MACROLIDOS.

Un compuesto de fórmula:

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2005/003829.

Solicitante: PFIZER PRODUCTS INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: EASTERN POINT ROAD,GROTON, CT 06340.

Inventor/es: CHUPAK,LOUIS STANLEY PFIZER GLOBAL RES.& DEV, FLANAGAN,MARK EDWARD PFIZER GLOBAL RES.& DEV, KANEKO,TAKUSHI PFIZER GLOBAL RES. & DEV, MAGEE,THOMAS VICTOR PFIZER GLOBAL RES.& DEV, NOE,MARK,CARL PFIZER GLOBAL RES.& DEV, REILLY,USA PFIZER GLOBAL RES.& DEV.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 3 de Marzo de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07H17/08 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07H AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS; ACIDOS NUCLEICOS (derivados de ácidos aldónicos o sacáricos C07C, C07D; ácidos aldónicos, ácidos sacáricos C07C 59/105, C07C 59/285; cianohidrinas C07C 255/16; glicales C07D; compuestos de constitución indeterminada C07G; polisacáridos, sus derivados C08B; ADN o ARN concerniente a la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos o su aislamiento, preparación o purificación C12N 15/00; industria del azúcar C13). › C07H 17/00 Compuestos que contienen radicales heterocíclicos unidos directamente a los heteroátomos de los radicales sacárido. › Heterociclos que contienen ocho o más miembros cíclicos, p. ej. eritromicinas.

Clasificación PCT:

  • A61K31/7048 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo el oxígeno como heteroatomo de un ciclo, p. ej. Leucoglucosano, hesperidina, eritromicina, nistatina.
  • A61P31/04 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › Agentes antibacterianos.
  • C07H17/08 C07H 17/00 […] › Heterociclos que contienen ocho o más miembros cíclicos, p. ej. eritromicinas.

Fragmento de la descripción:

Macrólidos.

Campo y antecedentes

Esta invención se refiere a compuestos macrólidos y a su uso, por ejemplo, como agentes antibacterianos y antiprotozoarios en animales, incluyendo seres humanos. La invención también se refiere a métodos para preparar compuestos, productos intermedios útiles para preparar compuestos, y a composiciones farmacéuticas que contienen compuestos. La presente invención incluye además métodos para tratar y/o prevenir enfermedades, por ejemplo, infecciones bacterianas y/o protozoarias (o para otras indicaciones, por ejemplo, cáncer, inflamación, aterosclerosis, o reducción de la movilidad gástrica).

La eritromicina y claritromicina son macrólidos bien conocidos. Se han preparado otros compuestos macrólidos basados en eritromicina, por ejemplo, introduciendo modificaciones en diferentes posiciones de la eritromicina o claritromicina, por ejemplo, como en los documentos: US 4.331.803; US 4.474.768; US 4.517.359; US 5.523.399; US 5.527.780; US 5.635.485; US 5.804.565; US 6.020.521; US 6.025.350; US 6.075.133; US 6.162.794; US 6.191.118; US 6.248.719; US 6.291.656; US 6.437.151; US 6.472.371; US 6.555.524; US 2002/0052328; US 2002/0061856; US 2002/0061857; US 2002/0077302; US 2002/0151507; US 2002/0156027; US 2003/0100518; US 2003/0100742; US 2003/0199458; US 2004/0077557; WO 99/11651; WO 99/21866; WO 99/21869; WO 99/35157; EP 1 114 826; y J. Med. Chem., 46, 2706 (2003). En lo sucesivo se citan publicaciones importantes adicionales. Así, los derivados pueden incluir, por ejemplo, modificaciones en las posiciones C-2, C-3, C-6, C-9, C-10, C-11, C-12, y C-13 de la eritromicina etc., y los correspondientes derivados de azalida.

Se desean nuevos macrólidos como respuesta a la creciente aparición de organismos resistentes, para mejorar la seguridad y para mejorar el espectro de actividad, entre otras razones.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a determinados compuestos macrólidos por sí mismos, a su preparación y productos intermedios útiles, a sus composiciones farmacéuticas y a compuestos macrólidos para tratar y prevenir, por ejemplo, infecciones. En muchas realizaciones, los compuestos son activos y eficaces frente a organismos que son resistentes a otros antibióticos, incluyendo otros macrólidos.

En algunos aspectos, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula I:


según se define en la reivindicación 1 a continuación.

Cada definición de variable de la Fórmula I incluye cualquier subconjunto de esta definición, y la definición de la Fórmula I incluye cualquier combinación de los subconjuntos de definiciones de las variables.

En otros aspectos de la invención, se proporcionan métodos para preparar compuestos de la invención, y productos intermedios.

En otros aspectos de la invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la invención.

Todavía en otros aspectos de la invención, se proporcionan métodos para tratar sujetos que lo necesiten con compuestos y composiciones de acuerdo con la invención, incluyendo el tratamiento de infecciones bacterianas y/o protozoarias, y la prevención.

Descripción detallada de la invención

La siguientes descripción detallada proporciona detalles adicionales no limitantes de la invención, incluyendo preparaciones generales y ejemplos de la invención.

Compuestos

Como se ha discutido anteriormente, la presente invención incluye macrólidos basados en eritromicina que contienen una urea o carbamato cíclico C-11/C-12 (anillo B) unido (directa o indirectamente) a una amina cíclica (anillo A), que a su vez puede estar unido a un grupo de cabeza (grupo 2-R2). En algunos aspectos, la invención incluye los compuestos de Fórmula I. Además, la invención incluye los subgéneros y describe especies (realizaciones), incluyendo realizaciones preferidas, abarcadas por la Fórmula I, incluyendo en particular los siguientes:

En algunos aspectos de la invención, el dirradical 1 puede estar ausente o ser metileno; o en algunas realizaciones preferidas el dirradical 1 específicamente está ausente.

El dirradical 2 en algunos aspectos puede ser -(C(R6)(R7))m- (especialmente >CH(R6)), -C(O)O-, -C(O)N(R6)-, -C(O)(CH2)m-, o -S(O)2(CH2)m-, en los que m es de 0 a 2); o el dirradical 2 puede ser más específicamente >C(O), >S(O)2, o >CH(R6). En algunas realizaciones, R6 puede ser H o alquilo (C1-C5), el cual, excepto el H, puede estar sustituido, p.ej., con OH o con alcoxi (C1-C3); o más específicamente, R6 puede ser H o alquilo (C1-C3) no sustituido, en particular, H o metilo.

El dirradical 3 en algunos aspectos puede ser >C(O). En otras realizaciones, el dirradical 3 puede ser cladinosilo. En otras realizaciones, el dirradical 3 puede ser >CHOC(O)R14, >CHOC(O)NR14R15, >CHOC(O)OR15, >CHOC(O)CH(NR14R15)((CRaRb)nAr, >CHOC(O)CH(NR14R15)R14, >CHOC(O)C(=NOR14)((CRaRb)nAr, >CHOC(O)C(=NOR14)R14, >CHOC(O)(CRaRb)nAr), o:


En algunos aspectos, cada R14 y R15 pueden ser independientemente H o alquilo (C1-C6) del cual de 1 a 3 unidades de metileno se pueden sustituir por -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, o -NH-; y cada pareja R14/R15, junto con el átomo al que están unidos, puede formar un anillo de 3-8 miembros; y dicho anillo de 3-8 miembros puede estar sustituido, p.ej., con Ar o con 1 a 2 de los sustituyentes del Grupo S.

El dirradical 4 en algunos aspectos puede ser específicamente >O.

El dirradical 5 en algunos aspectos puede ser >C(O) o >C(=NOR19), o específicamente, >C(O). En algunas realizaciones, R19 puede ser H o alquilo (C1-C6) que puede estar interrumpido con 1 a 3 átomos de oxígeno y/o sustituido con carbo o heterociclo de 4-10 miembros.

El dirradical 6 en algunos aspectos puede ser -(CH2)X- y el dirradical 7 puede ser -(CH2)y-, en los que x e y son independientemente números enteros de 0 a 4, y en los que la suma de x+y es de 2 a 4; o más específicamente x e y pueden ser números enteros de 0 a 3 (o de 1 a 2) para una suma de 2 a 3; o más específicamente, los dirradicales 6 y 7 pueden ser ambos metileno.

En algunos aspectos, R1 puede ser H, OH, o metilo; o R1 puede ser específicamente H.

En algunos aspectos, R3 puede ser alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), o alquinilo (C2-C6), cualquiera de los cuales puede estar sustituido, p.ej., con Ar; o más específicamente, R3 puede ser metilo no sustituido.

En algunos aspectos, R5 puede ser etilo no sustituido. En algunas realizaciones, R13 y R16 (cuando están presentes) pueden ser ambos H.

En algunos aspectos, Ar o el(los) anillo(s) R2 son como antes y pueden estar sustituidos, p.ej., con 1 a 2 de: nitro, Br, Cl, F, hidroxi, alquilo (C1-C6), CF3, OCF3, OCHF2, CHF2, CN, CHO, alcoxi (C1-C6) (opcionalmente sustituido con CN), alcoxi(C1-C3)-alcoxi(C1-C3), alcoxi(C1-C3)-alquilo(C1-C3), oxo, alcanoilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alquilo (C1-C6) sustituido con hidroxi, -C(O)R11, -OC(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)NR11R12, -OC(O)NR11R12-, -NHC(O)R11, -NR11R12, -NR11SO2R12, -SO2NR11R12,...

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula:


en la que:

el dirradical 1 está ausente, >CH2 o es >C(CH3)H;

el dirradical 2 es -C(O)(CH2)m-, -S(O)2(CH2)m-, -S(O)2N(R6)-, -(C(R6)(R7))m-, -C(O)O(CHR20)m-, o -C(O)N(R6)-, en los que m es un número entero de 0 a 3;

el dirradical 3 es >C(O), >CH(OC(O)R14), >CH(OC(O)N(R14)R15), >CH(OC(O)OR15), >CH(OC(O)CH(N(R14)R15)(CRaRb)nAr), >CH(OC(O)CH(N(R14)R15)R14), >CH(OC(O)C(=NOR14)(CRaRb)nAr), >CH(OC(O)C(=NOR14)R14), >CH(OC(O)(CRaRb)nAr), >CH(OC(O)(CRaRb)n, N(CRaRb)nAr)R14),o:


en los que n es un número entero de 0 a 5.

el dirradical 4 es >O o >NR10, con la condición de que cuando el dirradical 3 no es >C(O), el dirradical 4 es >O;

el dirradical 5 es >C(O), -C(O)NH-, -NHC(O)-, >CH(N(R8)R9), >C(=NC(O)R19), o >C(=NOR19);

el dirradical 6 es -(C(Rc)(Rd))x-, en el que x es un número entero de 0 a 5;

el dirradical 7 es -(C(Rc)(Re))y-, en el que y es un número entero de 0 a 5; con la condición de que la suma de x+y sea de 1 a 5;

R1 es H, OH, F, o alquilo (C1-C6), con la condición de que cuando el dirradical 1 está ausente, R1 es H;

R2 es Ar;

R3 es alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), o alquinilo (C2-C6), cualquiera de los cuales puede estar sustituido con Ar; R4 es H o F, con la condición de que cuando el dirradical 3 no es >C(O), R4 es H; cada R5 y R20 es independientemente alquilo (C1-C6);

cada R6 y R7 es independientemente H, alquilo (C1-C12), alquenilo (C2-C12), o heterociclo de 4-6 miembros; en los que cualquiera de ellos, excepto el H, puede estar sustituido con 1 a 3 de los sustituyentes del Grupo S; en los que independientemente dichos alquilo (C1-C12) y alquenilo (C2-C12) pueden tener de 1 a 2 carbonos independientemente sustituidos por dirradicales del Grupo T; y en los que independientemente hasta una pareja de R6/R7, junto con el carbono al que están unidos, pueden formar un anillo carbocíclico de 3 a 8 miembros; con la condición de que no más de un total de dos de los grupos R6 y R7 sean distintos de H.

R6 es independientemente H, alquilo (C1-C6), -C(O)-alquilo(C1-C6), o -S(O2)-alquilo(C1-C6), cualquiera de los cuales, excepto el H, puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes del Grupo S;

R9 es H o -alquilo (C1-C6), el cual puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes del Grupo S;

R10 es H o alquilo (C1-C6);

cada R11 y R12 es independientemente (a) H, alquilo (C1-C12), alquenilo (C2-C12), alquinilo (C2-C12), cualquiera de los cuales, excepto el H, puede tener un carbono sustituido por -NH-, -N(CH3)-, -N(carbo o heterociclo de 4-10 miembros), -O-, -S-, -S(O)-, o -S(O)2-, y en los cuales los R11 y R12 anteriores,junto con el átomo al que están unidos, pueden formar un anillo de 3 a 8 miembros, o (b) heterociclo de 9-10 miembros, carbociclo de 9-10 miembros, heterociclo de 4-6 miembros, o carbociclo de 4-6 miembros, en los que cualquiera de (a) y (b), excepto el H, puede estar sustituido independientemente con 1 a 3 de: Cl, F, OH, alcoxi (C1-C3), alcoxi(C1-C3)-alcoxi(C1-C3), oxo, alquilo (C1-C3), alquilo (C1-C3) sustituido con halógeno, o alcoxi (C1-C3)-alquilo(C1-C3);

cada R13 y R16 es independientemente H, -C(O)(alquiloC1-C6), -C(O)Ar, (fenil)(alquilo(C1-C6))2Si-, o (alquilo(C1-C6))3Si-;

cada R14 y R15 es independientemente H o alquilo (C1-C10); en el que el alquilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes del Grupo S; en los que independientemente de 1 a 2 carbonos del alquilo pueden estar sustituidos por dirradicales del Grupo T; y en los que independientemente cada pareja R14/R15, junto con el átomo al que están unidos, pueden formar un anillo de 3 a 8 miembros;

R17 es OR19, -C(O)(alquiloC1-C6), o -C(O)(carbo o heterociclo de 4-10 miembros);

R19 es H, carbo o heterociclo de 4-10 miembros, -alquilo (C1-C6), o -alquil(C1-C6)-(carbo o heterociclo de 4-10 miembros), cualquiera de los cuales puede tener un carbono del alquilo sustituido por -NH-, -N(CH3)-, -N(carbo o heterociclo de 4-10 miembros), -O-, -S-, -S(O)-, o -S(O)2-; y los cuales, excepto el H, pueden estar sustituidos con 1 a 3 de: Cl, F, OH, alcoxi (C1-C3), alcoxi(C1-C3)-alcoxi(C1-C3), oxo, alquilo (C1-C3), alquilo (C1-C3) sustituido con halógeno, o alcoxi (C1-C3)-alquilo(C1-C3);

cada Ra y Rb es independientemente H o alquilo (C1-C6); en el que el alquilo puede estar sustituido con 1 a 3 de los sustituyentes del Grupo S; en el que independientemente de 1 a 2 carbonos del alquilo pueden estar sustituidos por dirradicales del grupo T; y en el que independientemente cada pareja Ra/Rb junto con el carbono al que están unidos pueden formar un anillo de 3 a 10 miembros.

cada grupo Rc es independientemente H, F, Cl, alquilo (C1-C3), hidroxi, alcoxi (C1-C3), o CN, con la condición de que cuando x del dirradical 6 es de 2 a 5, sólo un grupo Rc puede ser distinto de H.

Cada grupo Rd y Re es H, excepto que hasta un grupo Rd junto con un grupo Re puede formar un enlace carbono-carbono sencillo puente o dirradical alquilo (C1-C3) puente, tal que el anillo A sea bicíclico;

cada Ar es independientemente (a) heterociclo de 9-10 miembros, (b) carbociclo de 9-10 miembros, (c) heterociclo de 4-6 miembros, o (d) carbociclo de 4-6 miembros, en el que (c) o (d) pueden estar sustituidos con heterociclo de 4-6 miembros o carbociclo de 4-6 miembros; en el que cualquiera de los sistemas anulares Ar anteriores puede estar sustituido con 1 a 3 de los sustituyentes del Grupo S;

los sustituyentes del Grupo S son: nitro, halógeno, hidroxi, CF3, OCF3, OCHF2, CHF2, CN, CHO, alcoxi(C1-C3)-alcoxi(C1-C3), alcoxi(C1-C3)-alquilo(C1-C3), oxo, alcanoilo (C1-C10), alquilo (C1-C10), alquenilo (C2-C10), alquinilo (C2-C10), heterociclo o carbociclo de 4-10 miembros, alquilo (C1-C6) sustituido con hidroxi, -C(O)R11, -C(O)(heterociclo de 4-10 miembros), -C(O)(carbociclo de 4-10 miembros), -C(O)2(heterociclo de 4-10 miembros), -O(carbociclo de 4-10 miembros), -O(heterociclo de 4-10 miembros), -C(O)2(carbociclo de 4-10 miembros), -C(O)OR11, -OC(O)R11, -C(O)NR11R12, -OC(O)NR11R12, -NR11R12,-SO2NR11R12, -S(O)pR11,

en los que p es 0 a 2, y alcoxi (C1-C10) opcionalmente sustituido con CN; y en los casos en los que los sustituyentes del Grupo S sustituyen un carbono no aromático, el Grupo S también puede ser =N-NR11R12, =N-(heterociclo de 4-10 miembros), =N-(carbociclo de 4-10 miembros), =N-NHC(O)R11, =N-NHC(O)NR11R12, -N(R11)SO2R12, o =N-R17;en los que cualquiera de los grupos heterocíclicos o carbocíclicos pueden estar sustituidos con Cl, F, alquilo (C1-C10), alcoxi (C1-C10), oxo, o CN,

el Grupo de dirradicales T son: -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(alquilo(C1-C6))-, -NH-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N Ar)-, y -OC(O)O-,

el término "alquilo" significa un radical hidrocarbonado monovalente saturado que tiene restos cíclicos, lineales y/o ramificados; y

el término "alquenilo" significa radicales hidrocarbonados de cadena lineal, cíclica en el caso de cuatro o más átomos en el anillo o de cadena ramificada, que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:

el dirradical 1 está ausente o es -CH2-;

el dirradical 2 es -CH(R6)-, -C(O)O-, -C(O)N(R6)-, -C(O)(CH2)m-, -S(O)2(CH2)m-, en los que m es 0 a 2;

el dirradical 3 es >C(O);

el dirradical 4 es >O;

el dirradical 5 es >C(O) o >C(=NOR19);

el dirradical 6 es -(CH2)x-, en el que x es de 0 a 4; el dirradical 7 es -(CH2)y-, en el que y es de 0 a 4; con la condición de que la suma de x+y sea de 2 a 4;

R1 es H, OH, o metilo;

cada R11 y R12 independientemente es H, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), o alquinilo (C2-C6), los cuales, excepto el H, pueden estar sustituidos con 1 a 2 de: Cl, F, OH, alcoxi (C1-C3), alcoxi(C1-C3)-alcoxi(C1-C3), oxo, alquilo (C1-C3), alquilo (C1-C3) sustituido con halógeno, o alcoxi (C1-C3)-alquilo(C1-C3);

R13 es H;

R19 es H o alquilo (C1-C6) que puede estar interrumpido con 1 a 3 átomos de oxígeno, e independientemente puede estar sustituido con carbo o heterociclo de 4-10 miembros;

cada Ar es independientemente (a) heterociclo de 9-10 miembros, (b) carbociclo de 9-10 miembros, (c) heterociclo de 4-6 miembros, o (d) carbociclo de 4-6 miembros, en el que (c) o (d) puede estar sustituido con heterociclo de 4-6 miembros o carbociclo de 4-6 miembros; en los que los sistemas anulares anteriores pueden estar sustituidos con 1 a 2 de: CF3, OCF3, OCHF2, CHF2, nitro, Cl, F, Br, hidroxi, alquilo (C1-C6), CN, CHO, alcoxi(C1-C3)-alcoxi(C1-C3), alcoxi(C1-C3)-alquilo(C1-C3), oxo, alcanoilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alquilo (C1-C6) sustituido con hidroxi, -C(O)R11, -OC(O)R11, -C(O)OR11, C(O)N(R11)R12-, -OC(O)N(R11)R12-, -NHC(O)R11, -N(R11)R12, -N(R11)SO2R12, -SO2N(R11)R12, -S(O)pR11,en los que p es 0 a 2, o alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido con CN.

3. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en el que:

el dirradical 2 es >CH(R6), -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -C(O)(CH2)m-, -S(O)2(CH2)m-, en los que m es de 0 a 2;

el dirradical 3 es >CH(OC(O)R14), >CH(OC(O)N(R14)R15)-, >CHOC(O)OR15, >CHOC(O)CH(N(R14)R15)((CRaRb)nAr), >CHOC(O)CH(N(R14)R15)R14, >CHOC(O)C(=NOR14)((CRaRb)nAr), >CHOC(O)C(=NOR14)R14, >CHOC(O) (CRaRb)nAr), o:


el dirradical 4 es >O;

el dirradical 5 es >C(O) o >C(=NOR19);

el dirradical 6 es -(CH2)x-, en el que x es de 0 a 4; el dirradical 7 es -(CH2)y, en el que y es de 0 a 4; y en los que la suma de x+y es de 2 a 4;

R1 es H, OH, o metilo;

R3 es alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), o alquinilo (C2-C6), cualquiera de los cuales puede estar sustituido con Ar; cada R11 y R12 es independientemente H, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), o alquinilo (C2-C6);

R13 y A16 son ambos H;

cada R14 y R15 es independientemente H o alquilo (C1-C6) del cual de 1 a 3 unidades metileno se pueden sustituir por O, S, S(O), S(O)2, C(O), o NH; independientemente cada pareja R14/R15, junto con el átomo al que están unidos, pueden formar un anillo de 3 a 8 miembros, y dicho anillo de 3 a 8 miembros puede estar sustituido con Ar o con 1 a 2 sustituyentes del Grupo S;

R19 es H o alquilo (C1-C6) que puede estar interrumpido con 1 a 3 átomos de oxígeno, e independientemente puede estar sustituido con carbo o heterociclo de 4-10 miembros; y

los sustituyentes del grupo S son: nitro, Cl, F, Br, CF3, OCF3, OCHF2, CHF2, hidroxi, alquilo (C1-C6), CN, CHO, alcoxi(C1-C3)-alcoxi(C1-C3), alcoxi(C1-C3)-alquilo(C1-C3), oxo, alcanoilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alquilo (C1-C6) sustituido con hidroxi, -C(O)R11, -OC(O)R11, -C(O)OR11, C(O)N(R11)R12-, -OC(O)N(R11)R12-, -NHC(O)R11, -N(R11)R 12,-N(R11)SO2R12, -SO2N(R11)R12, -S(O)pR11, en los que p es de 0 a 2, y alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido con CN.

4. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en el que:

el dirradical 2 es >CH(R6);

el dirradical 5 es >C(O);

R3 es metilo;

R5 es etilo;

R6 es H o alquilo (C1-C5) opcionalmente sustituido con OH o alcoxi (C1-C3).

5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, ó 4, en el que:

el dirradical 1 está ausente o es metileno;

el dirradical 6 es -(CH2)x-, en el que x es de 0 a 3;

el dirradical 7 es -(CH2)y-, en el que y es de 0 a 3; y en los que la suma de x+y es de 2 a 3;

R1 es H; y

R6 es H o alquilo (C1-C3).

6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 4 ó 5, en el que:

el dirradical 1 está ausente;

R2 es (a) heterociclo o carbociclo de 9-10 miembros o (b) heterociclo o carbociclo de 4-6 miembros, en el que (b) puede estar sustituido con heterociclo o carbociclo de 4-6 miembros; y R2 puede estar sustituido con 1 a 2 de: SO2R11, alquilo (C1-C3) sustituido con hidroxi, alquilo (C1-C3), CN, CHO, nitro, F, Cl, Br, CF3, OCF3, OCHF2, CHF2, hidroxi, alcoxi(C1-C3)-alcoxi(C1-C3), oxo, alcanoilo (C1-C3), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), o alcoxi (C1-C3) opcionalmente sustituido con CN; y

R6 es H o metilo.

7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, ó 4 a 6, en el que:

los dirradicales 6 y 7 son ambos metileno; y

R2 es (a) heterociclo de 9-10 miembros, o (b) heterociclo o carbociclo de 5-6 miembros, en el que (b) está sustituido con heterociclo o carbociclo de 5-6 miembros, y en el que R2 puede estar sustituido con 1 a 2 de:

SO2R11, alquilo (C1-C3) sustituido con hidroxi, alquilo (C1-C3), CN, CHO, Br, Cl, F, CF3, OCF3, OCHF2, CHF2, nitro, hidroxi, alcoxi(C1-C3)-alcoxi(C1-C3), oxo, alcanoilo (C1-C3), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), o alcoxi (C1-C3) opcionalmente sustituido con CN.

8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, ó 4 a 7, en el que:

R2 es heteroarilo de 9-10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, que puede estar sustituido con 1 a 2 de: SO2R11, alquilo (C1-C3) sustituido con hidroxi, alquilo (C1-C3), CN, CHO, Cl, F, CF3, nitro, hidroxi, alcoxi(C1-C3)-alcoxi(C1-C3), oxo, alcanoilo (C1-C3), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), o alcoxi (C1-C3) opcionalmente sustituido con CN.

9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, ó 4 a 8, en el que:

R2 es quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, 1,5-naftiridinilo, 1,6-naftiridinilo, 1,7-naftiridinilo, 1,8-naftiridinilo, cinolinilo, ftalazinilo, pirido[2,3-b]pirazinilo, pirido[3,4-b]pirazinilo, pirido[3,2-b]pirazinilo, pirido[2,3-d]pirimidinilo, pirido[2,3-c]piridazinilo, bencimidazolilo, indolilo, indazolilo, 1H-benzotriazolilo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridinilo, 1H-pirrolo[3,2-c]piridinilo, 1H-pirrolo[2,3-c]piridinilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 1H-imidazo[4,5-b]piridinilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridinilo, 1H-imidazo[4,5-c]piridinilo, 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridinilo, 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridinilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo, imidazo[1,5-a]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, pirrolo[1,2-a]piridinilo, pirrolo[1,2-a]pirazinilo, pirrolo[1,2-c]pirimidinilo, pirrolo[1,2-b]piridazinilo, pirrolo[1,5-a]pirimidinilo, imidazo[1,5-a]pirimidinilo, imidazo[1,2-a]pirimidinilo, benzo[d][1,3]dioxolilo, o 1H-inden-2(3H)-sulfonilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con 1 a 2 de alquilo (C1-C3), CN, CHO, Cl, F, CF3, nitro, hidroxi, oxo, alcanoilo (C1-C3), alquenilo (C2-C3), alquinilo (C2-C3), o alcoxi (C1-C3).

10. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en el que:

el dirradical 2 es >SO2;

el dirradical 5 es >C(O);

R3 es metilo; y

R5 es etilo.

11. El compuesto de la reivindicación 10, en el que:

el dirradical 1 está ausente o es metileno;

el dirradical 6 es -(CH2)x-, en el que x es de 0 a 3;

el dirradical 7 es -(CH2)y-, en el que y es de 0 a 3; y en el que la suma de x+y es de 2 a 3; y

R1 es H; y

R2 es (a) heterociclo o carbociclo de 9-10 miembros, o (b) heterociclo o carbociclo de 4-6 miembros, en el que (b) puede estar sustituido con heterociclo o carbociclo de 4-6 miembros; y R2 puede estar sustituido con 1 a 2 de: SO2, alquilo (C1-C3) sustituido con hidroxi, alquilo (C1-C3), CN, CHO, Br, Cl, F, CF3, OCF3, OCHF2, CHF2, nitro, hidroxi, alcoxi(C1-C3)-alcoxi(C1-C3), oxo, alcanoilo (C1-C3), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6) alcoxi (C1-C3) opcionalmente sustituido con CN.

12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 10 u 11, en el que:

el dirradical 1 está ausente;

los dirradicales 6 y 7 son ambos metileno; y

R2 es (a) heterociclo de 9-10 miembros, o (b) heterociclo o carbociclo de 5-6 miembros, en el que (b) está sustituido con heterociclo o carbociclo de 5-6 miembros, y en el que R2 puede estar sustituido con 1 a 2 de:

SO2, alquilo (C1-C3) sustituido con hidroxi, alquilo (C1-C3), CN, CHO, Br, Cl, F, CF3, OCF3, OCHF2, CHF2, nitro, hidroxi, alcoxi(C1-C3)-alcoxi(C1-C3), oxo, alcanoilo (C1-C3), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6) alcoxi (C1-C3) opcionalmente sustituido con CN.

13. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en el que:

R2 es 9-heteroarilo de 9-10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, que puede estar sustituido con 1 a 2 de: SO2R11, alquilo (C1-C3) sustituido con hidroxi, alquilo (C1-C3), CN, CHO, Cl, F, CF3, nitro, hidroxi, alcoxi(C1-C3)-alcoxi(C1-C3), oxo, alcanoilo (C1-C3), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), o alcoxi (C1-C3) opcionalmente sustituido con CN.

14. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en el que:

R2 es quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, 1,8-naftiridinilo, 1,7-naftiridinilo, 1,6-naftiridinilo, 1,5-naftiridinilo, ftalazinilo, benzo[d]tiazolilo, 2,1,3-benzotiadiazol-2,2-dioxidilo, benzo[c][1,2,5]oxadiazolilo, benzo[d]isooxazolilo, benzo[d]oxazolilo, benzo[d]isotiazolilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, 5-feniltiazolilo, 2-fenil-1,3,4-tiadiazolilo, 4-feniltiazolilo, 4-fenil-1,2,3-tiadiazolilo, 5-feniloxazolilo, 2-fenil-1,3,4-oxadiazolilo, 5-fenil-1,2,4-oxadiazolilo, 3-fenil-1,2,4-oxadiazolilo, 1-fenil-1H-pirazolilo, 4-fenil-4H-1,2,4-triazolilo, 1-fenil-1H-1,2,4-triazolilo, 2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)piridinilo, 2-(1H-pirazol-1-il)piridinilo, 2-(4H-1,2,4-triazol-4-il)piridinilo, 1H-indazolilo, 1,3-dihidrobenzo-2,2-dioxo[c]tiofenilo, 4-(2-oxooxazolidin-3-il)fenilo, o 2H-indazolilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con 1 a 2 de alquilo (C1-C3), CN, CHO, Cl, F, CF3, nitro, hidroxi, oxo, alcanoilo (C1-C3), alquenilo (C2-C3), alquinilo (C2-C3), o alcoxi (C1-C3).

15. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en el que:

el dirradical 1 está ausente o es metilo;

el dirradical 2 es >C(O), -C(O)N(R6), o -C(O)O-;

el dirradical 5 es >C(O);

el dirradical 6 es -(CH2)x-, en el que x es de 0 a 3;

el dirradical 7 es -(CH2)y-, en el que y es de 0 a 3; y en los que la suma de x+y es de 2 a 3;

R3 es metilo;

R5 es etilo; y

R6 es H o metilo.

16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona de:

3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-((quinolin-5-il)-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A,

3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-((quinolin-4-il)-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A,

3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-((1,8-naftiridin-4-il)-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A,

3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-((1,5-naftiridin-4-il)-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A,

3-descladinosil-11,12-didesoxi-2-fluoro-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(1R-(1,8-naftiridin-4-il)-etil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A,

3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(1-(quinolin-4-il)-butil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A,

3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(8-metoxiquinolina-5-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A,

3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(3-metoxiquinolina-4-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A,

3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(3-metoxi-1,8-naftiridina-4-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A,

3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(3-bromo-1,8-naftiridina-4-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A,

3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(3-cloro-1,8-naftiridina-4-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A,

3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(3-etoxi-1,8-naftiridina-4-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A,

3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(4-(oxazol-5-il)-bencenosulfonilo)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A,

3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(3-(1H-pirazol-3-il)bencenosulfonilo)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A,

3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(3-(1,2,3-tiadiazol-4-il)bencenosulfonilo)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A,

3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(quinoxalina-5-sulfonilo)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A,

3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(1,3-dihidrobenzo-2,2-dioxo[c]tiofeno-5-sulfonilo)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A,

3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(8-metoxiquinolina-5-sulfonilo)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A,

3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(8-etoxiquinolina-5-sulfonilo)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A,

3-descladinosil-11,12-didesoxi-2-fluoro-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(3-ciano-4-etoxibenceno-1-sulfonilo)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A,

3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(4-etoxi-3-metoxibenceno-1-sulfonilo)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A, o

3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(8-metoxiquinoxalina-5-sulfonilo)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A.

17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, que tiene una CMI in vitro para S. pyogenes que es resistente a la claritromicina de 8 µg/ml o menos.

18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 3-descladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(1R-(1,8-naftiridin-4-il)-etil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A.

19. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para usar en terapia.

20. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en la fabricación de un medicamento para tratar la infección bacteriana.


 

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