Método de diseño de fármacos.

Método de identificación de compuestos biológicamente activos que comprende:



(a) diseñar una primera biblioteca de compuestos de fórmula 1 para explorar la diversidad molecular teniendo cada compuesto de la biblioteca al menos dos grupos farmacóforos R1 a R5 tal como se define a continuación y teniendo cada compuesto de la biblioteca el mismo número de grupos farmacóforos;

(b) someter a ensayo la primera biblioteca de compuestos en uno o más ensayo(s) biológico(s);

(c) identificar combinaciones de grupos farmacóforos asociadas con miembros activos de dicha primera biblioteca; y

d) diseñar una segunda biblioteca conteniendo cada compuesto de la segunda biblioteca una combinación de grupos farmacóforos activos identificada en la etapa (c) y uno o más grupos farmacóforos adicionales con respecto a la primera biblioteca;

de manera que el/cada componente de la primera y segunda biblioteca es un compuesto de fórmula 1:

en la que el anillo puede ser de cualquier configuración;

Z es azufre, oxígeno, CH2, C(O), C(O)NRA, NH, NRA o hidrógeno, en el caso en el que Z es hidrógeno entonces R1 no está presente, RA se selecciona del conjunto definido por R1 a R5,

o en la que Z y R1 forman juntos un heterociclo,

X es oxígeno o nitrógeno, siempre que al menos un X de la fórmula I sea nitrógeno, X también puede combinarse independientemente con uno de R1 a R5 para formar un azida,

R1 a R5 se seleccionan independientemente de los siguientes grupos no farmacóforos H, metilo y acetilo, y se seleccionan independientemente grupos farmacóforos R1 a R5 del grupo que incluye pero no se limita a acilo o alquilo C2 a C20 excluyendo acetilo; heteroalquilo, alquinilo, alquenilo C2 a C20; heteroarilalquilo, arilalquilo, heteroarilo o arilo C5 a C20, que está sustituido opcionalmente, y puede ser ramificado o lineal, o en la que X y el correspondiente resto R, R2 a R5 respectivamente, se combinan para formar un heterociclo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/AU2006/001431.

Solicitante: Alchemia Ltd.

Nacionalidad solicitante: Australia.

Dirección: 3 Hi Tech Court, Eight Mile Plains Brisbane, QLD 4113 AUSTRALIA.

Inventor/es: TOMETZKI, GERALD, B., MEUTERMANS,WIM, ZUEGG,JOHANNES.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/7052 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo el nitrógeno como heteroatomo de un ciclo, p. ej. nucleósidos, nucleótidos.
  • A61P5/02 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 5/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema endocrino. › de las hormonas hipotalámicas, p.ej. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatina.
  • C07B61/00 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07B PROCESOS GENERALES DE QUIMICA ORGANICA; SUS APARATOS (preparación de ésteres de ácidos carboxílicos por telomerización C07C 67/47; procesos para la preparación de compuestos macromoleculares, p.ej. telomerzación C08F, C08G). › Otros procesos generales.
  • C07D309/10 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 309/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros que tienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo del ciclo, no condensados con otros ciclos. › Atomos de oxígeno.
  • C07D309/14 C07D 309/00 […] › Atomos de nitrógeno que no formen parte de un radical nitro.
  • C07H15/00 C07 […] › C07H AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS; ACIDOS NUCLEICOS (derivados de ácidos aldónicos o sacáricos C07C, C07D; ácidos aldónicos, ácidos sacáricos C07C 59/105, C07C 59/285; cianohidrinas C07C 255/16; glicales C07D; compuestos de constitución indeterminada C07G; polisacáridos, sus derivados C08B; ADN o ARN concerniente a la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos o su aislamiento, preparación o purificación C12N 15/00; industria del azúcar C13). › Compuestos que contienen radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente a los heteroátomos de los radicales sacárido.
  • C07H15/04 C07H […] › C07H 15/00 Compuestos que contienen radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente a los heteroátomos de los radicales sacárido. › unidos a un átomo de oxígeno de un radical sacárido.
  • C07H15/12 C07H 15/00 […] › unidos a un átomo de nitrógeno de un radical sacárido.
  • C07H15/18 C07H 15/00 […] › Radicales acíclicos sustituidos por ciclos carbocíclicos.
  • C07H15/26 C07H 15/00 […] › Radicales acíclicos o carbocíclicos sustituidos por heterociclos.
  • C07H7/00 C07H […] › Compuestos que contienen radicales no sacárido unidos a radicales sacáridos por un enlace carbono-carbono.
  • C07H7/02 C07H […] › C07H 7/00 Compuestos que contienen radicales no sacárido unidos a radicales sacáridos por un enlace carbono-carbono. › Radicales acíclicos.
  • C07K14/655 C07 […] › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › Somatostatinas.
  • C40B20/06 C […] › C40 TECNOLOGIA COMBINATORIA.C40B QUIMICA COMBINATORIA; BIBLIOTECAS, p. ej. QUIMIOTECAS (bibliotecas combinatorias in silico de ácidos nucleicos, proteínas o péptidos G16B 35/00; química combinatoria in silico G16C 20/60). › C40B 20/00 Procedimientos especialmente adaptados para la identificación de miembros de una biblioteca. › empleando técnicas de deconvolución iterativas.
  • C40B30/04 C40B […] › C40B 30/00 Procedimientos de selección de bibliotecas. › midiendo la capacidad para unirse específicamente a una molécula diana, p. ej. unión anticuerpo-antígeno, unión receptor-ligando.
  • C40B40/12 C40B […] › C40B 40/00 Bibliotecas per se , p. ej. arrays, mezclas. › Bibliotecas que contienen compuestos sacáridos o polisacáridos, o sus derivados.
  • C40B50/08 C40B […] › C40B 50/00 Procedimientos de creación de bibliotecas, p. ej. síntesis combinatoria. › Síntesis en fase líquida, es decir, en la que todos los elementos que conforman la biblioteca están en fase líquida o en solución durante la creación de la biblioteca; Procedimientos particulares de escisión del soporte líquido.
  • C40B50/14 C40B 50/00 […] › Síntesis en fase sólida, es decir, en la que uno o más elementos que conforman la biblioteca están unidos a un soporte sólido durante la creación de la biblioteca; Procedimientos particulares de escisión del soporte sólido.
  • G01N33/53 FISICA.G01 METROLOGIA; ENSAYOS.G01N INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION DE SUS PROPIEDADES QUIMICAS O FISICAS (procedimientos de medida, de investigación o de análisis diferentes de los ensayos inmunológicos, en los que intervienen enzimas o microorganismos C12M, C12Q). › G01N 33/00 Investigación o análisis de materiales por métodos específicos no cubiertos por los grupos G01N 1/00 - G01N 31/00. › Ensayos inmunológicos; Ensayos en los que interviene la formación de uniones bioespecíficas; Materiales a este efecto.

PDF original: ES-2400509_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Método de diseño de fármacos

Campo de la invención La invención se refiere a un método de identificación de compuestos biológicamente activos, bibliotecas de compuestos.

Antecedentes A menudo se describen moléculas pequeñas implicadas en interacciones moleculares con una diana terapéutica, ya sea una enzima o un receptor, en cuanto a elementos de unión o grupos farmacóforos que interaccionan directamente con la diana, y componentes no de unión que forman el entramado de la molécula bioactiva. En el caso de sustratos o ligandos peptídicos por ejemplo, habitualmente varias cadenas laterales de aminoácidos forman interacciones directas con su receptor o enzima, mientras que los pliegues específicos de la estructura principal peptídica (y otros residuos de aminoácido) proporcionan la estructura o armazón que controla el posicionamiento relativo de estas cadenas laterales. En otras palabras, la estructura tridimensional del péptido sirve para presentar cadenas laterales específicas en el modo requerido adecuado para la unión a una diana terapéutica. El problema es que tales modelos no permiten una rápida identificación de candidatos a fármacos debido a la necesidad de sintetizar una cantidad enorme de compuestos para identificar posibles compuestos activos.

Un grupo farmacóforo en el contexto de estas bibliotecas es un grupo anexo o sustituyente, o parte del mismo, que confiere actividad farmacológica a la molécula.

Podría considerarse que la diversidad molecular consiste en diversidad en combinaciones de grupos farmacóforos (diversidad en sustituyentes) y diversidad en el modo en el que estos grupos farmacóforos se presentan (diversidad en la forma) . Se dice que las bibliotecas de compuestos en las que o bien la diversidad de sustituyentes, o bien la diversidad de forma, o ambos de estos parámetros varían sistemáticamente exploran la diversidad molecular.

Los armazones de hidrato de carbono proporcionan una oportunidad única para crear bibliotecas de moléculas estructuralmente diversas, variando los grupos farmacóforos, el armazón y las posiciones de unión de los grupos farmacóforos de una manera sistemática. Tales bibliotecas de diversidad permiten la rápida identificación de componentes mínimos o fragmentos que contienen al menos dos grupos farmacóforos requeridos para una interacción con una diana biológica. Estos fragmentos pueden optimizarse adicionalmente para proporcionar potentes moléculas para el diseño de fármacos. Por tanto, estos tipos de bibliotecas de hidrato de carbono proporcionan una excelente base para explorar la diversidad molecular.

En solicitudes anteriores (documentos WO2004014929, WO2003082846 y WO2004032940) se ha demostrado que podían sintetizarse matrices de compuestos novedosos de una manera combinatoria. Las bibliotecas de moléculas descritas en estas invenciones se sintetizaron de una manera tal que la posición, orientación y características químicas de grupos farmacóforos alrededor de una gama de armazones químicos podían modificarse y/o controlarse. Estas solicitudes demuestran la síntesis y actividad biológica de varias entidades químicas nuevas.

Muchas estrategias de descubrimiento de fármacos fallan debido a la falta de conocimiento de la conformación bioactiva de, o la incapacidad para imitar satisfactoriamente la conformación bioactiva del ligando natural para un receptor. Las bibliotecas de compuestos de la presente invención permiten la “exploración” sistemática del espacio conformacional para identificar la conformación bioactiva de la diana.

Le et al. (Drug Discover y Today, 8, 701-709, 2003) dan a conocer el uso de bibliotecas de compuestos como armazón para la identificación de sustancias biológicamente activas.

Normalmente en la técnica anterior se generan bibliotecas basadas en diversidad molecular de manera aleatoria en vez de sistemática. Este tipo de enfoque aleatorio requiere que se incluya un gran número de compuestos en la biblioteca para explorar la diversidad molecular. Además, este enfoque también puede dar como resultado huecos en el modelo debido a que no se accede eficazmente a todo el espacio molecular disponible.

Por tanto, uno de los problemas en la técnica anterior es la necesidad de sintetizar una enorme cantidad de compuestos para identificar posibles compuestos activos. Se han hecho intentos de desarrollar peptidomiméticos usando armazones de azúcar por Sofia et al. (Bioorganic & Medicinal Chemistr y Letters (2003) 13, 2185-2189) . Sofia describe la síntesis de armazones de monosacáridos, que contienen específicamente un grupo ácido carboxílico, un grupo amino (N3) enmascarado y un grupo hidroxilo como puntos de sustitución en el armazón, estando convertidos los dos grupos hidroxilo restantes en sus metil éteres. Sofia enseña un subconjunto específico de armazones no abarcado por la presente invención y no contempla métodos para simplificar la optimización de grupos farmacóforos.

Por tanto, sigue habiendo una necesidad de proporcionar un método de exploración eficaz de bibliotecas diseñadas a partir de compuestos con una gama más amplia de grupos farmacóforos diferentes.

La presente invención se refiere a un método de diseño de fármacos utilizando bibliotecas de exploración iterativas, que da como resultado una identificación sorprendentemente eficaz de candidatos a fármacos, partiendo de un 5 número seleccionado de farmacóforos (por ejemplo, dos) en la primera biblioteca y diseñando posteriormente bibliotecas con farmacóforos adicionales basándose en la información de SAR de la primera biblioteca.

La invención puede proporcionar un nuevo método para la rápida identificación de moléculas activas.

En una realización, y para demostrar la versatilidad de la invención, se eligió uno de los receptores acoplados a proteínas G (GPCR) como diana: el receptor de somatostatina (receptor de SST) . El tetradecapéptido somatostatina se distribuye ampliamente en el sistema endocrino y exocrino, en el que tiene un papel esencial en la regulación de la secreción de hormonas [1-3]. Hasta la fecha, se han identificado cinco subtipos diferentes (SST1-5) , que se expresan en razones variables por todos los diferentes tejidos en el cuerpo. También se expresan receptores de somatostatina en tumores y análogos peptídicos de somatostatina que afectan principalmente a SST5, tales como ocreotida, lanreotida, vapreotida y seglitida [4-7] tienen efectos antiproliferativos. Se usan clínicamente para el tratamiento de tumores intestinales, pancreáticos e hipofisarios que producen hormonas. SST5 también está implicado en la angiogénesis, lo que abre la posibilidad de desarrollar fármacos antiangiogénicos que actúan sobre el receptor SST5, por ejemplo para el uso en oncología. La “secuencia núcleo” en la somatostatina responsable de su actividad biológica es Phe-Trp-Lys (FWK) , que representa un motivo de dos grupos aromáticos y una carga positiva, que se encuentra en casi todos los compuestos activos de receptores de SST.

Se entenderá claramente que, si se hace referencia a una publicación de la técnica anterior en el presente documento, esta referencia no constituye una admisión de que la publicación forma parte del conocimiento general

común en la técnica en Australia o en cualquier otro país.

Sumario de la invención En una forma, la invención proporciona un método de identificación de compuestos biológicamente activos que comprende:

(a) diseñar una primera biblioteca de compuestos de fórmula 1 para explorar la diversidad molecular teniendo cada compuesto de la biblioteca al menos dos grupos farmacóforos R1 a R5 tal como se define a continuación y teniendo cada compuesto de la biblioteca el mismo número de grupos farmacóforos;

(b) someter a ensayo la primera biblioteca de compuestos en uno o más ensayo (s) biológico (s) ;

(c) identificar combinaciones de grupos farmacóforos asociadas con miembros activos de dicha primera biblioteca y

(d) diseñar una segunda biblioteca conteniendo cada compuesto de la segunda biblioteca una combinación de grupos farmacóforos activos identificados en la etapa (c) y uno o más grupos farmacóforos adicionales con respecto a la primera biblioteca;

de manera que el/cada componente de la primera y segunda biblioteca es un compuesto de fórmula 1: 45

Fórmula I

en la que el anillo puede ser de cualquier configuración;

Z es azufre, oxígeno, CH2, C (O) , C (O) NRA, NH, NRA o hidrógeno, en el caso en el que Z es hidrógeno entonces R1 no está presente, RA se selecciona del conjunto definido por R1 a R5, o en la que Z y R1 forman juntos un heterociclo,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Método de identificación de compuestos biológicamente activos que comprende:

(a) diseñar una primera biblioteca de compuestos de fórmula 1 para explorar la diversidad molecular teniendo cada compuesto de la biblioteca al menos dos grupos farmacóforos R1 a R5 tal como se define a continuación y teniendo cada compuesto de la biblioteca el mismo número de grupos farmacóforos;

(b) someter a ensayo la primera biblioteca de compuestos en uno o más ensayo (s) biológico (s) ;

(c) identificar combinaciones de grupos farmacóforos asociadas con miembros activos de dicha primera biblioteca; y

(d) diseñar una segunda biblioteca conteniendo cada compuesto de la segunda biblioteca una combinación de grupos farmacóforos activos identificada en la etapa (c) y uno o más grupos farmacóforos adicionales con respecto a la primera biblioteca;

de manera que el/cada componente de la primera y segunda biblioteca es un compuesto de fórmula 1:

Fórmula I

en la que el anillo puede ser de cualquier configuración;

Z es azufre, oxígeno, CH2, C (O) , C (O) NRA, NH, NRA o hidrógeno, en el caso en el que Z es hidrógeno entonces R1 no está presente, RA se selecciona del conjunto definido por R1 a R5,

o en la que Z y R1 forman juntos un heterociclo,

X es oxígeno o nitrógeno, siempre que al menos un X de la fórmula I sea nitrógeno, X también puede combinarse independientemente con uno de R1 a R5 para formar un azida,

R1 a R5 se seleccionan independientemente de los siguientes grupos no farmacóforos H, metilo y acetilo, y se seleccionan independientemente grupos farmacóforos R1 a R5 del grupo que incluye pero no se limita a acilo o alquilo C2 a C20 excluyendo acetilo; heteroalquilo, alquinilo, alquenilo C2 a C20; heteroarilalquilo, arilalquilo, heteroarilo o arilo C5 a C20, que está sustituido opcionalmente, y puede ser ramificado o lineal, o en la que X y el

correspondiente resto R, R2 a R5 respectivamente, se combinan para formar un heterociclo.

2. Método según la reivindicación 1, en el que en la primera biblioteca, tres de los sustituyentes R1-R5 son grupos no farmacóforos y se seleccionan de hidrógeno o metilo o acetilo.

3. Método según la reivindicación 1, en el que en la primera biblioteca, dos de los sustituyentes R1-R5 son grupos no farmacóforos y se seleccionan de hidrógeno o metilo o acetilo.

4. Método según la reivindicación 1, en el que Z es azufre u oxígeno.

5. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que al menos uno de los grupos farmacóforos se selecciona de arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o acilo.

6. Biblioteca de compuestos seleccionados de compuestos de fórmula 1 cuando se usan según la reivindicación 2.

7. Biblioteca de compuestos seleccionados de compuestos de fórmula 1 cuando se usan según la reivindicación 3.

8. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el/cada componente de la biblioteca es un 55 compuesto seleccionado de la fórmula 2 o la fórmula 3 o la fórmula 4.

Fórmula 2 Fórmula 3 Fórmula 4

9. Método según la reivindicación 8, en el que el/cada compuesto es de la configuración gluco o galacto o alo.

10. Método según la reivindicación 9, en el que el/cada compuesto es de la configuración gluco.

11. Método según la reivindicación 9, en el que el/cada compuesto es de la configuración alo.

12. Método según la reivindicación 9, en el que el/cada compuesto es de la configuración galacto.

13. Método según la reivindicación 1, en el que el diseño de la biblioteca comprende modelado molecular para evaluar la diversidad molecular.

14. Método según la reivindicación 1, en el que los sustituyentes opcionales R1 a R5 se seleccionan de OH, NO, NO2, NH2, N3, halógeno, CF3, CHF2, CH2F, nitrilo, alcoxilo, ariloxilo, amidina, guanidinios, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, amida de ácido carboxílico, arilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, aminoalquilo, aminodialquilo, aminotrialquilo, aminoacilo, carbonilo, imina sustituida o no sustituida, sulfato, sulfonamida, fosfato, fosforamida, hidrazida, hidroxamato, ácido hidroxámico, heteroariloxilo, aminoarilo, aminoheteroarilo, tioalquilo, tioarilo o tioheteroarilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos de manera adicional.

15. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que se sintetizan los compuestos.

16. Método según la reivindicación 1, en el que los ensayos biológicos implican una clase de ligandos peptídicos de GPCR.

17. Método según la reivindicación 1, que comprende un compuesto según la fórmula 1 en la que al menos un X es nitrógeno, y dicho X se combina con el correspondiente R2-R5 para formar un heterociclo.

18. Método según la reivindicación 17, en el que X y R2 se combinan para formar un heterociclo.

19. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 17 y 18, en el que el heterociclo es heteroarilo.

20. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 17-19, en el que el heteroarilo se selecciona de triazoles, bencimidazoles, bencimidazolona, bencimidazoltiona, imidazol, hidantoína, tiohidantoína y purina.


 

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