Método para el tratamiento de la glomerulonefritis.

Uso de un anticuerpo o fragmento funcionalmente activo, que inhibe de manera selectiva el polipéptido de IL-6 oel polipéptido de IL-6R para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de laglomerulonefritis asociada con el síndrome de Goodpasture.

Método para el tratamiento de la glomerulonefritis La presente invención se refiere a un nuevo uso terapéutico de agentes de anticuerpo que interaccionan con o modulan la expresión o la actividad de IL-6. Más particularmente, la invención se refiere al uso de tales agentes en la terapia de la glomerulonefritis asociada con el síndrome de Goodpasture.

Se ha mostrado que IL-6 desempeña un papel central en la regulación inmunitaria, inflamación, hematopoyesis y oncogénesis. Dentro del sistema inmunitario, IL-6 induce la producción de anticuerpo por las células B aumentando la cantidad de inmunoglobulina policlonal. También induce la expresión del receptor de interleucina-2 (IL-2) en células T (Nomo et al., 1987, Immunol. letters, 15, 3, 249-253) y promueve la producción de IL-2 en células T activadas induciendo de ese modo tanto el crecimiento como la diferenciación de células T citotóxicas (Okada et al., 1988 J. Immunol, 141, 5, 1543-1549) . También se sabe que IL-6 determina la diferenciación de monocitos a macrófagos (Chomarat et al., 2000 Nature Immunol., 6:510-514) .

La función de IL-6 no se limita a la respuesta inmunitaria ya que actúa en la hematopoyesis, trombopoyesis, formación de osteoclastos, provoca una respuesta de fase aguda hepática que da como resultado el aumento de proteína C reactiva (CRP) y proteína amiloide A del suero (SAA) . Se sabe que es un factor de crecimiento para queratinocitos epidérmicos, células mesangiales renales, células de plasmacitoma y mieloma (Grossman et al., 1989 Proc. Natl. Acad. Sci., 86, (16) 6367-6371; Horii et al., 1989, J. Immunol, 143, 12, 3949-3955; Kawano et al., 1988, Nature 332, 6159, 83-85) . IL-6 se produce mediante una amplia gama de tipos celulares incluyendo monocitos/macrófagos, fibroblastos, queratinocitos epidérmicos, células endoteliales vasculares, células mesangiales renales, células gliales, condrocitos, células T y B y algunas células tumorales (Akira et al., 1990,

FASEB J., 4, 11, 2860-2867) . Excepto para las células tumorales que producen de manera constitutiva IL-6, las células normales no expresan IL-6 a menos que se estimulen de manera apropiada.

El receptor de IL-6, IL-6R, se une a IL-6 con baja afinidad. Debido a que IL-6R no tiene un dominio intracelular de transducción de señales, la ligación sola de IL-6 a IL-6R no conduce a activación celular ya que también se requiere el elemento de transducción de señales, gp130. De manera similar, la expresión en la superficie celular de IL-6R no significa que la célula sea sensible a la estimulación por IL-6. La escisión proteolítica conduce a la liberación de IL6R soluble (sIL-6R; sgp80) que puede unirse a IL-6 circulante y aumenta la semivida de IL-6. Tanto IL-6R soluble como unido a células contribuyen a la activación celular. La señalización de IL-6 a través de IL-6R unido a células se ha denominado señalización cis mientras que la activación celular a través de IL-6R soluble se ha descrito como señalización trans. Las células que expresan gp130 pero no IL-6R pueden estimularse mediante IL-6 a través de sIL6R.

Se conocen anticuerpos neutralizantes y bloqueantes frente a IL-6 (Kalai et al., 1997, Eur. J. Biochem. 249, 690-700; Brakenhoff et al., 1990, Journal of Immunology, 145, 561-568; Wendling et al., 1993, J. Rheumatology, 29, 259-262; patente estadounidense 5.856.135) así como autoanticuerpos neutralizantes (Hansen et al, Eur. J. Immunol, 1995, 25, 348-354) . También se han descrito anticuerpos terapéuticos frente a IL-6R (documento WO 2004039826 y Kishimoto, 2005, Ann. Rev. Immunol. 23:1-21) , describiendo esta última referencia la eficacia en artritis reumatoide. También se ha notificado que el mismo anticuerpo ha mostrado eficacia en un estudio de fase II de enfermedad de Crohn. También se ha demostrado eficacia tanto con anticuerpos anti-IL-6 como anti-IL-6R en enfermedad similar a 45 lupus en ratones NZB/W F1 (Fink et al., 1994 J. Clin. Invest. 94, 585; Mihara et al., 1998, Clin. Exp. Immunol. 112, 397) y el anticuerpo neutralizante frente al receptor de IL-6 murino suprimió colitis en un modelo de transferencia adoptiva de enfermedad (Yamamoto et al., 2000, J. Immunol. 164, 4878; Atreya et al., 2000 Nature Med. 6, 583) . Liang et al Immunology 119, 296-305 dan a conocer un anticuerpo monoclonal anti-IL6 que inhibe respuestas autoinmunitarias en un modelo murino de lupus eritematoso sistémico.

El síndrome de Goodpasture es una enfermedad autoinmunitaria que se caracteriza por la deposición de anticuerpos en la membrana basal glomerular (gbm) junto con complemento, una glomerulonefritis progresiva y a menudo insuficiencia renal. La reacción cruzada con la membrana basal en los pulmones provoca hemorragia pulmonar. El síndrome de Goodpasture afecta sobre todo a hombres blancos jóvenes con una preponderancia masculina de entre 55 2 y 9 a 1. Afecta a ambos sexos por igual en niños. La clasificación puede ser difícil porque algunas veces se ven afectados o bien los pulmones o bien los riñones, pero no ambos. Sin embargo, la presencia de autoanticuerpos en la membrana basal glomerular es el rasgo de diagnóstico siendo el rasgo patológico característico una glomerulonefritis rápidamente progresiva, mostrando la mayoría de los glomérulos semilunas de una fase similar (Salama y Pusey, 2002, Curr. Opin. Nephrology and Hypertension, 11:279-286) .

En general, se usan tres tipos de tratamiento para el síndrome de Goodpasture. El tratamiento no farmacológico incluye intubación, ventilación asistida y hemodiálisis, que a menudo se requieren en la fase aguda. La plasmaféresis repetida elimina anticuerpos anti-membrana basal glomerular de la circulación. Sin embargo, la mayoría de los casos progresan hasta insuficiencia renal terminal en el plazo de algunos meses. La enfermedad 65 renal terminal puede tratarse mediante hemodiálisis a largo plazo. El tratamiento farmacológico incluye corticosteroides a dosis alta con ciclofosfamida o azatioprina. La duración de la terapia inmunosupresora varía de manera considerable y puede ser necesaria durante más de 12 a 18 meses en algunos pacientes. Con respecto a los tratamientos quirúrgicos, se ha descrito el cese de hemorragia pulmonar tras nefrectomía bilateral. El trasplante renal también se ha usado para tratar la enfermedad terminal. Debido a la naturaleza grave de estos remedios, son necesarias terapias más específicas y dirigidas para el tratamiento de la glomerulonefritis asociada con el síndrome de Goodpasture.

Hasta ahora no se conocía si IL-6 desempeñaba algún papel en la patogénesis del síndrome de Goodpasture, enfermedad de Wegener o nefropatía por IgA.

La presente invención se basa en el sorprendente hallazgo de que IL-6 representa una diana terapéutica para el tratamiento y/o la profilaxis de la glomerulonefritis asociada con el síndrome de Goodpasture. La invención demuestra que inhibidores de la actividad de IL-6 son activos en un modelo animal de síndrome de Goodpasture. Específicamente, se ha demostrado que un anticuerpo anti-IL-6 que inhibe la actividad de IL-6 es activo en modelos animales de síndrome de Goodpasture.

Por consiguiente, la invención proporciona el uso de un anticuerpo o fragmento funcionalmente activo, que interacciona de manera selectiva con polipéptido de IL-6 o polipéptido de IL-6R para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de la glomerulonefritis asociada con el síndrome de Goodpasture.

En la presente solicitud, el término “síndrome de Goodpasture” incluye púrpura pulmonar con síndrome de nefritis, nefritis por anticuerpos anti-gbm y nefritis por anticuerpos anti-gbm con hemorragia pulmonar. Por consiguiente, los métodos de tratamiento descritos en el presente documento también incluyen un método para el tratamiento y/o la profilaxis de la glomerulonefritis asociada con púrpura pulmonar, nefritis por anticuerpos anti-gbm y/o nefritis por anticuerpos anti-gbm con hemorragia pulmonar.

Los agentes que interaccionan con o modulan la expresión o la actividad de la actividad de IL-6 se denominan a continuación en el presente documento “inhibidores” de actividad de IL-6, en particular la actividad o expresión de IL

6.

Se conocen ampliamente en la técnica diversos inhibidores de la actividad de IL-6, así como métodos para identificar y producir tales inhibidores. Tales inhibidores pueden ser, sin limitación, anticuerpos, ácidos nucleicos (por ejemplo ADN, ARN, ARN antisentido y ARNip) , hidratos de carbono, lípidos, proteínas, polipéptidos, péptidos, peptidomiméticos, moléculas pequeñas y otros fármacos. Ejemplos de inhibidores adecuados incluyen, pero no se limitan a, un fragmento funcional sintético de la IL-6R que... [Seguir leyendo]

1. Uso de un anticuerpo o fragmento funcionalmente activo, que inhibe de manera selectiva el polipéptido de IL-6 o el polipéptido de IL-6R para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de la 5 glomerulonefritis asociada con el síndrome de Goodpasture.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que el anticuerpo es monoclonal, policlonal, quimérico, humanizado o biespecífico.

3. Uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el mamífero es un ser humano.

4. Anticuerpo o fragmento funcionalmente activo, que inhibe de manera selectiva el polipéptido de IL-6 o el polipéptido de IL-6R para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de la glomerulonefritis asociada con el síndrome de Goodpasture.

5. Anticuerpo según la reivindicación 4, en el que el anticuerpo es monoclonal, policlonal, quimérico, humanizado o biespecífico.

6. Anticuerpo según la reivindicación 4 o la reivindicación 5, en el que el mamífero es un ser humano.