Mejora de la integridad de la barrera intestinal.

Composición nutricional que comprende:

EPA, DHA 5 y ARA, donde el contenido de ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga con 20 y 22 átomos decarbono no excede un 15% en peso del contenido total de grasa;

y

al menos dos oligosacáridos diferentes (OL1 y OL2), que no son digeridos o sólo parcialmente en el intestino por laacción de los ácidos o enzimas digestivas presentes en el tracto digestivo superior humano, pero que es fermentablepor la flora intestinal humana, donde los dos oligosacáridos diferentes tienen una homología en unidades demonosacárido inferior a un 90%.

Mejora de la integridad de la barrera intestinal

Campo de la invención [0001] La presente invención se refiere a un método para mejorar la integridad de la barrera intestinal y a una composición adecuada para usar en dicho método.

Antecedentes de la invención [0002] El epitelio gastrointestinal normalmente funciona como una barrera selectiva que permite la absorción de nutrientes, electrolitos y agua y que previene la exposición a antígenos microbianos y dietéticos, incluyendo alérgenos alimenticios. El epitelio gastrointestinal limita el pasaje de antígenos a la circulación sistémica, que puede causar reacciones inflamatorias, por ejemplo las reacciones alérgicas. Como la incidencia de la alergia, particularmente alergia alimenticia, está en aumento, muchos grupos de investigación buscan curas (preventivas) para estas dolencias.

El documento EP1272058 describe una composición que contiene oligosacáridos indigeribles para mejorar las uniones ocluyentes para reducir la permeabilidad intestinal y reducir las reacciones alérgicas. La composición puede comprender LC-PUFA (ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga) .

El documento EP 745001 describe una combinación de oligosacáridos indigeribles y de ácidos grasos n-3 y n-6 para el tratamiento de la colitis ulcerosa.

Usami et al (Clinical Nutrition 2001, 20 (4) : 351-359) describe el efecto de ácido eicosapentaenoico (EPA) en la permeabilidad de las uniones ocluyentes en las células de la monocapa intestinal. Ellos descubrieron que el EPA aumenta la permeabilidad, indicando que el EPA no es adecuado para mejorar la integridad de la barrera intestinal.

Las formulaciones del estado de la técnica no son óptimamente adecuadas para mejorar la integridad de la barrera.

Resumen de la invención [0007] La presente invención provee una combinación de ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga seleccionados (LC-PUFA) y oligosacáridos seleccionados. La presente combinación de LC-PUFA y oligosacáridos mejora eficazmente la integridad de la barrera, mejorando de forma sinergística la permeabilidad intestinal y la producción de mucosa, y es particularmente adecuada para mejorar la integridad de la barrera en bebés humanos.

Se descubrió sorprendentemente que los LC-PUFA seleccionados reducen eficazmente la permeabilidad paracelular epitelial. A diferencia de lo que Usami et al (Clinical Nutrition 2001, 20 (4) : 351-359) han declarado, los presentes inventores descubrieron que los ácidos grasos poliinsaturados C18 y C20, particularmente el ácido eicosapentaenoico (EPA) , ácido docosahexaenoico (DHA) y ácido araquidónico (ARA) , son capaces de reducir eficazmente la permeabilidad de las uniones ocluyentes.

Además de los LC-PUFA, la presente composición contiene oligosacáridos. Los oligosacáridos seleccionados mejoran la integridad de la barrera estimulando la producción de mucosidad, que tiene como resultado un aumento en el espesor de la capa de mucosidad. Se cree que este efecto está provocado por los efectos de los distintos oligosacáridos en la producción de ácidos grasos de cadena corta (SCFA) . Por lo tanto, cuando se administra completamente a un mamífero, la presente combinación de LC-PUFA y oligosacáridos indigeribles mejora sinergísticamente la integridad de la barrera y/o reduce sinergísticamente la permeabilidad intestinal por reducción simultánea de la permeabilidad de las uniones ocluyentes y la estimulación de la producción de mucosidad.

En otro aspecto, la presente composición mejora la calidad de la capa de mucosidad intestinal. La capa de mucosidad comprende mucinas. Las mucinas son glicoproteínas de elevada masa molecular que son sintetizadas y segregadas por células caliciformes. Forman una capa de tipo gel sobre la superficie mucosa, mejorando así la integridad de la barrera. La capa de mucosa comprende diferentes tipos de mucinas, por ejemplo mucinas ácidas, neutras y sulfonadas. Se considera que una mayor heterogeneidad de la capa de mucosa mejora la funcionalidad de la barrera.

La presente composición comprende preferiblemente al menos dos oligosacáridos diferentes, que influyen en la arquitectura de la mucosa e influyen ventajosamente en la heterogeneidad de las mucinas en la capa de mucosa, bien directamente o cambiando la flora intestinal. Se considera que cada oligosacárido diferente seleccionado tiene un efecto diferente sobre la cantidad y la calidad de la mucosa. Además, los dos oligosacáridos diferentes también son capaces de estimular la calidad de la mucosa reflejada por el grado de sulfatación a través de su estimulación sinergística de producción de SCFA. Los presentes inventores descubrieron de modo sorprendente que una mezcla de dos oligosacáridos diferentes según la presente invención estimula sinergísticamente la producción de acetato. Los presentes inventores descubrieron también que la producción de mucosa depende de la producción de acetato.

La presente composición está además preferiblemente mejorada por el hecho de proveer tanto oligosacáridos de cadena larga como de cadena corta. El suministro de diferentes longitudes de cadena tiene como resultado la estimulación de la producción de mucosidad en diferentes partes del íleon y colon. Los oligosacáridos de cadena corta (típicamente con un grado de polimerización (DP) de 2, 3, 4 o 5) estimulan la producción de mucina en el colon proximal y/o íleon distal, mientras que se cree que los oligosacáridos con longitudes de cadena más larga (preferiblemente con un grado de polimerización (DP) superior a 5 hasta 60) estimulan la producción de mucina en las partes más distales del colon.

Incluso otras mejoras pueden ser obtenidas a través del suministro de al menos dos oligosacáridos diferentes, ambos en forma de oligosacáridos de cadena corta y de cadena larga. Todas estas formas de realización preferidas contribuyen a mejorar además la integridad de la barrera en todo el íleon y/o colon.

Además, se descubrió de modo sorprendente que el EPA, el DHA y el ARA eran capaces de reducir los efectos nocivos de la interleuquina 4 (IL-4) sobre la permeabilidad intestinal. La IL-4 es una citocina segregada en grandes cantidades por células T mucosales en ciertos pacientes e induce la permeabilidad intestinal. Por lo tanto, la presente invención provee también un método para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades donde la concentración de IL-4 intestinal se incrementa, como una alergia, en particular una dermatitis atópica.

Descripción detallada de la invención [0015] La presente invención se refiere a una composición nutricional que comprende:

a) EPA, DHA y ARA, donde el contenido de ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga con 20 y 22 átomos de carbono no excede el 15% en peso del contenido de grasa total; y b) al menos dos oligosacáridos diferentes, donde los dos oligosacáridos diferentes tienen una homología en unidades de monosacárido por debajo del 90%.

Esta composición se puede utilizar ventajosamente en un método para estimular la integridad de la barrera intestinal, comprendiendo dicho método la administración de dicha composición a un mamífero.

Ácidos grasos poliinsaturados [0017] Los presentes inventores descubrieron sorprendentemente que el ácido eicosapentaenoico (EPA, n-3) , el ácido docosahexaenoico (DHA, n-3) y el ácido araquidónico (ARA, n-6) reducen eficazmente la permeabilidad de las uniones ocluyentes intestinales. Por lo tanto la presente composición, que es particularmente adecuada para mejorar la integridad de la barrera intestinal, comprende EPA, DHA y ARA.

Los presentes inventores descubrieron que una concentración inferior de LC-PUFA era eficaz para la reducción de la permeabilidad de las uniones concluyentes (ver ejemplos vs. Usami et al) . Por lo tanto, el contenido de LC-PUFA con 20 y 22 átomos de carbono en la presente composición, no excede preferiblemente el 15% en peso del contenido total de grasas, preferiblemente no excede el 10% en peso, incluso más preferiblemente no excede el 5% en peso del contenido total de grasas. Preferiblemente la presente composición comprende al menos 0, 1% en peso, preferiblemente al menos 0, 25 en peso, más preferiblemente al menos 0, 5% en peso, incluso más preferiblemente al menos 0, 75% en peso de LC-PUFA con 20 y 22 átomos de carbono del contenido total de grasas. Por la misma razón, el contenido de EPA no excede preferiblemente el 5% en peso de grasa total, más preferiblemente no excede el 1% en peso, pero preferiblemente es de al menos 0, 05% en peso, más preferiblemente de al menos 0, 1% en peso de grasa total. El contenido de DHA preferiblemente no excede el 5% en peso, más preferiblemente no excede el... [Seguir leyendo]

1. Composición nutricional que comprende:

EPA, DHA y ARA, donde el contenido de ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga con 20 y 22 átomos de carbono no excede un 15% en peso del contenido total de grasa; y al menos dos oligosacáridos diferentes (OL1 y OL2) , que no son digeridos o sólo parcialmente en el intestino por la acción de los ácidos o enzimas digestivas presentes en el tracto digestivo superior humano, pero que es fermentable por la flora intestinal humana, donde los dos oligosacáridos diferentes tienen una homología en unidades de monosacárido inferior a un 90%.

2. Composición según la reivindicación 1 que comprende además oligosacáridos ácidos con un DP entre 2 y 60, donde los oligosacáridos ácidos comprenden al menos un grupo ácido seleccionado del grupo que consiste en ácido Nacetilneuramínico, ácido N-glicoloilneuramínico, ácido carboxílico libre o esterificado, grupo de ácido sulfúrico y grupo ácido fosfórico.

3. Composición según la reivindicación 1 que comprende además entre 1 y 500 mg de nucleósidos y/o nucleótidos por 100 gramos de fórmula seca.

4. Composición según la reivindicación 1 a 3 que comprende galactooligosacáridos y un fructano seleccionado del grupo que consiste en fructooligosacáridos, inulina y sus mezclas derivadas.

5. Composición según la reivindicación 1 a 4 donde al menos un 10% en peso del oligosacárido tiene un grado de polimerización (DP) de 2 a 5 y al menos un 5% en peso tiene un DP de entre 10 y 60.

6. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende además un oligosacárido ácido, preferiblemente un polímero de ácido urónico con un DP entre 2 y 60.

7. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende de 7, 5 a 12, 5% de energía en proteínas; de 40 a 55% de energía en carbohidratos; y de 35 a 50% de energía en grasa, donde dicha proteína comprende un elemento seleccionado del grupo que consiste en proteína de la leche hidrolizada, proteína vegetal y/o aminoácidos.

8. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, dicha composición teniendo un contenido calórico de 0, 6 a 0, 8 kcal/ml; una osmolalidad de 50 a 500 mOsm/kg; y una viscosidad inferior a 50 mPas.

9. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, adecuada para alimentar un bebé, donde:

a. el contenido de ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga es inferior a un 3% en peso del contenido total de grasa;

b. el ácido graso poliinsaturado de cadena larga omega-3 está por debajo de un 1% en peso del contenido total de grasa;

c. el ácido graso poliinsaturado de cadena larga omega-6 está por debajo de un 2% en peso del contenido total de grasa;

d. el contenido de ARA es inferior a un 1% en peso del contenido total de grasa; y

e. la proporción EPA/DHA es 1 o inferior.

10. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para uso como medicamento.

11. Uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la producción de una composición para la administración a un bebé de entre 0 y 2 años de edad.

12. Uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la producción de una composición para uso en un método para el tratamiento o prevención de alergia, dicho método comprendiendo la administración de la composición a un mamífero según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

13. Uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la producción de una composición para uso en un método para el tratamiento o prevención de diarrea, dicho método comprendiendo la administración de la composición a un mamífero según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

14. Uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la producción de un medicamento para uso en un método para reducir el sarpullido producido por el pañal, dicho método comprendiendo la administración de la composición a un mamífero según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

15. Uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la producción de una composición para:

a. proveer los requisitos nutricionales de un bebé prematuro;

b. el tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias crónicas, particularmente enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de intestino irritable, enfermedad celíaca, pancreatitis, hepatitis, artritis o diabetes;

c. suministrar nutrición a pacientes que han sufrido cirugía abdominal y pacientes que experimentan una disfunción 5 postoperatoria del intestino y/o pacientes desnutridos;

d. la administración a pacientes que sufren de síndrome de inmunodeficiencia adquirida y/o pacientes que se han infectado con el virus de inmunodeficiencia humana;

e. tratar o prevenir complicaciones que resultan de una integridad de la barrera reducida, particularmente prevención

de diarrea; 10 f. el tratamiento o prevención de alergia;

g. el tratamiento y/o prevención de enfermedades donde se incrementa la concentración de IL-4 intestinal; o

h. estimular la integridad de la barrera intestinal.