Compuestos como ligandos de receptores cannabinoides.

Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), o una sal, solvato,

sal de un solvato, o una combinación de los mismos farmacéuticamente aceptables **Fórmula**

en donde

R1 es arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, o cicloalquenilo; cada uno de los cuales está sustituido con un grupo Rx y cada uno está sustituido adicionalmente opcionalmente con 1, 2, 3, o 4 grupos Ry;

Rx es -O-(CR1aR1b)q1-N(R1m)2 o -O-G1;

cada uno de Ry es independientemente G1d, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, ≥N-CN, NO2, ≥N-ORf, -CN, oxo, -ORf, -OC(O)Rf, -OC(O)N(Rf)2, -S(O)2Re, -S(O)2N(Rf)2, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)N(Rf)2, -N(Rf)2, -N(Rf)C(O)Rf, -N(Rf)S(O)2Re, -N(Rf)C(O)O(Re), -N(Rf)C(O)N(Rf)2, -N(Rt)S(O)2N(Rf)2, -(CR1cR1d)q2-ORf, -(CR1cR1d)q2-OC(O)Rf, -(CR1cR1d)q2-OC(O)N(Rf)2, -(CR1cR1d)q2-S(O)2Re, -(CR1cR1d)q2-S(O)2N(Rf)2, -(CR1cR1d)q2-C(O)Rf, -(CR1cR1d)q2-C(O)ORf, -(CR1cR1d)q2-C(O)N(Rf)2, -(CR1cR1d)q2-N(Rf)2, -(CR1cR1d)q2- N(Rf)C(O)Rf, -(CR1cR1d)q2-N(Rf)S(O)2Re, -(CR1cR1d)q2-N(Rf)C(O)O(Re), -(CR1cR1d)q2-N(Rf)C(O)N(Rf)2, -(CR1cR1d)q2-N(Rf)S(O)2N(Rf)2, o

-(CR1cR1d)q2-CN;

R1m, en cada aparición, es independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C4;

R1a, en cada aparición, es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4 ;

R1b, en cada aparición, es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4 ;

G1 es cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclo, o heteroarilo; cada uno de de los cuales está sustituido opcionalmente con 1, 2, 3, 4, 5, o 6 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, ≥N-CN, -C(≥NORf)Ra, ≥N-ORf, -CN, NO2, oxo, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)N(Rb)(Rc), -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -S(O)2N(Rb)(Rc), -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Rb)(Rc), -N(Rb)(Rc), -N(Rc)C(O)Ra, -N(Rc)S(O)2Rd, -N(Rc)C(O)O(Ra), -N(Rc)S(O)2N(Rb)(Rc), -N(Rc)C(O)N(Rb)(Rc), -(CR1cR1d)q3-ORa, -(CR1cR1d)q3-OC(O)Ra, -(CR1cR1d)q3-OC(O)N(Rb)(Rc), -(CR1cR1d)q3-S(O)Rd,-(CR1cR1d)q3-S(O)2Rd,-(CR1cR1d)q3-S(O)2N(Rb)(Rc),

-(CR1cR1d)q3-C(O)Ra, -(CR1cR1d)q3-C(O)ORa, -(CR1cR1d)q3-C(O)N(Rb)(Rc), -(CR1cR1d)q3-N(Rb)(Rc), -(CR1cR1d)q3-N(Rc)C(O)Ra, -(CR1cR1d)q3-N(Rc)S(O)2Rd, -(CR1cR1d)q3-N(Rc)C(O)O(Ra), -(CR1cR1d)q3-N(Rc)S(O)2N(Rb)(Rc),

-(CR1cR1d)q3-N(Rc)C(O)N(Rb)(Rc), y -(CR1cR1d)q3-CN;

Ra y Rc, en cada aparición, are cada uno de independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -(CR1a'R1b')q4-A3, G1d, o -(CR1a'R1b')q4-G1d;

Rb, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo monocíclico, -(CR1cR1d)q4-(cicloalquilo monocíclico), o haloalcoxialquilo;

Rd, en cada aparición, es independientemente alquilo, haloalquilo, -(CR1a'R1b')q4-A3, G1d, o -(CR1a'R1b')q4-G1d;

G1d, en cada aparición, es independientemente un heterociclo monocíclico, un heteroarilo monocíclico, un fenilo, un cicloalquilo monocíclico, o un cicloalquenilo monocílico; sustituido opcionalmente con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -N(Rh)2, -CN, oxo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, halógeno, y -OH; cada aparición de A3 es independientemente -C(O)Rh, -S(O)2Re, -C(O)N(Rh)2, -C(S)N(Rh)2, -S(O)2N(Rh)2, -C(≥NORh)Rh, -N(Rh)C(O)Rh, -N(Rh)C(O)ORe, -N(Rh)S(O)2Re, -N(Rh)C(O)N(Rh)2, -N(Rh)S(O)2N(Rh)2, -CN, -ORh, o -N(Rh)2;

Re, en cada aparición, es independientemente alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo monocíclico, heterociclo monocíclico, o -(CR1cR1d)q4-(cicloalquilo monocíclico);

Rf, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, -(CR1cR1d)q4-ORh, heterociclo monocíclico, cicloalquilo monocíclico, o -(CR1cR1d)q4-(cicloalquilo monocíclico);

Rh, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, heterociclo monocíclico, cicloalquilo monocíclico, o -(CR1cR1d)q4-(cicloalquilo monocíclico);

el Anillo A representa la fórmula (a), (b), (c), o (d)

R21, R22, R23, y R24 son cada uno independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, -(CR2aR2b)q5-OH,

Compuestos como ligandos de receptores cannabinoides

Campo técnico y antecedentes 5

Se describen compuestos que son ligandos de receptores cannabinoides, composiciones que comprenden tales compuestos, y su uso para el tratamiento de afecciones y trastornos mediante la administración de tales compuestos y composiciones.

El (-) -9-tetrahidrocannabinol (9-THC) , el principal constituyente psicoactivo de la marihuana, ejerce una amplia gama de efectos a través de sus interacciones con dos subtipos de receptores cannabinoides (CB) , CB1 y CB2. Los receptores CB1 son altamente expresados en el sistema nervioso central y en menor grado en la periferia de una variedad de tejidos de los sistemas cardiovascular y gastrointestinal. Por el contrario, los receptores CB2 se expresan lo más abundantemente en múltiples órganos y células linfoides del sistema inmunitario, incluyendo bazo, 15 timo, amígdalas, médula ósea, páncreas y mastocitos.

Los efectos psicotrópicos causados por el 9-THC y otros agonistas no selectivos de CB están mediados por los receptores CB1. Estos efectos mediados por el receptor CB1, tales como euforia, sedación, hipotermia, catalepsia, y ansiedad, han limitado el desarrollo y la utilidad clínica de los agonistas no selectivos de CB. Estudios recientes han 20 demostrado que los moduladores de CB2 son analgésicos en modelos preclínicos de dolor nociceptivo y neuropático sin causar los efectos secundarios adversos asociados con la activación del receptor CB1. Por lo tanto, los compuestos que se dirigen selectivamente a los receptores CB2 son un enfoque atractivo para el desarrollo de nuevos analgésicos.

El dolor es el síntoma más común de enfermedad y la queja más frecuente con la que los pacientes se presentan a los médicos. El dolor es comúnmente segmentado por la duración (aguda versus crónica) , la intensidad (leve, moderada y grave) , y el tipo (nociceptivo contra neuropático) . El dolor nociceptivo es el tipo de dolor mejor conocido, y es causado por la lesión del tejido detectada por los nociceptores en el sitio de la lesión. Después de la lesión, el sitio se convierte en una fuente de dolor y sensibilidad constantes. Este dolor y sensibilidad son considerados dolor 30 nociceptivo "agudo". Este dolor y sensibilidad disminuyen gradualmente a medida que progresa la curación y desaparecen cuando la curación es completa. Los ejemplos de dolor nociceptivo agudo incluyen procedimientos quirúrgicos (dolor post-operatorio) y fracturas óseas. A pesar de que puede que no haya daño permanente del nervio, el dolor nociceptivo "crónico" es producido por algunas afecciones cuando el dolor se prolonga más allá de seis meses. Los ejemplos de dolor crónico nociceptivo incluyen osteoartritis, artritis reumatoide, y trastornos 35 musculoesqueléticos (p. ej., dolor de espalda) , dolor por cáncer, etc.

El dolor neuropático se define como "el dolor iniciado o causado por una lesión primaria o disfunción en el sistema nervioso" por la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor. El dolor neuropático no está asociado con la estimulación nociceptiva, aunque el paso de los impulsos nerviosos que se percibe como dolor en última instancia 40 por el cerebro es el mismo tanto en el dolor nociceptivo como neuropático. El término dolor neuropático abarca una amplia gama de síndromes de dolor de diversas etiologías. Los tres tipos de dolor más comúnmente diagnosticados de naturaleza neuropática son la neuropatía diabética, la neuropatía del cáncer, y el dolor por VIH. Además, el dolor neuropático se diagnostica en pacientes con una amplia gama de otros trastornos, incluyendo la neuralgia del trigémino, la neuralgia post-herpética, la neuralgia traumática, la fibromialgia, el miembro fantasma, así como varios 45 otros trastornos de origen mal definido o desconocido.

La gestión del espectro de etiologías del dolor sigue siendo un importante problema de salud pública y tanto los pacientes como los médicos están buscando estrategias de mejora para gestionar eficazmente el dolor. Las terapias o fármacos disponibles en la actualidad no tratan eficazmente todos los tipos de estados de dolor 50 nociceptivo y neuropático. Los compuestos de la presente invención son moduladores de receptores CB2 novedosos que tienen utilidad en el tratamiento de dolor, incluyendo el dolor nociceptivo y neuropático.

La ubicación de los receptores CB2 en la superficie de las células del sistema inmunitario sugiere un papel para estos receptores en la inmunomodulación y la inflamación. Estudios recientes han demostrado que los ligandos de 55 receptores CB2 tienen propiedades inmunomoduladoras y antiinflamatorias. Por lo tanto, los compuestos que interactúan con los receptores CB2 ofrecen una farmacoterapia única para el tratamiento de trastornos inmunitarios e inflamatorios.

El documento EP 1820504 A1 describe diferentes radicales heterocíclicos que se utilizan como agonista de 60 cannabinoides.

Compendio de la invención

En la presente memoria se proporcionan compuestos de fórmula (I)

o sales, solvatos, o combinaciones cualesquiera de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde

R1 es arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, o cicloalquenilo; cada uno de los cuales está sustituido con un grupo Rx y cada uno está sustituido adicionalmente opcionalmente con 1, 2, 3, o 4 grupos Ry;

Rx es -O- (CR1aR1b) q1-N (R1m) 2 o -O-G1; 10

cada uno de Ry es independientemente G1d, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, =N-CN, NO2, =N-ORf,

- CN, oxo, -ORf, -OC (O) Rf, -OC (O) N (Rf) 2, -S (O) 2Re, -S (O) 2N (Rf) 2, -C (O) Rf, -C (O) ORf, -C (O) N (Rf) 2, -N (Rf) 2,

- N (Rf) C (O) Rf, -N (Rf) S (O) 2Re, -N (Rf) C (O) O (Re) , -N (Rf) C (O) N (Rf) 2, -N (Rt) S (O) 2N (Rf) 2, - (CR1cR1d) q2-ORf, - (CR1cR1d) q2-OC (O) Rf, - (CR1cR1d) q2-OC (O) N (Rf) 2, - (CR1cR1d) q2-S (O) 2Re, - (CR1cR1d) q2-S (O) 2N (Rf) 2, - (CR1cR1d) q2-C (O) Rf,

- (CR1cR1d) q2-C (O) ORf, - (CR1cR1d) q2-C (O) N (Rf) 2, - (CR1cR1d) q2-N (Rf) 2, - (CR1cR1d) q2- N (Rf) C (O) Rf, - (CR1cR1d) q2-15 N (Rf) S (O) 2Re, - (CR1cR1d) q2-N (Rf) C (O) O (Re) , - (CR1cR1d) q2-N (Rf) C (O) N (Rf) 2, - (CR1cR1d) q2-N (Rf) S (O) 2N (Rf) 2, o

- (CR1cR1d) q2-CN;

R1m, en cada aparición, es independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C4;

R1a, en cada aparición, es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4 ;

R1b, en cada aparición, es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4 ; 20

G1 es cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclo, o heteroarilo; cada uno de de los cuales está sustituido opcionalmente con 1, 2, 3, 4, 5, o 6 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, =N-CN, -C (=NORf) Ra, =N-ORf, -CN, NO2, oxo, -ORa, -OC (O) Ra,

- OC (O) N (Rb) (Rc) , -S (O) Rd, -S (O) 2Rd, -S (O) 2N (Rb) (Rc) , -C (O) Ra, -C (O) ORa, -C (O) N (Rb) (Rc) , -N (Rb) (Rc) , -N (Rc) C (O) Ra, -N (Rc) S (O) 2Rd, -N (Rc) C (O) O (Ra) , -N (Rc) S (O) 2N (Rb) (Rc) , -N (Rc) C (O) N (Rb) (Rc) , - (CR1cR1d) q3-ORa, - (CR1cR1d) q3-25 OC (O) Ra, - (CR1cR1d) q3-OC (O) N (Rb) (Rc) , - (CR1cR1d) q3-S (O) Rd, - (CR1cR1d) q3-S (O) 2Rd, - (CR1cR1d) q3-S (O) 2N (Rb) (Rc) ,

- (CR1cR1d) q3-C (O) Ra, - (CR1cR1d) q3-C (O) ORa, - (CR1cR1d) q3-C (O) N (Rb) (Rc) , - (CR1cR1d) q3-N (Rb) (Rc) , - (CR1cR1d) q3-N (Rc) C (O) Ra, - (CR1cR1d) q3-N (Rc) S (O) 2Rd, - (CR1cR1d) q3-N (Rc) C (O) O (Ra) , - (CR1cR1d) q3-N (Rc) S (O) 2N (Rb) (Rc) ,

- (CR1cR1d) q3-N (Rc) C (O) N (Rb) (Rc) , y - (CR1cR1d) q3-CN;

Ra y Rc, en cada aparición, are cada uno de independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, - (CR1a'R1b') q4-A3, 30 G1d, o - (CR1a'R1b') q4-G1d;

Rb, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo monocíclico,

- (CR1cR1d) q4- (cicloalquilo monocíclico) , o haloalcoxialquilo;

Rd, en cada aparición, es independientemente alquilo, haloalquilo, - (CR1a'R1b') q4-A3, G1d, o - (CR1a'R1b') q4-G1d;

G1d, en cada aparición, es independientemente un heterociclo monocíclico, un heteroarilo monocíclico, un fenilo, un 35 cicloalquilo monocíclico, o un cicloalquenilo monocíclico; sustituido opcionalmente con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -N (Rh) 2, -CN, oxo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, halógeno, y -OH;

cada aparición de A3 es independientemente -C (O) Rh, -S (O) 2Re, -C (O) N (Rh) 2, -C (S) N (Rh) 2, -S (O) 2N (Rh) 2,

- C (=NORh) Rh, -N (Rh) C (O) Rh, -N (Rh) C (O) ORe, -N (Rh) S (O) 2Re, -N (Rh) C (O) N (Rh) 2, -N (Rh) S (O) 2N (Rh) 2, -CN, -ORh, o 40... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) , o una sal, solvato, sal de un solvato, o una combinación de los mismos farmacéuticamente aceptables 5

en donde R1 es arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, o cicloalquenilo; cada uno de los cuales está sustituido con un grupo Rx y cada uno está sustituido adicionalmente opcionalmente con 1, 2, 3, o 4 grupos Ry; 10

Rx es -O- (CR1aR1b) q1-N (R1m) 2 o -O-G1;

cada uno de Ry es independientemente G1d, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, =N-CN, NO2, =N-ORf,

- CN, oxo, -ORf, -OC (O) Rf, -OC (O) N (Rf) 2, -S (O) 2Re, -S (O) 2N (Rf) 2, -C (O) Rf, -C (O) ORf, -C (O) N (Rf) 2, -N (Rf) 2,

- N (Rf) C (O) Rf, -N (Rf) S (O) 2Re, -N (Rf) C (O) O (Re) , -N (Rf) C (O) N (Rf) 2, -N (Rt) S (O) 2N (Rf) 2, - (CR1cR1d) q2-ORf, - (CR1cR1d) q2-OC (O) Rf, - (CR1cR1d) q2-OC (O) N (Rf) 2, - (CR1cR1d) q2-S (O) 2Re, - (CR1cR1d) q2-S (O) 2N (Rf) 2, - (CR1cR1d) q2-C (O) Rf, 15

- (CR1cR1d) q2-C (O) ORf, - (CR1cR1d) q2-C (O) N (Rf) 2, - (CR1cR1d) q2-N (Rf) 2, - (CR1cR1d) q2- N (Rf) C (O) Rf, - (CR1cR1d) q2-N (Rf) S (O) 2Re, - (CR1cR1d) q2-N (Rf) C (O) O (Re) , - (CR1cR1d) q2-N (Rf) C (O) N (Rf) 2, - (CR1cR1d) q2-N (Rf) S (O) 2N (Rf) 2, o

- (CR1cR1d) q2-CN;

R1m, en cada aparición, es independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C4;

R1a, en cada aparición, es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4 ; 20

R1b, en cada aparición, es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4 ;

G1 es cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclo, o heteroarilo; cada uno de de los cuales está sustituido opcionalmente con 1, 2, 3, 4, 5, o 6 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, =N-CN, -C (=NORf) Ra, =N-ORf, -CN, NO2, oxo, -ORa, -OC (O) Ra,

- OC (O) N (Rb) (Rc) , -S (O) Rd, -S (O) 2Rd, -S (O) 2N (Rb) (Rc) , -C (O) Ra, -C (O) ORa, -C (O) N (Rb) (Rc) , -N (Rb) (Rc) , -N (Rc) C (O) Ra.

25. N (Rc) S (O) 2Rd, -N (Rc) C (O) O (Ra) , -N (Rc) S (O) 2N (Rb) (Rc) , -N (Rc) C (O) N (Rb) (Rc) , - (CR1cR1d) q3-ORa, - (CR1cR1d) q3-OC (O) Ra, - (CR1cR1d) q3-OC (O) N (Rb) (Rc) , - (CR1cR1d) q3-S (O) Rd, - (CR1cR1d) q3-S (O) 2Rd, - (CR1cR1d) q3-S (O) 2N (Rb) (Rc) ,

- (CR1cR1d) q3-C (O) Ra, - (CR1cR1d) q3-C (O) ORa, - (CR1cR1d) q3-C (O) N (Rb) (Rc) , - (CR1cR1d) q3-N (Rb) (Rc) , - (CR1cR1d) q3-N (Rc) C (O) Ra, - (CR1cR1d) q3-N (Rc) S (O) 2Rd, - (CR1cR1d) q3-N (Rc) C (O) O (Ra) , - (CR1cR1d) q3-N (Rc) S (O) 2N (Rb) (Rc) ,

- (CR1cR1d) q3-N (Rc) C (O) N (Rb) (Rc) , y - (CR1cR1d) q3-CN; 30

Ra y Rc, en cada aparición, are cada uno de independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, - (CR1a'R1b') q4-A3, G1d, o - (CR1a'R1b') q4-G1d;

Rb, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo monocíclico,

- (CR1cR1d) q4- (cicloalquilo monocíclico) , o haloalcoxialquilo;

Rd, en cada aparición, es independientemente alquilo, haloalquilo, - (CR1a'R1b') q4-A3, G1d, o - (CR1a'R1b') q4-G1d; 35

G1d, en cada aparición, es independientemente un heterociclo monocíclico, un heteroarilo monocíclico, un fenilo, un cicloalquilo monocíclico, o un cicloalquenilo monocílico; sustituido opcionalmente con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -N (Rh) 2, -CN, oxo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, halógeno, y -OH;

cada aparición de A3 es independientemente -C (O) Rh, -S (O) 2Re, -C (O) N (Rh) 2, -C (S) N (Rh) 2, -S (O) 2N (Rh) 2, 40

- C (=NORh) Rh, -N (Rh) C (O) Rh, -N (Rh) C (O) ORe, -N (Rh) S (O) 2Re, -N (Rh) C (O) N (Rh) 2, -N (Rh) S (O) 2N (Rh) 2, -CN, -ORh, o

- N (Rh) 2;

Re, en cada aparición, es independientemente alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo monocíclico, heterociclo monocíclico, o - (CR1cR1d) q4- (cicloalquilo monocíclico) ;

Rf, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, - (CR1cR1d) q4-ORh, 45 heterociclo monocíclico, cicloalquilo monocíclico, o - (CR1cR1d) q4- (cicloalquilo monocíclico) ;

Rh, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, heterociclo monocíclico, cicloalquilo monocíclico, o - (CR1cR1d) q4- (cicloalquilo monocíclico) ;

el Anillo A representa la fórmula (a) , (b) , (c) , o (d)

R21, R22, R23, y R24 son cada uno independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, - (CR2aR2b) q5-OH,

- (CR2aR2b) q5-O-alquilo, - (CR2aR2b) q5-O-haloalquilo, - (CR2aR2b) q5-O-G2a, - (CR2aR2b) q5-O- (CR2cR2d) q6-G2a, - (CR2aR2b) q6-C (O) -Ra, - (CR2aR2b) q6-C (O) O (Ra) , - (CR2aR2b) q6-C (=N-ORf) Ra, - (CR2aR2b) q6-SO2-Rd, - (CR2aR2b) q6-G2b, - (CR2aR2b) q6-C (O) N (Rb) (Rc) , o - (CR2aR2b) q6-CN;

cada aparición de G2a es independientemente cicloalquilo, heterociclo, arilo, o heteroarilo;

G2b es cicloalquilo monocíclico, cicloalquenilo monocíclico, tienilo, o fenilo; cada uno cada uno de los cuales está 5 fusionado opcionalmente con benzo, cicloalquilo monocíclico, cicloalquenilo monocíclico, heterociclo monocíclico, o heteroarilo monocíclico;

G2a y G2b, en cada aparición, están cada uno independientemente insustituidos o sustituidos con 1, 2, 3, 4, 5, o 6 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxo, alquilo, halógeno, -OH, alcoxi, haloalcoxi, y haloalquilo; 10

R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R11, y R12 son cada uno independientemente G3, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo,

- NO2 -CN, halógeno, -ORh, -N (Rh) 2, -C (O) Rh, -C (O) O (Rh) , haloalquilo, - (CR3aR3b) q7-ORh, - (CR3aR3b) q7-N (Rh) 2,

- (CR3aR3b) q7-C (O) Rh, o - (CR3aR3b) q7-C (O) O (Rh) ;

G3, en cada aparición, es independientemente cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclo o heteroarilo, cada uno cada uno de los cuales está independientemente insustituido o sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes 15 seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, halógeno, haloalquilo C1-C4, =N-CN, =N-ORh, -CN, oxo, -ORh, -OC (O) Rh, -OC (O) N (Rh) 2, -S (O) 2Re, -S (O) 2N (Rh) 2, -C (O) Rh, -C (O) ORh,

- C (O) N (Rh) 2, -N (Rh) 2, -N (Rh) C (O) Rh, -N (Rh) S (O) 2Re, -N (Rh) C (O) O (Re) , y -N (Rh) C (O) N (Rh) 2;

R1a', en cada aparición, es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, o haloalquilo C1-C4 ;

R1b', en cada aparición, es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, -ORh, 20

- N (Rh) 2, -N (Rh) C (O) Rh, -N (Rh) C (O) ORe, o -N (Rh) S (O) 2Re;

R1c, R1d, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, y R3b, en cada aparición, son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, o haloalquilo C1-C4 ;

X1 y X2 son cada uno independientemente O, S, o N (R10) en donde R10 es alquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, o haloalquilo; 25

q1 y q5, en cada aparición, son cada uno independientemente 2, 3, o 4;

q2, q3, q4, q6, y q7, en cada aparición, son cada uno independientemente 1, 2, 3, 4, 5, o 6; y el cicloalquilo monocíclico y el heterociclo monocíclico, como sustituyente o como parte de un sustituyente, de Rb, Re, Rf, y Rh, están cada uno independientemente insustituidos o sustituidos con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxo, alquilo C1-C4, halógeno, -OH, alcoxi C1-C4, 30 haloalcoxi C1-C4, y haloalquilo C1-C4 ;

con la condición de que cuando G1 es arilo, R21, R22, R23, y R24 son cada uno independientemente - (CR2aR2b) q5-O-G2a, - (CR2aR2b) q5-O- (CR2cR2d) q6-G2a, - (CR2aR2b) q6-C (O) -Ra, - (CR2aR2b) q6-C (=N-ORf) Ra, o - (CR2aR2b) q6-SO2-Rd.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal, solvato, sal de un solvato, o una combinación de los 35 mismos farmacéuticamente aceptables en donde R1 es heteroarilo.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula (II) o una sal, solvato, sal de un solvato, o una combinación de los mismos farmacéuticamente aceptables 40

en donde z es 0, 1, 2, 3, o 4, el anillo A, Rx, y Ry son los expuestos en la reivindicación 1.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 o una sal, solvato, sal de un solvato, o una combinación de los 45 mismos farmacéuticamente aceptables, en donde Rx es -O- (CR1a R1b) q1-N (R1m) 2.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 o una sal, solvato, sal de un solvato, o una combinación de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde Rx es -O- (CR1aR1b) q1-N (R1m) 2, y 50

el Anillo A tiene la fórmula (a) .

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 o una sal, solvato, sal de un solvato, o una combinación de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde Rx es -O- (CR1aR1b) q1-N (R1m) 2, y 55

el Anillo A tiene la fórmula (b) .

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 o una sal, solvato, sal de un solvato, o una combinación de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde Rx es -O- (CR1aR1b) q1-N (R1m) 2,

el anillo A tiene la fórmula (b) , y X2 es N (R10) . 5

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 o una sal, solvato, sal de un solvato, o una combinación de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde Rx es -O- (CR1aR1b) q1-N (R1m) 2,

el anillo A tiene la fórmula (b) , 10

X2 es N (R10) , y R22 es alquilo, haloalquilo, - (CR2aR2b) q4-OH, - (CR2aR2b) q4-O-alquilo, - (CR2aR2b) q4-O-haloalquilo, o - (CR2aR2b) q5-G2b.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 o una sal, solvato, sal de un solvato, o una combinación de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde Rx es -O-G1. 15

10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 o una sal, solvato, sal de un solvato, o una combinación de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde Rx es -O-G1,

y el anillo A tiene la fórmula (a) . 20

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 o una sal, solvato, sal de un solvato, o una combinación de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde Rx es -O-G1,

y el anillo A tiene la fórmula (b) . 25

12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 o una sal, solvato, sal de un solvato, o una combinación de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde Rx es -O-G1,

el anillo A tiene la fórmula (b) , y 30

X2 es N (R10) .

13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 o una sal, solvato, sal de un solvato, o una combinación de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde

Rx es -O-G1, 35

el anillo A tiene la fórmula (b) ,

X2 es N (R10) , y R22 es alquilo, haloalquilo, - (CR2aR2b) q4-OH, - (CR2aR2b) q4-O-alquilo, - (CR2aR2b) q4-O-haloalquilo, o - (CR2aR2b) q5-G2b.

14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal, solvato, sal de un solvato, o una combinación de los 40 mismos farmacéuticamente aceptables, en donde el anillo A tiene la fórmula (c) , R6 y R9 son hidrógeno, R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4, y R23 es, alquilo haloalquilo, - (CR2aR2b) q4, -OH- (CR2aR2b) q4-O-alquilo, - (CR2aR2b) q4-O-haloalquilo, o - (CR2aR2b) q5-G2b.

15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal, solvato, sal de un solvato, o una combinación de los 45 mismos farmacéuticamente aceptables, en donde el anillo A tiene la fórmula (d) , R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, o alquilo, y R24 es alquilo, haloalquilo, - (CR2aR2b) q4-OH, - (CR2aR2b) q4-O-alquilo, - (CR2aR2b) q4-O-haloalquilo, o - (CR2aR2b) q5-G2b.

16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal, solvato, sal de un solvato, o una combinación de los 50 mismos farmacéuticamente aceptables, seleccionado de entre el grupo que consiste en 2-[2- (terc-butilamino) etoxi]-N-[ (3E) -5-terc-butil-2- (ciclopropilmetil) -1-metil-1, 2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5- (trifluorometil) benzamida;

2. [ (1-terc-butilazetidin-3-il) oxi]-N-[ (3E) -5-terc-butil-2- (ciclopropilmetil) -1-metil-1, 2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5- (trifluorometil) benzamida; 55

2. [ (1-terc-butilazetidin-3-il) oxi]-N-[ (2Z) -3-butil-5-terc-butil-1, 3, 4-tiadiazol-2 (3H) -iliden]-5- (trifluorometil) benzamida;

2. [2- (terc-butilamino) etoxi]-N-[ (3E) -2-butil-5-terc-butil-1-metil-1, 2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5- (trifluorometil) benzamida;

2. [2- (terc-butilamino) etoxi]-N-[ (3E) -5-terc-butil-2- (ciclobutilmetil) -1-metil-1, 2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-5- (trifluorometil) benzamida; y 60

N-[ (3E) -5-terc-butil-2- (ciclobutilmetil) -1-metil-1, 2-dihidro-3H-pirazol-3-iliden]-2-{