Método para la predicción de respuesta patológica a un tratamiento de un paciente con cáncer.

La presente invención se encuentra dentro del campo de la biología molecular y la medicina. Específicamente se refiere a un método para la predicción de respuesta a un tratamiento que comprende un derivado del platino y un taxano de un paciente con cáncer, mediante el análisis del perfil de expresión de los genes AURKB, FIGF, IL6, MMP1 y VHL.Preferiblemente, este método permite predecir la respuesta a un tratamiento que comprende carboplatino y paclitaxel de una paciente con cáncer de ovario

Método para la predicción de respuesta patológica a un tratamiento de un paciente con cáncer.

La presente invención se encuentra dentro del campo de la biología molecular y la medicina. Específicamente se refiere a un método para la predicción de respuesta a un tratamiento que comprende un derivado del platino y un taxano de un paciente con cáncer, mediante el análisis del perfil de expresión de los genes AURKB, FIGF, IL6, MMP1 y VHL. Preferiblemente, este método permite predecir la respuesta a un tratamiento que comprende carboplatino y paclitaxel de una paciente con cáncer de ovario.

Estado de la técnica anterior

El cáncer epitelial de ovario, aunque relativamente poco frecuente (alrededor de 2000 nuevos casos anuales en España) es el tumor más letal del tracto genital femenino (alrededor de 1100 muertes/año en España) (Centro Nacional de Epidemiología, Instituto de Salud Carlos III, noviembre 2002), debido no sólo a su agresividad intrínseca, sino también a la dificultad del diagnóstico precoz, lo que hace que casi las dos terceras partes de las mujeres diagnosticadas estén ya en fases avanzadas de la enfermedad. Las tasas de supervivencia a largo plazo son para las pacientes con estadios I y II cercanas al 80%, mientras que las pacientes con enfermedad avanzada tienen unos porcentajes de supervivencia del 10 al 30% (Heintz et al, 2003. Int J Gynaecol Obstet. 83 Suppl 1:135-66).

En la actualidad el tratamiento de elección del carcinoma de ovario, exceptuando aquellos en estadio I, consiste en cirugía seguida de un protocolo de quimioterapia basado en la combinación de paclitaxel y derivados del platino. El carcinoma de trompa y el carcinoma peritoneal primario tienen unas características biológicas, histológicas y un comportamiento clínico similar al carcinoma de ovario, por lo que el tratamiento recomendado para estos tumores es el mismo (Barda 2004 Am J Obstet Gynecol; 190(4): 1039-45). Varios estudios retrospectivos han demostrado que la cantidad de tumor residual tras la primera cirugía es un factor con valor pronóstico (Cannistra, 2004. N Engl J Med. 9;351(24):2519-29). En el trabajo realizado por el Gynecologic Oncology Group (GOG) se demostró que un tumor residual menor de 1 cm de diámetro implica una mayor supervivencia. Desde ese momento el factor pronóstico modificable más favorable es la presencia de menos de 1 cm de tumor residual tras la intervención. La mediana de supervivencia global para las pacientes con una intervención quirúrgica subóptima es de 37 meses. Por el contrario, las pacientes con cirugía óptima presentan una mediana de supervivencia libre de progresión cercana a los 22 meses y una supervivencia global de 52 meses (Cannistra, 2004. N Engl J Med. 9;351(24):2519-29).

La mayoría de las pacientes con cáncer de ovario requieren quimioterapia para erradicar la posible enfermedad residual. Aunque más del 50% de las pacientes con estadios III o IV consigue una remisión completa tras la cirugía y quimioterapia, la mayoría de ellas sufrirá una recaída de la enfermedad durante los dos años siguientes. Además, la mayoría de estas pacientes desarrolla quimiorresistencia y muere como consecuencia de su enfermedad, por lo que es necesario identificar a aquellas pacientes que no responderán al tratamiento.

Son muchos los trabajos que podemos encontrar en la literatura que analizan la expresión de un único marcador como factor pronóstico o predictivo de respuesta. Pero en los últimos años hemos asistido al desarrollo de las técnicas de criba génica de alto rendimiento. Dichas técnicas aplicadas al análisis de tumores han dado como resultado prometedores avances en el conocimiento del comportamiento biológico y clínico de los tumores. Uno de los primeros trabajos en esta línea es de un grupo holandés (Van't Veer et al, 2002. Nature. 31;415(6871 ):530-6), en el que se identificó mediante microarrays un perfil de expresión génico con capacidad pronostica en pacientes de cáncer de mama. El uso de este predictor está aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) para pacientes afectadas de cáncer de mama diagnosticadas en estadio precoz, con receptores hormonales positivos y ganglios no afectados.

Existe otro predictor denominado Oncotype Dx. La diferencia principal con el anterior es que determina la expresión génica mediante la utilización de tarjetas microfluídicas y sobre muestras fijadas en formol e incluidas en parafina. Con los resultados de expresión obtenidos de 21 genes se construye un índice de riesgo estimado de recidiva del tumor (Cronin et al, 2004. Am J Pathol. 164(1):35-42; Paik et al 2004. N Engl J Med. 30;351(27):2817-26). El uso de este ensayo se recomienda en la revisión de la Sociedad Americana de Oncología Médica (ASCO) sobre marcadores tumorales en cáncer de mama (Harris et al., 2007. J Clin Oncol. 20;25(33):5287-312) para pacientes diagnosticados en estadio precoz, con receptores hormonales positivos y sin ganglios afectados. Este test busca incorporar esta prueba molecular a la clínica diaria para evaluar si los genes que están frecuentemente asociados con el riesgo de recidiva entre las mujeres con cáncer de mama en etapas iniciales pueden ser utilizados para asignar a las pacientes el tratamiento más adecuado y efectivo.

En el caso concreto del cáncer de ovario también podemos encontrar trabajos que analizan perfiles de expresión mediante técnicas de alto rendimiento. La mayoría de estos trabajos pretenden identificar marcadores diagnósticos comparando muestras de cáncer frente a muestras de tejido normal, o estudios en líneas celulares establecidas (revisado en Crijns et al, 2006. Int J Gynecol Cancer. 16 Suppl 1:152-65; Olivier et al, 2006. Eur J Cancer. 42(17):2930-8). Son menos los trabajos sobre predicción de respuesta al tratamiento, si bien empiezan a aparecer trabajos con datos preliminares en estudios realizados con arrays, en pequeñas series tumorales (Helleman et al, 2006 Int J Cancer. 15;118(8):1963-71; Spentzos et al, 2005. J Clin Oncol. 1;23(31):7911-8; Dressman et al, 2007. J Clin Oncol. 10;25(5):517-25), sin embargo, los perfiles génicos descritos hasta la fecha para predecir la respuesta a un determinado tratamiento del cáncer de ovario requieren aún de ensayos de validación.

La angiogénesis, inicialmente descrita por Judah Folkman en 1969, es el proceso mediante el cual se forman nuevos vasos sanguíneos a partir del lecho vascular preexistente. La neovascularización puede ser inducida en cualquier parte del organismo por diferentes estímulos como son hipoxia, isquemia, trauma físico (heridas, fracturas) o inflamación, tanto en situación fisiológica como patológica. La carcinogénesis es un proceso angiodependiente, siendo necesaria la formación de nuevos vasos para el crecimiento incontrolado, la invasión y la metástasis, asociados al desarrollo tumoral.

La angiogénesis tiene un papel relevante en el caso concreto del cáncer de ovario, debido a su propia biología. La angiogénesis, controlada por un balance entre factores pro y antiangiogénicos, particularmente las proteínas de la familia del VEGF, juega un papel fundamental en la fisiología del ovario no tumoral. Por otro lado, también hay que tener en cuenta que el cáncer de ovario es un tumor muy vascularizado.

Existe un número elevado de estudios sobre la implicación de factores angiogénicos en la carcinogénesis ovárica (Rasila et al., 2005. Int J Gynecol Cancer. 15(5):710-26). Modelos en ratones indican que la expresión del VEGF se asocia a la formación de ascitis. Como ocurre en otros tumores, la expresión del VEGF es proporcional al crecimiento tumoral y correlaciona con la microdensidad vascular Podemos encontrar varios trabajos en los cuales se ha puesto de manifiesto que la expresión del VEGF en muestras de cáncer de ovario, tanto de los subtipos relacionados con angiogénesis como los relacionados con linfangiogénesis, se correlaciona con el pronóstico y agresividad de esta enfermedad, y es proporcional a la microdensidad vascular (Nakanishi et al,. 1997. Int J Gynecol Pathol. 16(3):256-62; Yoneda et al., 1998. J Natl Cancer Inst. 18;90(6):447-54; Sood et al., 2005. Gynecol Oncol. 97(3):916-23).

En los últimos años se han desarrollado nuevas terapias cuyo objeto es la inhibición de la formación de nuevos vasos en el entorno tumoral, así como el mantenimiento de la vasculatura preexistente. Sin duda el mayor avance en el campo de la terapia antiangiogénica ocurrió cuando la FDA (Food and Drug...