Marcadores neurodegenerativos para la enfermedad de Alzheimer.

Método para detectar la enfermedad de Alzheimer que comprende la etapa de medir la concentración de 3hidroxiquinurenina en un fluido corporal seleccionado de entre el grupo consistente en sangre total,

suero, plasma y orina, obtenido de un individuo, y valorar la enfermedad de Alzheimer.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E09013088.

Solicitante: UNIVERSITY OF ANTWERP.

Nacionalidad solicitante: Bélgica.

Dirección: UNIVERSITEITSPLEIN 1 2610 WILRIJK BELGICA.

Inventor/es: SCHAWALLER, MANFRED, MYINT,AYE,MU, SCHWARZ,MARKUS,J, HAMPEL,HARALD.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • G01N33/68 FISICA.G01 METROLOGIA; ENSAYOS.G01N INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION DE SUS PROPIEDADES QUIMICAS O FISICAS (procedimientos de medida, de investigación o de análisis diferentes de los ensayos inmunológicos, en los que intervienen enzimas o microorganismos C12M, C12Q). › G01N 33/00 Investigación o análisis de materiales por métodos específicos no cubiertos por los grupos G01N 1/00 - G01N 31/00. › en los que intervienen proteínas, péptidos o aminoácidos.
  • G01N33/94 G01N 33/00 […] › en los que intervienen narcóticos.

PDF original: ES-2377704_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Marcadores neurodegenerativos para la enfermedad de alzheimer.

La presente invención se refiere a métodos para detectar la enfermedad de Alzheimer, los cuales comprenden la etapa de medir la concentración de 3-hidroxiquinurenina. Además, la presente invención se refiere a la utilización de dicho valor como marcador predictivo para la detección de la enfermedad de Alzheimer.

La depresión es un trastorno psiquiátrico mayor con una incidencia global del 12, 3%, un 14, 1% para las mujeres y un 8, 6% para los hombres, en Europa (Copeland JR, Beekman AT, Dewey ME, Hooijer C, 1999, Depression in Europe. Geographical distribution among older people, Br. J. Psychiatr y ; 174:312-321) . En la sociedad y entre los trabajadores existen casos de depresión no diagnosticada. En América, en cualquier momento, 1 de cada 20 empleados puede sufrir una depresión y, si no se trata, ésta conduce a una disminución de la productividad y a un aumento de bajas por enfermedad. Según la National Mental Health Association, los empleados americanos no trabajan durante tres millones de días al año debido a depresiones no tratadas, lo cual representa más días utilizados por los empleados en ello que para otras enfermedades físicas tales como diabetes, hipertensión sanguínea y artritis (Burns H, Charleston Regional Business Journal, abril, 2004) .

Para resolver estos problemas de depresión no diagnosticada o subdiagnosticada en la sociedad, se encarga a enfermeras domiciliarias que realicen entrevistas utilizando un formato estructurado, tal como el test PRIME-MD o PDI29, ambos con el objetivo de evaluar el estado psicológico de una persona. La sensibilidad al PRIME-MD es del 41, 7% y la especificidad es del 83%, mientras que la prueba PDI-29, que se considera mejor, alcanza una sensibilidad del 73, 6% y una especificidad del 59% (Preville M, Cote G, Boyer R, Hebert R (2004) , Detection of depression and anxiety disorders by home care nurses, Aging Ment. Health; 8 (5) :400-409) .

Existen diversas teorías al respecto del papel de los productos neuroquímicos en la depresión. Un grupo de productos neuroquímicos que reveló ser importante en la patofisiología de la depresión fue el de las monoaminas, propuesto a partir de los años 60 (Coppen A, 1969, Defects in monoamine metabolism and their possible importance in the pathogenesis of depressive syndrome, Psychiatr. Neural Neurochir; 72 (2) : 173-180) . Además, se descubrió que el triptófano producía un efecto añadido a los inhibidores de la monoamina-oxidasa, los antidepresivos (Coppen A y Noguera R, 1970, L-tr y ptophan in depression, Lancet; 1 (7656) :1111) . Unos años más tarde, se propuso el papel de la serotonina (5HT) en la patogénesis de trastornos afectivos (Coppen A y Wook K, 1982, 5-Hydroxytr y ptamine in the pathogenesis of effective disorders, Adv. Biochem. Psychopharmacol. 34:249-258) .

La enfermedad de Alzheimer (AD) es el trastorno neurodegenerativo más frecuente del cerebro humano. Especialmente en etapas tempranas del AD, es importante pero difícil diferenciar entre la depresión acompañada de deterioro cognitivo subjetivo (denominada pseudodemencia o síndrome de demencia depresiva) y la AD (Tekin, S. y Cummings, J.L. (2001) , Depression in dementia, Neurologist 7, 252-259) . La prevalencia de la depresión oscila entre el 15 y el 50% en pacientes con AD (Rovner, B.W., Broadhead, J., Spencer, M., Carson, K., y Folstein, M.F. (1989) , Depression and Alzheimer's disease, Am. J. Psychiatr y 146, 350-353; Migliorelli, R., Teson, A., Sabe, L., Petracchi, M., Leiguarda, R., y Starkstein, S.E. (1995) , Prevalence and correlates of dysthymia and major depression among patients with Alzheimer's disease, Am. J. Psychiatr y 152, 37-44) y varios autores sugirieron que los síntomas depresivos forman parte de la fase preclínica del AD (Berger, A.K., Fratiglioni, L., Forsell, Y., Winblad, B., y Backman, L. (1999) , The occurence of depressive symptoms in the preclinical phase of AD: a population-based study, Neurology 53, 1998-2002; Visser, P.J., Verhey, F.R., Ponds, R.W., Kester, A., y Jolles, J. (2000) , Distinction between preclinical Alzheimer's disease and depression, J. Am. Geriatr. Soc. 48, 479-484) .

La serotonina es un neuroquímico necesario para el cerebro para conseguir un adecuado estado de ánimo y los factores de crecimiento cerebrales, y se sintetiza a partir del triptófano. El triptófano es un aminoácido procedente de los alimentos y del conjunto de aminoácidos del cuerpo. El triptófano está parcialmente degradado por una enzima, la indolamina-2, 3-dioxigenasa, que está presente en los pulmones, glóbulos blancos, placenta y cerebro (Heyes MP, Satio K, Markey SP, 1992, Human macrophages convert L-tr y ptophan into the neuroxin quinolinic acid, Biochem. J.; 283 (3) :633-635; Mellor AL y Munn DH, 1999, Tr y ptophan catabolism and T-cell tolerance: immunosuppression by starvation, Immunol. Today; 20 (10) : 469-473) y parcialmente degradado por la triptófano-dioxigenasa en el hígado. La vía catabólica del triptófano o la vía de la quinurenina a través de la indolamina-2, 3-dioxigenasa existen ambas en la sangre y en el cerebro y un 60% de las quinureninas del cerebro proceden de la sangre periférica (Gal Em, Sherman AD, 1980, L-Kynurenine: synthesis and possible regulator y function in brain, Neurochem Res; 5 (3) : 223-239) .

Cuando el triptófano es degradado a través de la vía de la quinurenina, el producto siguiente es quinurenina, que es el primer metabolito del triptófano (Bender DA, 1989, The kynurenine pathway of tr y ptophan metabolism: In TW Stone (ed.) , Quinolinic Acid and kynurenines. Boca Raton FL: CRC Press: 3-38) . Esta quinurenina se divide de nuevo en dos vías: (1) ácido quinurénico, neuroprotector y (2) 3-hidroxiquinurenina, neurodegenerativa (3-HK) , ácido hidroxiantranílico y ácido quinolínico (Chiarugi A, Calvani M, Meli E, Traggiai E, Moroni F, 2001, Synthesis and release of neurotoxic kynurenine metabolites by human monocyte derived macrophages, J. Neuroimmunol; 120 (1-2) :190-198) . Normalmente, la formación de ácido quinolínico es más rápida y el ácido quinurénico tiene un papel protector contractivo contra el ácido quinolínico (Perkins MN y Stone TW, 1982, An iontophoretic investigation of the action of convulsant kynurenines

and their interaction with the endogenous excitant quinolinic acid, Brain Res.; 247 (1) :184-187) . En base a estas evidencias, se propuso la hipótesis de que el desequilibrio en las vías neuroprotectoras neurodegenerativas llevan a una persona a una estado de depresión crónica (Myint AM y Kim YK, 2003, Cytokine-serotonin interaction through IDO: a neurodegeneration hypothesis of depression, Medical Hypothesis; 61 (5-6) : 519-525) .

Aunque los científicos del campo de la neurociencia han intentado descubrir los factores etiológicos de la depresión mayor, no se descubrió ningún factor único y la depresión se considera como una enfermedad causada por factores tanto genéticos o congénitos como ambientales, tales como estrés psicológico y ciertas enfermedades crónicas como el cáncer. Además, se han investigado los marcadores bioquímicos de diagnóstico, pero no se ha descubierto ningún biomarcador eficaz.

En este contexto Wada y col. (Wada, H. y col., Concentrations of multiple neurochemicals in the cerebrospinal fluid of patients with senile dementia and the relationship to alpha 1-antichymotr y psin], Japanese Journal of Geriatrics, 30 (1) , 1993, pp. 46-53) describen las concentraciones de diversos neuroquímicos en el fluido cerebroespinal de pacientes con demencia senil, así como su relación con los niveles de alfa 1-antiquimotripsina. Además, Amirkhani y col. (Amirkhani, A. y col., Quantitation of tr y ptophan, kynurenine and kynurenic acid in human plasma by capillar y liquid chromatographyelectrospray ionization tandem mass spectrometr y , Journal of Chromatography B, 780 (2) , 2002, pp. 381-387) describen la cuantificación de los niveles de triptófano, quinurenina y ácido quinurénico para la valoración de enfermedades neurológicas. Además, Zhou y col. (Zhou, J. N. y col., Early neuropathological Alzheimer's changes in aged individuals are accompanied by decreased cerebrospinal fluid melatonin levels, Journal of Pineal Research, 35 (2) , 2003, pp. 125130) describen una correlación entre los niveles de melatonina en el fluido cerebroespinal y la ocurrencia de la enfermedad de Alzheimer. Además, Widner y col. (Widner, B. y col., Tr y ptophan degradation and immune activation in Alzheimer's disease, Journal of Neural Transmission, 107 (3) , pp. 343-353) describen una correlación entre la activación inmune, la degradación del triptófano... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Método para detectar la enfermedad de Alzheimer que comprende la etapa de medir la concentración de 3hidroxiquinurenina en un fluido corporal seleccionado de entre el grupo consistente en sangre total, suero, plasma y orina, obtenido de un individuo, y valorar la enfermedad de Alzheimer.

2. Método según la reivindicación 1, caracterizado porque además comprende la etapa de medir la concentración de triptófano en dicho fluido corporal, determinándose el ratio por división del valor de la concentración de 3hidroxiquinurenina x 1.000 entre el valor de la concentración de triptófano en dicho fluido corporal, y valorar la enfermedad de Alzheimer.

3. Método según la reivindicación 2, donde un individuo que padece la enfermedad de Alzheimer se caracteriza 10 por un ratio que es dos o superior.

4. Utilización de un ratio determinado por la división del valor de la concentración de 3-hidroxiquinurenina entre el valor de la concentración de triptófano en un fluido corporal como marcador predictivo para la detección de la enfermedad de Alzheimer.

Figura 1

Frecuencia Figura 2

Frecuencia Frecuencia Figura 3 Figura 4 Figura 5 Figura 6 Figura 7

Relación 3-HK / TRP


 

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