Ligandos quirales para el uso en síntesis asimétricas.

Compuestos de la fórmula (I):

en la que: B significa un grupo bivalente de la fórmula -(CHR1)n-(R2C≥

CR3)-(CHR4)m, en la que R1, R2, R3 y R4 encada caso con independencia entre sí significan hidrógeno o alquilo, con preferencia alquilo C1-C6, y n y m en cadacaso con independencia entre sí significan cero o un número entero de 1 a 8, pero la suma de n y m es un valorentre 1 y 8, con preferencia 2 ó 4 y con preferencia especial 2 y además en la que:

G significa cloro y

R' y R" en cada caso con independencia entre sí significan arilo o alquilo o

en la que:

B significa un grupo bivalente de la fórmula -(CHR1)n-(CR2R3)m-(CHR4)o, en la que R1, R2, R3 y R4 en cada caso conindependencia entre sí significan hidrógeno o alquilo, con preferencia alquilo C1-C6, y n, m y o significan en cadacaso con independencia entre sí cero o un número entero de 1 a 8, pero la suma de n, m y o será un valor de 1 a 8,con preferencia 3 ó 4, y en la que ademásG significa cloro y

R' y R" en cada caso con independencia entre sí significan arilo o alquilo;

dicho alquilo significa restos alquilo C1-C12 lineales, ramificados, cíclicos o acíclicos, que pueden estar sin sustituir obien sustituidos por lo menos parcialmente por flúor, cloro o arilo sin sustituir o sustituido o por alcoxi C1-C6;

dicho arilo significa restos carbocíclicos aromáticos de 6 a 18 átomos de carbono en su estructura o restosheteroaromáticos de 5 a 18 átomos de carbono en su estructura, en los que ninguno, uno, dos o tres átomos decarbono de la estructura pueden sustituirse en cada ciclo, pero en el conjunto de la molécula por lo menos un átomode carbono de la estructura, por heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, azufre y oxígeno y enla que los restos carbocíclicos aromáticos o los restos heteroaromáticos pueden estar sustituidos hasta cinco vecespor sustituyentes iguales o distintos, elegidos entre el grupo formado por hidroxi libre o protegido, yodo, bromo,cloro, flúor, ciano, formilo libre o protegido, alquilo C1-C12, arilo C6-C12, alcoxi C1-C6 y tri(alquil C1-C6)siloxilo.

Ligandos quirales para el uso en síntesis asimétricas La presente invención se refiere a biarilbisfosfinas y compuestos intermedios de las mismas. El marco de la invención abarca también los catalizadores que pueden obtenerse a partir de las biarilbisfosfinas y su utilización en síntesis asimétricas.

En su condición de ligandos de catalizadores de complejos de metales de transición, las biarilbisfosfinas compuestos enriquecidos en enantiómero, en especial las derivadas de binaftilos y bifenilos sustituidos, suelen conducir a una enantioselectividad entre buena y muy buena (véase p.ej. Helv. Chim. Acta 71, 897-929, 1988; Acc. Chem. Res. 23, 345-350, 1990; Synlett 501-503, 1994; Angew. Chem. 113, 40-75, 2001) .

Los factores estéricos y electrónicos, que vienen determinados por el tipo y disposición de los sustituyentes en el

sistema biarilo o dentro de los grupos fosfina, influyen no solo en la enantioselectividad sino también en la actividad de los catalizadores sintetizador a partir de tales ligandos.

En casos concretos se emplean en la industria catalizadores de Rh y Ru de este tipo para isomerizaciones enantioselectivas de dobles enlaces C=C y para hidrogenaciones enantioselectivas. Hasta el presente, el número de 20 procesos industriales de este tipo es limitado porque es reducido el número de ligandos disponibles, que puedan utilizarse ampliamente y con éxito para un número considerable de sustratos. Al contrario, las intensas investigaciones en este sector ponen de manifiesto que, debido a la especificidad de sustrato existente en principio, basta con haya cambios poco importantes dentro del mismo grupo de sustratos para que un catalizador “diseñado a medida” para un sustrato muy concreto deje de producir la pureza enantiomérica requerida para otro producto muy

similar.

En J. Org. Chem. 65, 6223-6226, 2000 y WO 01/21625 se describen exponentes de un nuevo grupo de bifenilbisfosfinas puenteadas en la posición 6, 6’, que por variación de la longitud del grupo alquileno dentro del elemento puente permiten la adaptación de los catalizadores, que se obtienen a partir de estos ligandos, a determinados sustratos (en este caso: ß-cetoésteres) , de modo que se consiguen enantioselectividades optimizadas. Como resultado de la investigación publicada en J. Org. Chem. se describe una enantioselectividad optimizada para un catalizador que, como eslabón del puente (“C4TunaPhos”) , tenga un ligando con un grupo (CH2) 4.

Con independencia de las publicaciones mencionadas previamente se ha descrito un representante concreto de este grupo de ligandos en la patente EP-A 1 095 946.

En la patente EP-A 1186 609 se proponen (5, 5’-dicloro-6, 6’-dimetoxibifenil-2, 2’-diil) -bis-fosfinas enantioméricamente puras como ligandos, en los que se han sustituido los grupos fosfino por 2-furilo, 2-N-metilpirrolilo, 4-fluorfenilo, 3, 5

di-metoxifenilo o 3, 5-dimetilfenilo.

Sin embargo sigue habiendo demanda de proporcionar un grupo de ligandos o de catalizadores sintetizables a partir de ellos, que no solo permitan disponer de un nivel elevado en general de enantioselectividad y actividad, sino también permitan de modo simple la adaptación a un sustrato determinado por variación de los sustituyentes del

sistema de ligando.

Son, pues, objeto de la presente invención los compuestos de la fórmula (I) :

en la que:

B significa un grupo bivalente de la fórmula - (CHR1) n- (R2C=CR3) - (CHR4) m, en la que R1, R2, R3 y R4 en cada caso con independencia entre sí significan hidrógeno o alquilo, con preferencia alquilo C1-C6, y n y m en cada caso con 55 independencia entre sí significan cero o un número entero de 1 a 8, pero la suma de n y m es un valor entre 1 y 8, con preferencia 2 ó 4 y con preferencia especial 2 y además en la que:

G significa cloro y R’ y R” en cada caso con independencia entre sí significan arilo o alquilo o en la que:

B significa un grupo bivalente de la fórmula - (CHR1) n- (CR2R3) m- (CHR4) o, en la que R1, R2, R3 y R4 en cada caso con independencia entre sí significan hidrógeno o alquilo, con preferencia alquilo C1-C6, y n, m y o significan en cada caso con independencia entre sí cero o un número entero de 1 a 8, pero la suma de n, m y o será un valor de 1 a 8, con preferencia 3 ó 4, y en la que además G significa cloro y R’ y R” en cada caso con independencia entre sí significan arilo o alquilo.

La invención abarca no solo los estereoisómeros puros sino también cualquier mezcla de los mismos, en especial las mezclas racémicas. Son preferidos los compuestos enriquecidos en enantiómero de la fórmula (I) , que tienen una pureza estereoisomérica del 95 % y más, con preferencia especial del 99 % o más. En los compuestos de la fórmula (I) , que pueden presentarse en dos formas enantioméricas, es preferido, por consiguiente un exceso enantiomérico (ee) del 90 % o más, con preferencia especial un ee del 98 % y con preferencia muy especial un ee del 99 % o más.

En el contexto de la invención pueden combinarse entre sí todas las definiciones de restos, parámetros y explicaciones definidos previamente o enunciados a continuación, generales o mencionados en ámbitos 20 preferenciales, es decir, que pueden combinarse en cualquier orden incluso entre los correspondientes ámbitos y ámbitos preferenciales.

En el sentido de la invención, enriquecido en enantiómero significa compuestos enantioméricamente puros o mezclas de enantiómeros de un compuesto, en los que un enantiómero está presente en un exceso enantiomérico,

a continuación abreviado por ee (exceso enantiomérico) , con respecto al otro enantiómero. Este exceso enantiomérico se sitúa con preferencia entre el 10 el 100 % de ee, con preferencia especial entre el 80 y el 100 % de ee y con preferencia muy especial entre el 95 y el 100 % de ee.

Los términos estereoisómero o enriquecido en estereoisómero se emplean de modo similar a aquellos compuestos, 30 que también pueden presentar diastereómeros.

Alquilo significa por ejemplo restos alquilo C1-C12 lineales, ramificados, cíclicos o acíclicos, que pueden estar sin sustituir o bien sustituidos por lo menos parcialmente por flúor, cloro o arilo sin sustituir o sustituido o por alcoxi C1-C6. Alquilo significa con preferencia especial restos alquilo C1-C12 ramificados, cíclicos o acíclicos, que no están sustituidos.

Arilo significa por ejemplo restos carbocíclicos aromáticos de 6 a 18 átomos de carbono en su estructura o restos heteroaromáticos de 5 a 18 átomos de carbono en su estructura, en los que ninguno, uno, dos o tres átomos de carbono de la estructura pueden sustituirse en cada ciclo, pero en el conjunto de la molécula por lo menos un átomo 40 de carbono de la estructura, por heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, azufre y oxígeno. Además los restos carbocíclicos aromáticos o los restos heteroaromáticos pueden estar sustituidos hasta cinco veces por sustituyentes iguales o distintos en cada ciclo, elegidos entre el grupo formado por hidroxi libre o protegido, yodo, bromo, cloro, flúor, ciano, formilo libre o protegido, alquilo C1-C12, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, tert-butilo, ciclohexilo, n-hexilo, n-octilo, isooctilo, arilo C6-C12, por ejemplo por fenilo, alcoxi 45 C1-C6, tri (alquil C1-C6) siloxilo, por ejemplo trimetilsiloxilo, trietilsiloxilo y tri-n-butilsiloxilo.

Los ejemplos de restos carbocíclicos aromáticos de 6 a 18 átomos de carbono en su estructura son entre otros el fenilo, naftilo, fenantrenilo, antracenilo o fluorenilo, de restos heteroaromáticos de 5 a 18 átomos de carbono en su estructura, en los que ninguno, uno, dos o tres átomos de carbono de la estructura pueden sustituirse en cada ciclo, 50 pero en el conjunto de la molécula por lo menos un átomo de carbono de la estructura, por heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, azufre y oxígeno, son entre otros el piridinilo, oxazolilo, tiofenilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, furanilo, indolilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, tiazolilo, triazolilo o quinolinilo.

En el contexto de la invención, formilo protegido significa un resto formilo que está protegido después de haberse convertido en un aminal, un acetal o un aminalacetal mixto, dichos aminales, acetales y aminalacetales pueden ser cíclicos o acíclicos.

En el contexto de la invención, hidroxi protegido significa un resto hidroxi que está protegido después de haberse 60 convertido en un acetal, un carbonato, un carbamato o un carboxilato. Son ejemplos de ello la conversión en... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de la fórmula (I) :

en la que: B significa un grupo bivalente de la fórmula - (CHR1) n- (R2C=CR3) - (CHR4) m, en la que R1, R2, R3 y R4 en cada caso con independencia entre sí significan hidrógeno o alquilo, con preferencia alquilo C1-C6, y n y m en cada caso con independencia entre sí significan cero o un número entero de 1 a 8, pero la suma de n y m es un valor entre 1 y 8, con preferencia 2 ó 4 y con preferencia especial 2 y además en la que:

G significa cloro y R’ y R” en cada caso con independencia entre sí significan arilo o alquilo o en la que: B significa un grupo bivalente de la fórmula - (CHR1) n- (CR2R3) m- (CHR4) o, en la que R1, R2, R3 y R4 en cada caso con independencia entre sí significan hidrógeno o alquilo, con preferencia alquilo C1-C6, y n, m y o significan en cada caso con independencia entre sí cero o un número entero de 1 a 8, pero la suma de n, m y o será un valor de 1 a 8, con preferencia 3 ó 4, y en la que además G significa cloro y R’ y R” en cada caso con independencia entre sí significan arilo o alquilo; dicho alquilo significa restos alquilo C1-C12 lineales, ramificados, cíclicos o acíclicos, que pueden estar sin sustituir o bien sustituidos por lo menos parcialmente por flúor, cloro o arilo sin sustituir o sustituido o por alcoxi C1-C6; dicho arilo significa restos carbocíclicos aromáticos de 6 a 18 átomos de carbono en su estructura o restos heteroaromáticos de 5 a 18 átomos de carbono en su estructura, en los que ninguno, uno, dos o tres átomos de carbono de la estructura pueden sustituirse en cada ciclo, pero en el conjunto de la molécula por lo menos un átomo de carbono de la estructura, por heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, azufre y oxígeno y en la que los restos carbocíclicos aromáticos o los restos heteroaromáticos pueden estar sustituidos hasta cinco veces por sustituyentes iguales o distintos, elegidos entre el grupo formado por hidroxi libre o protegido, yodo, bromo, cloro, flúor, ciano, formilo libre o protegido, alquilo C1-C12, arilo C6-C12, alcoxi C1-C6 y tri (alquil C1-C6) siloxilo.

2. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque R1, R2, R3 y R4 en cada caso con independencia 30 entre sí significan hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo o n-pentilo.

3. Compuestos según por lo menos una de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizados porque R’ y R” en cada caso con independencia entre sí significan alquilo C3-C8 o arilo C5-C10, que no está sustituido o está sustituido una o varias veces por restos que se eligen entre el grupo formado por cloro, flúor, ciano, fenilo, alcoxi C1-C6 y alquilo C1

C6,

4. Compuestos según por lo menos una de las reivindicaciones 1 y 3, caracterizados porque son los siguientes:

la (R) - y (S) -[5, 5’-dicloro-6, 6- (cis-1, 4-but-2-enodioxi) -bifenil-2, 2’-diil]-bis-[ (difenil) fosfina, (R) - y (S) -[5, 5’-dicloro-6, 6

(cis-1, 4-but-2-enodioxi) -bifenil-2, 2’-diil]-bis-[ (diciclohexil) fosfina, (R) - y (S) -[5, 5’-dicloro-6, 6’- (cis-1, 4-but-2-enodioxi) bifenil-2, 2’-diil]-bis-[ (di-3, 5-di-tert-butil-4-metoxifenil) fosfina, (R) - y (S) -[5, 5’-dicloro-6, 6’- (cis-1, 4-but-2-enodioxi) -bifenil2, 2’-diil]-bis-[ (di-3, 5-dimetilfenil) fosfina, (R) - y (S) -[5, 5’-dicloro-6, 6’- (cis-1, 4-but-2-enodioxi) -bifenil-2, 2’-diil]-bis-[ (di-3, 5dimetil-4-metoxifenil) fosfina, (R) - y (S) -[5, 5’-dicloro-6, 6’- (cis-1, 4-but-2-enodioxi) -bifenil-2, 2’-diil]-bis-[ (di-4-fluorfenil) fosfina y la (R) - y (S) -[5, 5’-dicloro-6, 6’- (cis-1, 4-but-2-enodioxi) -bifenil-2, 2’-diil]-bis-[ (di-3, 5-di-tert-butilfenil) fosfina así

como los correspondientes compuestos trans, así como la (R) - y (S) -[5, 5’-dicloro-6, 6’- (1, 3-propanodioxi) -bifenil-2, 2’diil]-bis-[ (difenil) fosfina, (R) - y (S) -[5, 5’-dicloro-6, 6’- (1, 3-propano-dioxi) -bifenil-2, 2-diil]-bis-[ (diciclohexil) fosfina, (R) - y (S) -[5, 5’-dicloro-6, 6’- (1, 3-propanodioxi) -bifenil-2, 2’-diil]-bis-[ (di-3, 5-di-tert-butil-4-metoxifenil) fosfina, (R) - y (S) -[5, 5’-dicloro-6, 6’- (1, 3-propanodioxi) -bifenil-2, 2’-diil]-bis-[ (di-3, 5-dimetilfenil) fosfina, (R) - y (S) -[5, 5’-dicloro-6, 6’- (1, 3-propanodioxi) -bifenil-2, 2’-diil]-bis-[ (di-3, 5-dimetil-4-metoxifenil) -fosfina, (R) - y (S) -[5, 5’-dicloro-6, 6’- (1, 3-prapanodioxi) -bifenil

2, 2’-diil]-bis-[ (di-4-fluorfenil) fosfina así como la (R) - y (S) -[5, 5’-dicloro-6, 6’- (1, 3-propanodioxi) -bifenil-2, 2’-diil]-bis-[ (di3, 5-di-tert-butilfenil) fosfina, los estereoisómeros (R) - y (S) -[5, 5’-dicloro-6, 6’- (1, 3-butanodioxi) bifenil-2, 2’-diil]-bis (difenilfosfinas], los estereoisómeros (R) y (S) -[5, 5’-dicloro-6, 6’- (1, 3-butanodioxi) bifenil-2, 2’-diil]-bis (difenil-fosfinas) y cualquier mezcla de los enantiómeros.

5. Procedimiento de obtención de compuestos de la fórmula (IV) : en la que: B, G, R’ y R” tienen los significados definidos en la reivindicación 1, caracterizado porque se hacen reaccionar los compuestos de la fórmula (III) :

con un compuesto de la fórmula (VIa) o (VIb) o sucesivamente con dos compuestos distintos de las fórmulas (VIa) y (VIb)

X3- (CHR1) n- (R2C=CHR5) (VIa) X4- (CHR4) m- (R3C=CHR6) (VIb)

en las que X3 y X4 significan en cada caso cloro, bromo, yodo o un sulfonato y

R1, R2, R3 y R4 tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y R5 y R6 significan en cada caso con independencia entre sí hidrógeno o alquilo C1-C4, para generar los compuestos de la fórmula (VII) :

y después se convierten los compuestos de la fórmula (VII) en presencia de un catalizador de metátesis de olefinas en los compuestos de la fórmula (IV) .

6. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado porque los compuestos de la fórmula (VII) se reducen 25 después a compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1.

7. Compuestos de la fórmula (VII) :

en la que: G, R1, R2, R3, R4, R’ y R” tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y R5 y R6 significan en cada caso con independencia entre sí hidrógeno o alquilo C1-C4. 5

8. Compuestos según la reivindicación 7, caracterizados porque son los siguientes:

el óxido de (R) - y (S) -[5, 5’-dicloro-6, 6’- (bis-aliloxi) -bifenil-2, 2’-diil]-bis-[ (diciclohexil) fosfina, óxido de (R) - y (S) -[5, 5’dicloro-6, 6’- (bis-aliloxi) -bifenil-2, 2’-diil]-bis-[ (di-3, 5-di-tert-butil-4-metoxifenil) fosfina, óxido de (R) - y (S) -[5, 5’-dicloro

6, 6’- (bis-aliloxi) -bifenil-2, 2’-diil]-bis-[ (di-3, 5-dimetilfenil) fosfina, óxido de (R) - y (S) -[5, 5’-dicloro-6, 6’- (bis-aliloxi) -bifenil2, 2’-diil]-bis-[ (di-3, 5-dimetil-4-metoxifenil) fosfina, óxido de (R) - y (S) -[5, 5’-dicloro-6, 6’- (bis-aliloxi) -bifenil-2, 2’-diil]-bis[ (di-4-fluorfenil) fosfina, así como el óxido de (R) - y (S) -[5, 5’-dicloro-6, 6’- (bis-aliloxi) -bifenil-2, 2’-diil]-bis-[ (di-3, 5-di-tertbutilfenil) fosfina.

9. Compuestos de la fórmula (IV) :

en la que: B, G, R’ y R” tienen los significados definidos en la reivindicación 1. 20

10. Compuestos según la reivindicación 9, caracterizados porque son los siguientes:

el óxido de (R) - y (S) -[5, 5’-dicloro-6, 6’- (cis-1, 4-but-2-eno-dioxi) -bifenil-2, 2’-diil]-bis-[ (diciclohexil) -fosfina, óxido de (R) y (S) -[5, 5’-dicloro-6, 6’- (cis-1, 4-but-2-eno-dioxi) -bifenil-2, 2’-diil]-bis-[ (di-3, 5-di-tert-butil-4-metoxifenil) fosfina, óxido de 25 (R) - y (S) -[5, 5’-dicloro-6, 6’- (cis-1, 4-but-2-eno-dioxi) -bifenil-2, 2’-diil]-bis-[ (di-3, 5-dimetilfenil) fosfina, óxido de (R) - y (S) [5, 5’-dicloro-6, 6’- (cis-1, 4-but-2-eno-dioxi) -bifenil-2, 2’-diil]-bis-[ (di-3, 5-dimetil-4-metoxifenil) fosfina, óxido de (R) - y (S) [5, 5’-dicloro-6, 6’- (cis-1, 4-but-2-eno-dioxi) -bifenil-2, 2’-diil]-bis-[ (di-4-fluor-fenil) fosfina así como el óxido de (R) - y (S) [5, 5’-dicloro-6, 6’- (cis-1, 4-but-2-eno-dioxi) -bifenil-2, 2’-diil]-bis-[ (di-3, 5-di-tert-butilfenil) fosfina así como los correspondientes compuestos trans, pero son preferidos los compuestos cis así como el óxido de (R) - y (S) -[5, 5’30 dicloro-6, 6’- (1, 3-propanodioxi) -bifenil-2, 2’-diil]-bis- (diciclohexil) fosfina, óxido de (R) - y (S) -[5, 5’-dicloro-6, 6’- (1, 3propanodioxi) -bifenil-2, 2’-diil]-bis-[ (di-3, 5-di-tert-butil-4-metoxifenil) fosfina, óxido de (R) - y (S) -[5, 5’-dicloro-6, 6’- (1, 3propanodioxi) -bifenil-2, 2’-diil]-bis-[ (di-3, 5-dimetilfenil) fosfina, óxido de (R) -y (S) -[5, 5’-dicloro-6, 6’- (1, 3-propanodioxi) bifenil-2, 2’-diil]-bis-[ (di-3, 5-dimetil-4-metoxifenil) fosfina, óxido de (R) - y (S) -[5, 5’-dicloro-6, 6’- (1, 3-propanodioxi) -bifenil2, 2’-diil]-bis-[ (di-4-fluorfenil) fosfina, así como óxido de (R) -y (S) -[5, 5’-dicloro-6, 6’- (1, 3-propanodioxi) -bifenil-2, 2’-diil]

bis-