Medicamentos con acitvidad del receptor HM74A.

Un compuesto de Fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

donde

R1 representa: hidrógeno o metilo;

R2 representa: n-alquilo C4-6 no sustituido;

y R3 representa cloro.

Medicamentos con actividad del receptor HM74A

La presente invención se refiere a compuestos terapéuticamente activos que son derivados de xantina, a procesos para la fabricación de dichos derivados, a formulaciones farmacéuticas que contienen los compuestos activos y al uso de los compuestos en terapia, particularmente en el tratamiento de enfermedades en las que una infra-activación del receptor HM74A contribuye a la enfermedad o en las que será beneficiosa la activación del receptor.

"Dislipidemia" es un término general usado para describir individuos con perfiles aberrantes de lipoproteínas. Clínicamente, las clases principales de compuestos usados para el tratamiento de pacientes con dislipidemia y, por lo tanto, con riesgo de enfermedad cardiovascular son las estatinas, fibratos, resinas de unión a ácidos biliares y ácido nicotínico. El ácido nicotínico (Niacina, una vitamina B) se ha usado clínicamente durante más de 40 años en pacientes con diversas formas de dislipidemia. El modo principal de acción del ácido nicotínico es por medio de la inhibición de la lipasa de triglicéridos sensible a hormonas (HSL) , que tiene como resultado una reducción de los niveles plasmáticos de ácidos grasos no esterificados (NEFA) que, a su vez, altera el metabolismo de la grasa hepática reduciendo la producción de LDL y VLDL (lipoproteínas de baja y muy baja densidad) . Se cree que los niveles de VLDL reducidos reducen la actividad de la proteína de transferencia de éster de colesterol (CETP) , lo cual tiene como resultado un aumento de los niveles de HDL (lipoproteína de alta densidad) , que puede ser la causa de los efectos beneficiosos cardiovasculares observados. De esta manera, el ácido nicotínico produce una alteración muy deseable en los perfiles de lipoproteína; reduciendo los niveles de VLDL y LDL y aumentando al mismo tiempo los niveles de HDL. También se ha demostrado que el ácido nicotínico tiene efectos beneficiosos modificadores de la enfermedad, reduciendo la progresión y aumentando la regresión de las lesiones ateroscleróticas y reduciendo el número de sucesos cardiovasculares en varios ensayos.

La inhibición observada de HSL por el tratamiento con ácido nicotínico está mediada por una reducción en la adenosina monofosfato cíclico (AMPc) celular causada por la inhibición mediada por la proteína G de la adenilil ciclasa. Recientemente, los receptores acoplados a la proteína G HM74 y MH74A se han identificado como receptores para el ácido nicotínico (solicitud de patente PCT WO02/84298; Wise et al. J. Biol Chem., 2003, 278 (11) , 9869-9874) . La secuencia de ADN de HM74A humano puede encontrarse en el Genbank; número de acceso AY148884. Dos documentos adicionales confirman este descubrimiento (Tunaru et al. Nature Medicine, 2003, 9 (3) , 352-255 y Soga et al. Biochem Biophys Res Commun., 2003, 303 (1) 364-369) , sin embargo, la nomenclatura difiere ligeramente. En el documento de Tunaru, lo que se denomina HM74 humano es realmente HM74A y en el documento de Soga HM74b es idéntico a HM74A. Las células transfectadas para expresar MH74A y/o HM74 adquieren la capacidad de inducir respuestas mediadas por la proteína G Gi después de la exposición al ácido nicotínico. En ratones que carecen del homólogo de HM74A (m-PUMA-G) , el ácido nicotínico no puede reducir los niveles plasmáticos de NEFA.

Se han sintetizado ciertos derivados de xantina y se describen en la técnica anterior. Por ejemplo, el documento EP0389282 describe derivados de xantina como mediadores potenciales de trastornos cerebrovasculares. Jacobson et al. en J. Med. Chem., 1993, 36, 2639-2644, identificaron una serie de derivados de xantina como antagonistas del receptor de adenosina.

Ahora se presenta un nuevo grupo de derivados de xantina que son agonistas selectivos del receptor de ácido nicotínico HM74A y que, de esta manera, son beneficiosos en el tratamiento, profilaxis y supresión de enfermedades en las que la infra-activación de este receptor contribuye a la enfermedad o en las que será beneficiosa la activación del receptor.

Sumario de la Invención

La presente invención proporciona derivados de xantina terapéuticamente activos y el uso de estos derivados en terapia, particularmente en el tratamiento de enfermedades en las que una infra-activación del receptor HM74A contribuye a la enfermedad o en las que será beneficiosa la activación del receptor, en particular enfermedades del metabolismo de los lípidos, incluyendo dislipidemia o hiperlipoproteinemia, tal como dislipidemia diabética y dislipidemia mixta, insuficiencia cardiaca, hipercolesteremia, enfermedad cardiovascular incluyendo aterosclerosis, arteriosclerosis e hipertrigliceridemia. Como tales, los compuestos también pueden encontrar utilidad como agentes terapéuticos para la enfermedad de las arterias coronarias, trombosis, angina, insuficiencia renal crónica, enfermedad vascular periférica y apoplejía, así como las indicaciones cardiovasculares asociadas con la diabetes mellitus de tipo II, diabetes de tipo I, resistencia a insulina, hiperlipidemia, anorexia nerviosa y obesidad. Los compuestos también pueden ser de utilidad en el tratamiento de enfermedades o afecciones inflamatorias, como se indica adicionalmente más adelante.

Los intermedios, formulaciones, métodos y procesos descritos en este documento constituyen aspectos adicionales de la invención.

Descripción Detallada de la Invención De acuerdo con un aspecto de esta invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1

representa hidrógeno o metilo; R2

representa n-alquilo C4-6 no sustituido;

y R3 representa cloro.

Los compuestos son de utilidad en el tratamiento de enfermedades en las que una infra-activación del receptor HM74A contribuye a la enfermedad o en las que la activación del receptor será beneficiosa, en particular enfermedades del metabolismo de los lípidos incluyendo dislipidemia o hiperlipoproteinemia, tal como dislipidemia diabética y dislipidemia mixta, insuficiencia cardiaca, hipercolesteremia, enfermedades cardiovasculares incluyendo aterosclerosis, arteriosclerosis e hipertrigliceridemia. Como tales, los compuestos también pueden ser beneficiosos como agentes terapéuticos para enfermedades de las arterias coronarias, trombosis, angina, insuficiencia renal crónica, enfermedades vasculares periféricas y apoplejía, así como las indicaciones cardiovasculares asociadas con la diabetes mellitus de tipo II, diabetes de tipo I, resistencia a insulina, hiperlipidemia, anorexia nerviosa y obesidad. Como tales, los compuestos de la presente invención pueden encontrar utilidad como agonistas o agonistas parciales de HM74A (moduladores de HM74A) .

En ciertas realizaciones R2 es pentilo.

Se entenderá que la presente invención incluye cualquier combinación de las realizaciones particulares e incluye todas las combinaciones de sustituyentes particulares descritos anteriormente en este documento. Los compuestos particulares de la presente invención incluyen: 3-Butil-8-cloro-3, 7-dihidro-1H-purina-2, 6-diona, 8-Cloro-1-metil-3-pentil-3, 7-dihidro-1H-purina-2, 6-diona, 3-Butil-8-cloro-1-metil-3, 7-dihidro-1H-purina-2, 6-diona, 8-Cloro-3- (3-metilbutil) -3, 7-dihidro-1H-purina-2, 6-diona, 8-Cloro-3-pentil-3, 7-dihidro-1H-purina-2, 6-diona, 8-Cloro-3-hexil-3, 7-dihidro-1H-purina-2, 6-diona, 8-Cloro-3-hexil-1-metil-3, 7-dihidro-1H-purina-2, 6-diona, 8-Cloro-3- (4-metilpentil) -3, 7-dihidro-1H-purina-2, 6-diona, (+/-) -8-Cloro-3- (3-metilpentil) -3, 7-dihidro-1H-purina-2, 6-diona, (+/-) -8-Cloro-3- (2-metilbutil) -3, 7-dihidro-1H-purina-2, 6-diona, (+/-) -8-Cloro-3- (2-metilpentil) -3, 7-dihidro-1H-purina-2, 6-diona, A lo largo de la presente memoria descriptiva y de las reivindicaciones adjuntas, las palabras “comprender” e “incluir”

y variaciones tales como “comprende”, “que comprende”, “incluye” y “que incluye” deben interpretarse de forma inclusiva. Es decir, estas palabras pretender expresar la posible inclusión de otros elementos o números enteros no

citados específicamente, cuando el contexto lo permita.

Como se usa en este documento, el término “alquilo” (cuando se usa como un grupo o como parte de un grupo) se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada a menos que se indique otra cosa, que contiene el número de átomos de carbono especificado. Por ejemplo, alquilo C3-C10 se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene al menos 3 y como máximo 10 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo, como se usa en este documento, incluyen, pero sin limitación, metilo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 representa: hidrógeno o metilo;

R2 representa: n-alquilo C4-6 no sustituido;

y R3 representa cloro.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es n-pentilo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 8-cloro-3-pentil-3, 7-dihidro-1H-purina-2, 6-diona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 8-cloro-1-metil-3-pentil-3, 7-dihidro-1H-purina-2, 6diona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, que es 8-cloro-3-pentil-3, 7-dihidro-1H-purina-2, 6-diona.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, que es 8-cloro-1-metil-3-pentil-3, 7-dihidro-1H-purina-2, 6diona

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en medicina humana o veterinaria.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de dislipidemia diabética o dislipidemia mixta.

9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de diabetes mellitus de tipo II.

10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de dislipidemia diabética, dislipidemia mixta, insuficiencia cardiaca, hipercolesteremia, aterosclerosis, arteriosclerosis e hipertrigliceridemia, diabetes mellitus de tipo II, diabetes de tipo I, resistencia a insulina, hiperlipidemia, anorexia nerviosa, obesidad, enfermedad de las arterias coronarias, trombosis, angina, insuficiencia renal crónica, enfermedad vascular periférica o apoplejía.

11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de dislipidemia diabética, dislipidemia mixta, hiperlipoproteinemia, hipercolesteremia o hipertrigliceridemia.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de diabetes mellitus de tipo II.

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de diabetes mellitus de tipo II.

14. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de diabetes mellitus de tipo II.

15. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de dislipidemia diabética o dislipidemia mixta.

16. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de dislipidemia diabética, dislipidemia mixta, insuficiencia cardiaca, hipercolesteremia, aterosclerosis, arteriosclerosis e hipertrigliceridemia, diabetes mellitus de tipo II, diabetes de tipo I, resistencia a insulina, hiperlipidemia, anorexia nerviosa, obesidad, enfermedad de las arterias coronarias, trombosis, angina, insuficiencia renal crónica o apoplejía

17. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de dislipidemia diabética, dislipidemia mixta, hiperlipoproteinemia, hipercolesteremia o hipertrigliceridemia

18. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de diabetes mellitus de tipo II.

19. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de diabetes mellitus de tipo II.

20. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más diluyentes, excipientes o vehículos fisiológicamente aceptables.

21. Una combinación para la administración conjunta o separada, secuencial o simultánea en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas, comprendiendo dicha combinación un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con otro agente terapéuticamente activo.

22. Una formulación farmacéutica que comprende:

(i) un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

(ii) uno o más ingredientes activos seleccionados entre estatinas, fibratos, resinas de unión a ácidos biliares y ácido nicotínico; y

(iii) uno o más diluyentes, excipientes o vehículos fisiológicamente aceptables.

23. Un método para la preparación de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprendiendo el método:

(i) alquilación en N3, o dialquilación en N1 y N3 de una xantina N7 protegida;

(ii) cloración en C8; y

(iii) desprotección en cualquier orden, con la condición de que la desprotección se realice después de la alquilación.