METODO PARA LA FABRICACION DE UN PRODUCTO CON UNA MATRIZ POLIMERICA, IMPLANTES FABRICADOS A PARTIR DEL MISMO ASI COMO SU UTILIZACION.

Método para la fabricación de un producto con matriz polimérica,

que incluye los pasos siguientes:

a. Mezclar un polímero biológicamente disgregable en forma de polvo, que se elige del ácido poliláctico, del ácido poliglicólico o de sus copolímeros, con una solución acuosa de un factor de crecimiento óseo de clase BMP con una concentración en la solución acuosa, que corresponde a 0,5 mg hasta 10 mg de factor de crecimiento óseo por gramo de polímero biológicamente disgregable en un producto, y con un valor de pH de 4 hasta 5, o con un valor de pH de 9,5 hasta 10,5, para obtener un precipitado en una cantidad tal que la solución acuosa sea absorbida casi por completo por el polímero en forma de polvo;

b. Secar el precipitado obtenido en la etapa a);

c. Colocar el producto de la etapa b) en un dispositivo para darle forma; y

d. Moldear el producto colocado en el dispositivo para dar forma en una forma de aplicación para estimular el crecimiento celular

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2007/064263.

Solicitante: JENNISSEN, HERBERT.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: ALTE KLOSTERSTRASSE 19,50858 KOLN.

Inventor/es: CHATZINIKOLAIDOU, MARIA, JENNISSEN,HERBERT.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 31 de Marzo de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61B17/86M
  • A61L17/00C
  • A61L27/34 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61L PROCEDIMIENTOS O APARATOS PARA ESTERILIZAR MATERIALES U OBJECTOS EN GENERAL; DESINFECCION, ESTERILIZACION O DESODORIZACION DEL AIRE; ASPECTOS QUIMICOS DE VENDAS, APOSITOS, COMPRESAS ABSORBENTES O ARTICULOS QUIRURGICOS; MATERIALES PARA VENDAS, APOSITOS, COMPRESAS ABSORBENTES O ARTICULOS QUIRURGICOS (conservación de cuerpos o desinfección caracterizada por los agentes empleados A01N; conservación, p. ej. esterilización de alimentos o productos alimenticios A23; preparaciones de uso medico, dental o para el aseo A61K). › A61L 27/00 Materiales para prótesis o para revestimiento de prótesis (prótesis dentales A61C 13/00; forma o estructura de las prótesis A61F 2/00; empleo de preparaciones para la fabricación de dientes artificiales A61K 6/80; riñones artificiales A61M 1/14). › Materiales macromoleculares.
  • A61L27/54 A61L 27/00 […] › Materiales biológicamente activos, p. ej. sustancias terapéuticas.
  • A61L31/06 A61L […] › A61L 31/00 Materiales para otros artículos quirúrgicos. › obtenidos de otro modo que no sea mediante reacciones en las que sólo participan enlaces insaturados carbono-carbono.
  • A61L31/14K
  • A61L31/16 A61L 31/00 […] › Materiales biológicamente activos, p. ej. sustancias terapéuticas.

Clasificación PCT:

  • A61L17/00 A61L […] › Materiales para sutura quirúrgica o para ligar los vasos sanguíneos.
  • A61L27/34 A61L 27/00 […] › Materiales macromoleculares.
  • A61L27/54 A61L 27/00 […] › Materiales biológicamente activos, p. ej. sustancias terapéuticas.
  • A61L31/06 A61L 31/00 […] › obtenidos de otro modo que no sea mediante reacciones en las que sólo participan enlaces insaturados carbono-carbono.
  • A61L31/14 A61L 31/00 […] › Materiales caracterizados por su función o por sus propiedades físicas.
  • A61L31/16 A61L 31/00 […] › Materiales biológicamente activos, p. ej. sustancias terapéuticas.

Fragmento de la descripción:

Método para la fabricación de un producto con una matriz polimérica, implantes fabricados a partir del mismo así como su utilización.

La presente invención se refiere a un método para fabricar un producto con una matriz polimérica, al producto obtenido y a su utilización.

El aporte de proteínas activas biológicamente como, por ejemplo, factores de crecimiento en polímeros implantables artificialmente con la posterior liberación en el tejido al recibir la actividad biológica es un problema por resolver en la investigación del biomaterial y de los implantes. Un polímero muy prometedor que se presenta para solucionar el problema es la polilactida capaz de biodegradarse. Ya se han investigado factores de crecimiento, entre otros el BMP-2, en las polilactidas. Por ejemplo, Weber y cols. [(2002) Slow and continuous application of human recombinant bone morphogenetic protein via biodegradable poly (lactide-co-glycolide)foamspheres, Int. J. Oral Maxillofac. Surg.,31, 60-65] encapsularon el rhBMP-2 en una cantidad de 170 µg/g de poli(lactida-co-glucolida)(PLGA) en unas condiciones drásticas (diclorometano, 6M. urea). Sin embargo, la liberación casi total del rhBMP-2 encapsulado se produjo en un periodo de aproximadamente 10 días.

Kanczler y cols. [(2007) Supercritical carbon dioxide generated vascular endothelial growth factor encapsulated poly(DL-lactic acid) scaffolds induce angiogenesis in vitro. Biochemical and Biophysical Research Communications 352, 135-141] describen la encapsulación del VEGF activo en estructuras de ácido poli-(D,L)-láctico para la activación de la angiogénesis.

La poli (D,L-lactida) es un poliéster amorfo de ácido D- y L-láctico con una temperatura de transición vítrea de aproximadamente 57ºC. Debido a la falta de cristalinidad la PDLLA posee una resistencia inferior y un módulo de elasticidad inferior al de la poli(L-lactida)(PLLA) cristalina. Las preferencias especiales del material que sustituye el tejido son la resistencia durante varias semanas, la capacidad de disgregación y la formación del monómero fisiológico, el ácido láctico, como producto disgregable definitivo.

La disgregación de PLLA in vitro e in vivo se realiza en cinco fases:

Fase 1: Hidratación; Fase 2: Despolimerización sin pérdida de masa (10-20 semanas, nuevas trabéculas óseas) Fase 3: Pérdida de masa; Fase 4: Absorción (2-5 años, absorción de fragmentos por fagocitos); Fase 5: Eliminación (el lactato se transforma en piruvato y se metaboliza).

A nivel técnico se sabe respecto a la espumación de las polilactidas de Sheridan, M.H., Shea, L.D., Peters, M.C.,& Money, D.J.(2000) J.COntrol Release, 64, 91-102, que el polvo seco de polilactida-co-glucólido y el factor de crecimiento de los vasos sanguíneos liofilizados VEGF se mezclan y espuman (59 bar), por lo que la espuma se fragmenta. En otros ensayos se ha creado una estructura de poros abiertos por la espumación con NaCl. Las tasas de liberación oscilaban entre 2 y 70 días.

Según el inventor, se ha averiguado que los productos estables, en particular las espumas con un factor de crecimiento óseo relacionado, se pueden fabricar a partir de una mezcla de un polilactida con una solución de al menos un factor de crecimiento óseo de la clase BMP, en particular el BMP-2.

La invención se refiere pues a un método para la fabricación de un producto con una matriz polimérica, que incluye las siguientes etapas:

a) Mezclado de un polímero biológicamente disgregable en forma de polvo, que se elige del ácido poliláctico, del ácido poliglicólico o de sus copolímeros, con una solución acuosa de un factor de crecimiento óseo de clase BMP con una concentración en la solución acuosa, que equivale a 0,5 mg hasta 10 mg de factor de crecimiento óseo por gramo de polímero biológicamente disgregable en un producto, y con un valor de pH de 4 hasta 5, o con un valor de pH de 9,5 hasta 10,5, para obtener un precipitado en una cantidad tal que la solución acuosa sea absorbida casi por completo por el polímero en forma de polvo;
b) Secado del precipitado que se obtiene en la fase a);
c) Colocación del producto de la fase b) en un dispositivo para darle forma; y
d) Moldeado del producto colocado en el dispositivo para ello en una forma de aplicación para estimular el crecimiento celular.

Los inventores han constatado como uno de los elementos esenciales de la invención, que se configura un precipitado, es decir, que no queda ningún sobrenadante de líquido junto al polvo. El "secado" primario del precipitado se entiende más como un secado espontáneo a base de higroscopía del polvo polimérico como polvo PDLLA. La higroscopía hace que la solución acuosa sea absorbida con el BMP, por ejemplo, en las partículas de polímero y se una finamente y presumiblemente a las partículas de polímero. En general se emplean 1,0 hasta 3,5 ml de solución acuosa por un gramo de polímero, y el polímero en forma de polvo absorbe casi totalmente la solución acuosa, de manera que queda un polvo algo húmedo. De forma secundaria se emplea un proceso de secado, por ejemplo, secado por aire o congelación con la posterior liofilización.

Para obtener y proteger el factor de crecimiento, el citostático, el antibiótico o mezclas de los mismos en el secado en la actividad biológica, puede existir en la solución acuosa un azúcar polivalente como la sacarosa.

La ausencia de sobrenadante o de una fase líquida en el precipitado hace que solamente queden cantidades muy pequeñas en el proceso de secado entre las partículas de PDLLA, no en los BMPs absorbidos en el polvo de PDLLA. Cuanta más fase líquida exista, es decir fase libre de partículas, tanto más "pedazos de hielo" se originan en el congelado de la liofilización. Cuando estos pedazos de hielo se secan, se origina un polvo BMP 2 de partículas. Según la opinión del inventor este BMP de partículas extra que posteriormente no se espumará, se queda fuera de los comprimidos y condiciona la "Burst-Phase", que según el inventor no preocupa.

Por medio del procedimiento conforme a la invención, ahora es posible fabricar un polímero osteoinductivo reabsorbible para una curación ósea acelerada o mejorada y su regeneración por la liberación del factor de crecimiento con la degradación simultánea de un implante individual preparado antes de la operación. Esto se puede conseguir en particular mediante una distribución homogénea del factor de crecimiento, en particular del BMP-2, con una posibilidad de carga con liberación prolongada manteniendo la actividad biológica.

En el método conforme a la invención se mezcla preferiblemente un polímero biológicamente disgregable en forma de polvo con un tamaño de partícula de hasta 500 µm. Este polímero disgregable es un ácido poliláctico, poliglicólico o bien sus copolímeros.

Para estabilizar el medio fisiológico en la disgregación del polímero en el cuerpo, el polímero biológicamente disgregable en forma de polvo puede contener además un medio estabilizante del pH como el CaCO3, NaHCO3 etc. Un inconveniente del poliácido como el polilactida es, sin embargo, la disminución del pH durante la hidrólisis, por lo que se pueden añadir al polímero sustancias amortiguadoras (por ejemplo, CaCO3 o un 80% de Na2HPO4/20% NaH2PO4).

En otra configuración se emplean 1,5 hasta 2,5 mililitros de solución acuosa de factor de crecimiento óseo por un gramo de polímero.

Esta solución acuosa del factor de crecimiento óseo de la clase BMP, en particular el BMP-2, debería tener una concentración en factor de crecimiento que hiciera posible entre 0,5 mg y 10 mg de factor de crecimiento por gramo de polímero biológicamente disgregable en un producto. Se puede conseguir una carga especialmente elevada de polímero con un factor de crecimiento óseo con una solución acuosa del factor de crecimiento óseo de la clase BMP con un valor de pH de 4 hasta 5 o bien de 9,5 hasta 10,5.

Cuando la mezcla de polímero y solución acuosa del factor de crecimiento óseo no tiene suficiente...

 


Reivindicaciones:

1. Método para la fabricación de un producto con matriz polimérica, que incluye los pasos siguientes:

a. Mezclar un polímero biológicamente disgregable en forma de polvo, que se elige del ácido poliláctico, del ácido poliglicólico o de sus copolímeros, con una solución acuosa de un factor de crecimiento óseo de clase BMP con una concentración en la solución acuosa, que corresponde a 0,5 mg hasta 10 mg de factor de crecimiento óseo por gramo de polímero biológicamente disgregable en un producto, y con un valor de pH de 4 hasta 5, o con un valor de pH de 9,5 hasta 10,5, para obtener un precipitado en una cantidad tal que la solución acuosa sea absorbida casi por completo por el polímero en forma de polvo;
b. Secar el precipitado obtenido en la etapa a);
c. Colocar el producto de la etapa b) en un dispositivo para darle forma; y
d. Moldear el producto colocado en el dispositivo para dar forma en una forma de aplicación para estimular el crecimiento celular.

2. Método conforme a la reivindicación 1, en el cual en la etapa a se emplea, además, un citostático, un antibiótico o mezclas de los mismos.

3. Método conforme a la reivindicación 1 ó 2, en el cual se emplea BMP-2 como factor de crecimiento óseo.

4. Método conforme a una de las reivindicaciones anteriores, en el cual se emplea un polímero biológicamente disgregable con un tamaño de partícula de hasta 500 µm.

5. Método conforme a una de las reivindicaciones anteriores, en el cual el polímero biológicamente disgregable contiene además un medio estabilizante del pH.

6. Método conforme a una de las reivindicaciones anteriores, en el cual a un gramo de polímero se añade 1 hasta 3,5, preferiblemente 1,5 hasta 2,5 mililitros de solución acuosa.

7. Método conforme a una de las reivindicaciones anteriores, en el cual se liofiliza el precipitado contenido en la etapa a).

8. Método conforme a una de las reivindicaciones anteriores, en el cual se coloca el precipitado secado en una extrusora como dispositivo de moldeo y por medio de la extrusora es extruido a una temperatura por encima de la temperatura de transición vítrea del polímero biológicamente disgregable y por debajo de la temperatura de desnaturalización del factor de crecimiento óseo para dar un cuerpo moldeado.

9. Método conforme a una de las reivindicaciones 1 a 8, en el cual el precipitado secado se coloca en un autoclave como dispositivo de moldeo, en el autoclave se somete a una temperatura superior a la temperatura de transición vítrea del polímero biológicamente disgregable e inferior a la temperatura de disgregación del factor de crecimiento óseo y a una gasificación a presión con dióxido de carbono supercrítico, y luego se descarga el autoclave y el producto esponjoso obtenido es extraído del autoclave.

10. Cuerpo moldeado, que se obtiene según el procedimiento conforme a la reivindicación 8.

11. Producto esponjoso, que se obtiene conforme al procedimiento según la reivindicación 9.

12. Utilización del producto conforme a la reivindicación 10 ó 11 para la fabricación

a. de un medio de fijación quirúrgico como hilo, pasador, clavo, tornillo o remache,
b. una placa o membrana o bien
c. para el revestimiento de implantes.

 

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