-diacetil-L-biopterina, consistente en oxidar el derivado de biopterina representado por la anterior fórmula (6) obtenido mediante el método que se acaba de describir anteriormente.

Además, la presente invención proporciona un método para producir L-biopterina, consistente en hidrolizar la 1’, 2’O-diacetil-L-biopterina obtenida por el método antes descrito.

En la presente invención, el compuesto representado por la anterior fórmula (4) puede ser obtenido por reacción de un compuesto representado por la fórmula (3) :

En el método para producir el compuesto representado por la anterior fórmula (4) , el compuesto representado por la anterior fórmula (3) puede ser obtenido por reacción de 5-desoxi-L-arabinosa con un compuesto de hidrazina representado por la fórmula (2)

Más aún, se describe un método para producir una 5-desoxi-L-arabinosa hidrazona representada por la fórmula (3) :

hacer reaccionar 5-desoxi-L-arabinosa con un compuesto de hidrazina representado por la fórmula (2) :

Efectos ventajosos de la invención Según la presente invención, se puede producir L-biopterina a gran escala industrial utilizando un reactivo que es barato y fácil de manejar, sin necesidad de usar ningún equipo o planta particular. Además, su productividad puede 10 mejorar significativamente debido a la menor cantidad de solución de reacción en el proceso.

Mejor modo de realización de la invención Se lleva a cabo el método de preparación de L-biopterina según la presente invención en una serie de etapas de 15 proceso que se muestran más adelante. A continuación, se describirán con detalle estas etapas del presente método.

donde R1 yR2, que son iguales o diferentes entre sí, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un... [Seguir leyendo]

1. Un método para producir un derivado de biopterina representado por la fórmula (6) :

o un grupo arilo, consistente en:

hacer reaccionar un compuesto perteneciente a las triacetoxi-5-desoxi-L-arabinosa fenilhidrazonas representado por la fórmula (4) :

donde R1 yR2 son como se ha definido anteriormente, con 6-hidroxi-2, 4, 5-triaminopirimidina (5) bajo la influencia catalítica de un ácido de Lewis en un solvente acuoso.

2. Un método según la reivindicación 1, donde dicho solvente acuoso es agua o un solvente mixto de agua-alcohol

inferior. 20

3. Un método según la reivindicación 1 ó 2, donde dicho ácido de Lewis es un catalizador ácido de Lewis acuoso.

4. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde dicho catalizador ácido de Lewis acuoso es

seleccionado entre el grupo consistente en percloratos de metales alcalinos, sulfonatos de metales alcalinos, 25 sulfatos de metales alcalinos y haluros de metales alcalinos.

5. Un método de producción de 1’, 2’-O-diacetil-L-biopterina, consistente en oxidar el derivado de biopterina representado por la anterior fórmula (6) obtenido por un método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

6. Un método según la reivindicación 5, donde dicha etapa de oxidación es llevada a cabo usando peróxido de hidrógeno.

7. Un método para producir L-biopterina, consistente en hidrolizar la 1’, 2’-O-diacetil-L-biopterina obtenida por un método según la reivindicación 5 ó 6. 35

8. Un método según la reivindicación 7, donde dicha etapa de hidrólisis es llevada a cabo en presencia de ácido clorhídrico.

9. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde dicho compuesto representado por la anterior 40 fórmula (4) puede ser obtenido por:

reacción de un compuesto representado por la fórmula (3) : 10. Un método según la reivindicación 9, donde dicho agente acetilante es seleccionado entre el grupo consistente en anhídrido acético y haluros de acetilo.

11. Un método según la reivindicación 9 ó 10, donde dicho compuesto representado por la anterior fórmula (3) puede ser obtenido por:

reacción de 5-desoxi-L-arabinosa con un compuesto de hidrazina representado por la fórmula (2) :

o un grupo arilo, en condiciones ácidas en un solvente bifásico acuoso-orgánico.

12. Un método según la reivindicación 11, donde dicho solvente orgánico es seleccionado entre el grupo consistente en acetatos de alquilo, haluros de alquilo inferior, hidrocarburos aromáticos y éteres.