Método para optimizar con imatinib el tratamiento de enfermedades proliferativas mediadas por el receptor kit de tirosina quinasa.

Imatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de GIST,

en donde

(a) se administra una cantidad fija predeterminada de Imatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente humano que padece de GIST,

(b) se recoge al menos una muestra de sangre de dicho paciente dentro de los primeros 12 meses de tratamiento,

(c) se determina el nivel valle en plasma (Cmin) de Imatinib, y

(d) se administra la dosis de Imatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de tal manera que se consiga un Cmin de al menos 1100 ng/ml aproximadamente de Imatinib, en donde el paciente tiene un Cmin menor de 1100 ng/ml de Imatinib después de la administración de la cantidad predeterminada de Imatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

Método para optimizar con imatinib el tratamiento de enfermedades proliferativas mediadas por el receptor kit de tirosina quinasa.

La presente invención se refiere a imatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método de tratamiento de enfermedades proliferativas en pacientes humanos mediadas por el receptor KIT de tirosina quinasa, en particular tumores del estromal gastrointestinal (GIST).

Los GIST son sarcomas viscerales no comunes que surgen predominantemente en el tracto gastrointestinal. Los GIST son el subtipo más común de sarcomas Gl, los cuales también incluyen leiomiosarcomas, llposarcomas y otros subtipos histológicos más raros. Se ha Indicado que los GIST representan aproximadamente el 3% de todos los tumores malignos. Los GIST son mayormente comunes en el estómago (6 a 7%), seguido por el Intestino delgado (2-3%).

Recientes avances en análisis moleculares e ¡nmunohlstoquímlcos de los GIST han identificado que las células de GIST son positivas para CD117, un antígeno de la superficie de las células localizado en el dominio extracelular del receptor KIT transmembránico de tirosina quinasa, en la proteína del c-KIT protooncogénico y en el receptor para el factor de células madre. Tras unirse a su ligando, el factor de células madre, el KIT forma un dímero que es autofosforilado y activa cascadas de señalización que conducen al crecimiento de las células. Son ya conocidas las mutaciones que conducen a una forma activada de KIT, especialmente formas que son activadas independientemente de su ligando, y se cree que las mismas juegan un papel en ciertas enfermedades proliferativas, tales como enfermedades de células cebadas, como la mastocitosis, en particular mastocltosls sistémica, leucemia mielogenosa aguda, GIST, linfoma sinonasal de células T/NK, seminomas y disgermlnomas. Se ha propuesto la hipótesis de que prácticamente todas las mutaciones de c-KIT que se convierten en un GIST maligno constituyen el factor de activación de esta enfermedad, resultando en la activación constitutiva de KIT asociada con la vía de transducción de señal para la división celular y crecimiento del tumor. La sobre-expresión de KIT se determina por inmunohistoquímica, la cual se lleva a cabo según una práctica estándar.

Peng Bin et al., Clinical Pharmacokinetics, 44(9), 25, 879-894, describe la farmacocinética clínica de imatinib. Un método para determinar Imatinib en plasma humano empleando extracción en fase sóllda-cromatografía líquida se describe en Widmer et al, Journal of Chromatography, 83 (24), 285-292. En esta referencia se dice que el método allí descrito ha sido utilizado en un estudio clínico que implica a Imatinib. Peng et al, Journal of Clinical Oncology, vol. 22 (5), 24, 935-942, describen la farmacocinética & farmacodlnámlca de Imatinib en un experimento en fase I con pacientes con leucemia mieloide crónica. Picard et al, Blood, 27, vol. 19, No. 8, 3496- 3499, exponen la asociación de niveles valle de imatinib en plasma con respuestas cltogenétlcas y moleculares a Imatinib en dosis estándar en leucemia mieloide crónica.

La presente invención describe un método para reducir al mínimo o evitar los eventos de tolerabilidad, falta de eficacia y riesgo de recaída en pacientes humanos que padecen de una enfermedad proliferativa mediada por el receptor KIT de tirosina quinasa. La invención está basada en el hallazgo de que el tratamiento de una enfermedad proliferativa, que es mediada por el receptor KIT de tirosina quinasa, que comprende la administración de un inhibidor de KIT o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente que padece de dicha enfermedad proliferativa puede ser optimizado mediante el ajuste de la dosis del inhibidor de KIT o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo aplicado a un paciente individual de tal manera que se consigue un nivel valle mínimo específico en plasma (Cmin) del inhibidor de KIT en cada paciente individual. Se comprobó que un ajuste Individual para cada paciente suele ser requerido a la vista de la alta intervariabilidad en los pacientes de los valores Cmin después de la administración del inhibidor de KIT a cada paciente.

La expresión "enfermedad proliferativa mediada por el receptor KIT de tirosina quinasa" tal y como aquí se emplea Incluiría enfermedades de células cebadas, tales como leucemia de células cebadas y mastocltosls sistémica, leucemia mielógena aguda (AML), GIST, seminomas, disgerminomas y melanoma metastático. La expresión "enfermedad proliferativa mediada por el receptor KIT de tirosina quinasa" significa especialmente la enfermedad proliferativa de mastocitosis sistémica, en particular mastocitosis sistémica agresiva y GIST, más concretamente GIST.

El término "inhibidor de KIT" tal y como aquí se emplea significa un compuesto terapéuticamente activo tal como una pequeña molécula orgánica o un anticuerpo, que inhibe la actividad del receptor KIT de tirosina quinasa, más específicamente KIT de tipo silvestre y ciertas mutaciones de KIT como se definen más abajo. Con preferencia, el Inhibidor de KIT inhibe preferentemente mutaciones de activación que hospedan KIT.

El Inhibidor de KIT empleado en la presente invención es imatinib, que tiene la estructura de fórmula (I),

de aquí en adelante "Compuesto (I)", o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Imatinib es un inhibidor de tirosina quinasa que inhibe selectivamente KIT de tipo silvestre y ciertas mutaciones de KIT. En febrero de 22, la sal mesilato de N-{5-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenll}-4-(3-piridil)-2-pirimidina-amina (Imatinib mesilato, STI571, Glivec®) fue aprobada por la FDA para el tratamiento de pacientes adultos con GIST maligno no resectable y/o metastático positivo con CD117.

Mutaciones que conducen a una forma activada de KIT tal como se refieren aquí incluyen, pero no de forma limitativa, D816F, D816H, D816N, D816Y, D816V, K642E, Y823D, Del 55-558, Del 557-561, N822K, V654A, N822H, Del 55-558 + V654A, Del 557-561 + V654A, lns53AY, V56G, 558NP, Del 557-558, Del VV559-56, F522C, Del 579, R634W, K642E, T81I, C89G, D82Y, N822K, N822H, Y823D, Y823Cy T67I.

La presente invención proporciona por primera vez un programa de tratamiento individualizado para pacientes individuales que padecen de una enfermedad proliferativa mediada por el receptor KIT de tirosina quinasa basado en un umbral Cmin más bajo que se demostró estaba correlacionado con un mayor grado de respuesta global (OR) y un tiempo incrementado a la progresión (TTP).

La presente invención proporciona Imatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de GIST, en donde

(a) se administra una cantidad fija predeterminada de Imatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente humano que padece de GIST,

(b) se recoge al menos una muestra de sangre de dicho paciente dentro de los primeros 12 meses de tratamiento,

(c) se determina el nivel valle en plasma (Cmin) de Imatinib, y

(d) se administra la dosis de Imatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de tal manera que se consiga un Cmin de al menos 11 ng/ml aproximadamente de Imatinib, en donde el paciente tiene un Cmin menor de 11 ng/ml de Imatinib después de la administración de la cantidad predeterminada de Imatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

También se proporciona el referido uso en donde el paciente es un paciente GIST con mutaciones de KIT en Exon 11.

También se proporciona el referido uso en donde en la etapa (a) se administra por vía oral una dosis diaria comprendida entre 2 y 8 mg aproximadamente de la sal monomesilato de Imatinib.

También se proporciona el referido uso en donde en la etapa (a) se administra por vía oral una dosis diaria de 4 mg aproximadamente de la sal monomesilato de Imatinib.

También se proporciona el referido uso en donde se recoge al menos una muestra de sangre dentro de los tres primeros meses de tratamiento.

También se proporciona el referido uso en donde se recoge al menos una muestra de sangre dentro de los primeros 3 días de tratamiento.

La expresión "enfermedad mediada por el receptor KIT de tirosina quinasa" tal como aquí se emplea significa una enfermedad en donde el KIT se activa por mutaciones u otros mecanismos moleculares o se sobre-expresa, en particular a GIST y mastocitosis sistémica, más preferentemente GIST.

En particular, se comprobó que los pacientes que padecen de GIST que tienen niveles de Imatinib de 25 ng/ml aproximadamente, más específicamente niveles de Imatinib por debajo de 11 ng/ml aproximadamente, muestran un grado OR más bajo y un TTP más corto que los pacientes... [Seguir leyendo]

1. Imatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de GIST, en donde

(a) se administra una cantidad fija predeterminada de Imatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a 5 un paciente humano que padece de GIST,

(b) se recoge al menos una muestra de sangre de dicho paciente dentro de los primeros 12 meses de tratamiento,

(c) se determina el nivel valle en plasma (Cmin) de Imatinib, y

(d) se administra la dosis de Imatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de tal manera que se consiga un Cmin de al menos 11 ng/ml aproximadamente de Imatinib, en donde el paciente tiene un Cmin menor

de 11 ng/ml de Imatinib después de la administración de la cantidad predeterminada de Imatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Imatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según la reivindicación 1, en donde el paciente es un paciente GIST con mutaciones de KIT en Exon 11.

3. Imatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según la reivindicación 1 o 2, en donde 15 en la etapa (a) se administra por vía oral una dosis diaria comprendida entre 2 y 8 mg aproximadamente de la

sal monomesilato de Imatinib.

4. Imatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde en la etapa (a) se administra por vía oral una dosis diaria de 4 mg aproximadamente de la sal monomesilato de Imatinib.

5. Imatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según cualquiera de las reivindicaciones

1 a 4, en donde la al menos una muestra de sangre se recoge dentro de los primeros tres meses de tratamiento.

6. Imatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la al menos una muestra de sangre se recoge dentro de los primeros 3 días de tratamiento.