Un compuesto antagonista del receptor opioide kappa representado por la fórmula (I):

5en la que G es H, OH, OCO alquilo C1-8, CONH2, NHCHO, NH2, NHSO2 alquilo C1-8, o NHCO2 alquilo C1-8;R1 es alquilo C1-8, o una de las siguientes estructuras:

Y1 es H, OH, Br, Cl, F, CN, CF3, NO2, N3, OR8, CO2R9, alquilo C1-6, NR10R11, NHCOR12, NHCO2R12, CONR13R14,o CH2(CH2)nY2;

Y2 es H, CF3, CO2R9, alquilo C1-6, NR10R11, NHCOR12, NHCO2R12, CONR13R14, CH2OH, CH2OR8, o COCH2R9;

Y3 es H, OH, Br, Cl, F, CN, CF3, NO2, N3, OR8, CO2R9, alquilo C1-6, NR10R11, NHCOR12, NHCO2R12, CONR13R14,o CH2(CH2)nY2;

R2 es H, alquilo C1-8, alquenilo C3-8, alquinilo C3-8 o arilo CH2 sustituido por uno o más grupos Y1;

R3 es H, alquilo C1-8, alquenilo C3-8, alquinilo C3-8 o arilo CH2 sustituido por uno o más grupos Y1;

en el que R2 y R3 se pueden unir juntos para formar un grupo alquilo C2-8;

R4 es hidrógeno, alquilo C1-8, CO2 alquilarilo C1-8 sustituido por uno o más grupos Y1, arilo CH2 sustituido por uno omás grupos Y1 o CO2 alquilo C1-8;

Z es N, O u S; cuando Z es O u S, no existe R5;

R5 es H, alquilo C1-8, alquenilo C3-8, alquinilo C3-8, CH2CO2 alquilo C1-8, CO2 alquilo C1-8 o arilo CH2 sustituido por unoo más grupos Y1; (cuando Z es O u S, no existe R5):

n es 0, 1, 2 o 3;

R6 es un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en las estructuras (a)-(p):

Ligandos del receptor opioide kappa

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos que se unen con afinidad y/o especificidad elevada a receptores opioides kappa.

Descripción de los antecedentes

El estudio de compuestos que ejerzan sus acciones mediante el sistema del receptor opioide ha continuado durante casi ocho décadas. Aunque esto ha supuesto un gran esfuerzo, la fuerza impulsora fundamental de este esfuerzo se refiere a la eliminación o reducción del perfil de efectos secundarios producido por los opiáceos más frecuentemente usados o de los que se suele abusar de morfina (1) y heroína (2) en la Figura 1. Entre los muchos efectos secundarios producidos por los compuestos 1 y 2, la adicción, la tolerancia y la depresión respiratoria representan el mayor riesgo cuando se considera el abuso de la heroína. Aunque su uso ha decaído desde finales de la década de los 70, el aumento tanto en pureza como en disponibilidad de este fármaco ha promovido un grave resurgimiento del uso ilegal. En el estudio y el tratamiento por abuso de sustancias, los antagonistas de los receptores opioides del tipo naltrexona (3) (Fig. 1) han desempeñado un papel prominente. En los últimos años, los investigadores que estudian los mecanismos fisiológicos que en los que subyace la adicción han buscado antagonistas selectivos de cada uno de los tres subtipos de receptores opioides mu, delta y kappa. Amplios esfuerzos de investigación en estas líneas han conducido al descubrimiento de alguno de dichos compuestos con ejemplos que incluyen ciprodima (mu, 4) naltrindol (delta, 5) y norbinaltorfimina (kappa 6) (Fig. 1) . De los tres, el receptor kappa solo ha producido antagonistas renuentemente y, de los ejemplos conocidos, todos proceden de la modificación del prototipo, norbinaltorfimina (nor-BNI, 6) .

Portoghese, en su trabajo pionero, proporcionó no solo la segunda y tercera generación de antagonistas kappa 5'-[ (N2-butilamidino) metil]naltrindol (7) y C5'-guanidinilnaltrindol (GNTI, 8) sino también la evidencia convincente de queel resto Glu297 en la hélice 6 transmembrana del receptor kappa es el principal centro director que afecta laselectividad de kappa que se encuentra en 6-8 (Fig. 1) . En términos del concepto director del mensaje tal como fueaplicado por Portoghese a las moléculas opioides pequeñas, esta es la funcionalidad amina pendiente (señalada por35 asteriscos en el gráfico) que funciona como el elemento director de kappa de los compuestos 6-8 que interactúa conel resto Glu297 que está presente en el receptor kappa pero no en el receptor mu.

En términos del tratamiento por abuso de sustancias, los antagonistas selectivos del receptor kappa han sido los menos estudiados debido principalmente a la limitada biodisponibilidad de 6 y sus análogos. Sin embargo, la creciente evidencia de que el sistema opioide kappa endógeno se opone a las acciones de los antagonistas de mu de tipo 2 sugiere que los antagonistas selectivos del sistema receptor de kappa podrían suprimir o eliminar los síntomas de abstinencia que surgen de un sistema del receptor de kappa activo en exceso y de esta manera podrían promover la abstinencia y evitar la recaída. Por tanto, el desarrollo de novedosos antagonistas de kappa que poseen perfiles farmacocinéticos mejorados podría ser de gran valor.

Como resulta obvio de los ejemplos anteriores, la subestructura morfiniana de 3 ha servido como el molde principal sobre el que se han construido los antagonistas selectivos. Contrariamente a estos esfuerzos, el trabajo de los inventores en este campo comenzó a partir del tipo de antagonista opioide trans- (3, 4) -dimetil-4- (3-hidroxifenil) piperidina N-sustituido relativamente poco estudiado descubierto por Zimmerman y col. Los compuestos de tipo 9a y 9b (Fig. 1) eran antagonistas opioides novedosos debido a que su actividad antagonista intrínseca no estaba mediada por la estructura de su sustituyente N (es decir, los análogos de N-metilo (9a) y N-ciclopropilmetilo (9b) en la serie de la fenilpiperidina son ambos antagonistas puros) . De hecho, no se ha descubierto sustituyente N que convierta esta serie del compuesto en un agonista. Los compuestos 10-12 (Fig. 1) representan algunas de las estructuras probadas hasta la fecha. A este respecto, los inventores demostraron recientemente que los compuestos que soportan el sustituyente N de transcinamilo, que se encuentra en 13 (Fig. 1) , reproducen más fielmente la potencia del receptor mu opioide de los análogos N sustituidos flexibles (10-12) . De hecho las potencias comparables del receptor mu demostradas por los análogos de la trans- (3, 4) -dimetil-4- (3-hidroxifenil) piperidina que poseían el resto de trans-cinamilo llevaron a los inventores a especular que en su conformación biológicamente activa, compuestos tales como 10-12 tienen la cadena de conexión y el anillo adjunto en su sustituyente N, lejos del nitrógeno de la piperidina de una manera consistente con el esqueleto de trans-cinamilo del tipo que se encuentra en 13.

En estudios más recientes que comparaban la potencia del receptor opioide y la selectividad de los cambios en el sustituyente N en esta serie de antagonistas, los inventores descubrieron 14-18, en los que Q es CH2, O, S, SO, o SO2 (Fig. 1) . Estos compuestos se obtuvieron a partir de la selección de bibliotecas de compuestos que se sometieron a sesgo para la actividad del antagonista opioide mediante la incorporación de trans- (3, 4) -dimetil-4- (3hidroxifenil) piperidina en cada ligando. En el ensayo biológico de aquellos compuestos (14-18) se encontró que poseían selectividad por el subtipo del receptor kappa opioide en ensayos funcionales de unión.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

Es un objeto de la invención proporcionar compuestos que se unan a los receptores kappa opioides con elevada afinidad.

Es otro objeto de la invención proporcionar compuestos que se unan a los receptores kappa opioides con elevada especificidad.

Es otro objeto de la invención proporcionar compuestos que se unan a los receptores kappa opioides con elevada afinidad y especificidad en los ensayos funcionales.

Los objetos de la presente invención, y otros, se llevan a cabo con los compuestos de las estructuras descritas en la presente memoria descriptiva, particularmente los compuestos 14-18, que tienen las anteriores ventajas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

Una apreciación más completa de la invención y muchas de sus ventajas auxiliares se obtendrán fácilmente a medida que la misma se entienda mejor por referencia a la siguiente descripción detallada cuando se considera junto con los dibujos que la acompañan, en los que:

Figura 1: estructura química de los compuestos (1) - (18) ;

Figura 2-4: ejemplos de rutas sintéticas de los compuestos (14-18) ;

Figura 5: representación gráfica del efecto del compuesto 160 (uno de los compuestos 14 o 15) sobre la excreción de orina estimulada por U50.488.

Figura 6: representación gráfica del efecto a largo plazo del compuesto 160 (uno de los compuestos 14 o 15) sobre la excreción de orina estimulada por U50.488.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La presente divulgación proporciona antagonistas kappa opioides que se unen a receptores kappa opioides con elevada afinidad y/o especificidad. Los compuestos de la presente invención son aquellos representados por la fórmula (I) :

en la que G es H, OH, OCO alquilo C1-8, CONH2, NHCHO, NH2, NHSO2 alquilo C1-8, o NHCO2 alquilo C1-8 R1 es alquilo C1-8, o una de las siguientes estructuras:

Y1 es H, OH, Br, Cl, F, CN, CF3, NO2, N3, OR8, CO2R9, alquilo C1-6, NR10R11, NHCOR12, NHCO2R12, CONR13R14, o CH2 (CH2) nY2; Y2 es H, CF3, CO2R9, alquilo C1-6, NR10R11, NHCOR12, NHCO2R12, CONR13R14, CH2OH, CH2OR8, o COCH2R9; Y3 es H, OH, Br, Cl, F, CN, CF3, NO2, N3, OR8, CO2R9, alquilo C1-6, NR10R11, NHCOR12, NHCO2R12, CONR13R14, o CH2 (CH2) nY2;

R2 es H, alquilo C1-8, alquenilo C3-8, alquinilo C3-8 o arilo CH2 sustituido por uno o más grupos Y1; R3 es H, alquilo C1-8, alquenilo C3-8, alquinilo C3-8 o arilo CH2 sustituido por uno o más grupos Y1; en el que R2 y R3 se pueden unir juntos para formar un grupo alquilo C2-8; R4 es hidrógeno, alquilo C1-8, CO2 alquilarilo C1-8 sustituido por uno o más grupos Y1, arilo CH2 sustituido por uno o más grupos Y1 o CO2 alquilo C1-8;

Z es N, O u S; cuando Z es O u S, no existe R5 R5 es H, alquilo C1-8, alquenilo C3-8, alquinilo C3-8, CH2CO2... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto antagonista del receptor opioide kappa representado por la fórmula (I) :

en la que G es H, OH, OCO alquilo C1-8, CONH2, NHCHO, NH2, NHSO2 alquilo C1-8, o NHCO2 alquilo C1-8; R1 es alquilo C1-8, o una de las siguientes estructuras:

Y1 es H, OH, Br, Cl, F, CN, CF3, NO2, N3, OR8, CO2R9, alquilo C1-6, NR10R11, NHCOR12, NHCO2R12, CONR13R14, o CH2 (CH2) nY2;

Y2 es H, CF3, CO2R9, alquilo C1-6, NR10R11, NHCOR12, NHCO2R12, CONR13R14, CH2OH, CH2OR8, o COCH2R9; 15 Y3 es H, OH, Br, Cl, F, CN, CF3, NO2, N3, OR8, CO2R9, alquilo C1-6, NR10R11, NHCOR12, NHCO2R12, CONR13R14, o CH2 (CH2) nY2; R2 es H, alquilo C1-8, alquenilo C3-8, alquinilo C3-8 o arilo CH2 sustituido por uno o más grupos Y1; R3 es H, alquilo C1-8, alquenilo C3-8, alquinilo C3-8 o arilo CH2 sustituido por uno o más grupos Y1; en el que R2 y R3 se pueden unir juntos para formar un grupo alquilo C2-8;

R4 es hidrógeno, alquilo C1-8, CO2 alquilarilo C1-8 sustituido por uno o más grupos Y1, arilo CH2 sustituido por uno o más grupos Y1 o CO2 alquilo C1-8; Z es N, O u S; cuando Z es O u S, no existe R5; R5 es H, alquilo C1-8, alquenilo C3-8, alquinilo C3-8, CH2CO2 alquilo C1-8, CO2 alquilo C1-8 o arilo CH2 sustituido por uno o más grupos Y1; (cuando Z es O u S, no existe R5) :

n es 0, 1, 2 o 3; R6 es un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en las estructuras (a) - (p) :

en el que Q es CH2; X1 es hidrógeno, alquilo C1-8, alquenilo C3-8, o alquinilo C3-8; X2 es hidrógeno, alquilo C1-8, alquenilo C3-8, o alquinilo C3-8;

o X1 y X2 juntos forman = O, = S, o = NH; R7 es H, alquilo C1-8, arilo CH2 sustituido por uno o más sustituyentes Y1, NR10R11, NHCOR12, NHCO2R13, CONR14R15, CH2 (CH2) nY2, o C ( = NH) NR16R17; R8 is H, alquilo C1-8, arilo CH2 sustituido por uno o más sustituyentes H, OH, Br, Cl, F, CN, CF3, NO2, N3, alquilo C1-6,

o CH2 (CH2) nY2'; en el que Y2' es H, CF3, o alquilo C1-6; R9 es H, alquilo C1-8, arilo CH2 sustituido por uno o más sustituyentes H, OH, Br, Cl, F, CN, CF3, NO2, N3, alquilo C1-6,

o CH2 (CH2) nY2'; en el que Y2' es H, CF3, o alquilo C1-6; R10 es H, alquilo C1-8, arilo CH2 sustituido por uno o más sustituyentes H, OH, Br, Cl, F, CN, CF3, NO2, N3, alquilo C16, o CH2 (CH2) nY2'; en el que Y2' es H, CF3, o alquilo C1-6; R11 es H, alquilo C1-8, arilo CH2 sustituido por uno o más sustituyentes H, OH, Br, Cl, F, CN, CF3, NO2, N3, alquilo C16, o CH2 (CH2) nY2'; en el que Y2' es H, CF3, o alquilo C1-6 ; R12 es H, alquilo C1-8, arilo CH2 sustituido por uno o más sustituyentes H, OH, Br, Cl, F, CN, CF3, NO2, N3, alquilo C16, o CH2 (CH2) nY2'; en el que Y2' es H, CF3, o alquilo C1-6; R1 es H, alquilo C1-8, arilo CH2 sustituido por uno o más sustituyentes H, OH, Br, Cl, F, CN, CF3, NO2, N3, alquilo C1-6,

o CH2 (CH2) nY2'; en el que Y2' es H, CF3, o alquilo C1-6; R14 es H, alquilo C1-8, arilo CH2 sustituido por uno o más sustituyentes H, OH, Br, Cl, F, CN, CF3, NO2, N3, alquilo C16, o CH2 (CH2) nY2'; en el que Y2' es H, CF3, o alquilo C1-6; R15 es H, alquilo C1-8, arilo CH2 sustituido por uno o más sustituyentes H, OH, Br, Cl, F, CN, CF3, NO2, N3, alquilo C16, o CH2 (CH2) nY2'; en el que Y2' es H, CF3, o alquilo C1-6; R16 es H, alquilo C1-8, arilo CH2 sustituido por uno o más sustituyentes H, OH, Br, Cl, F, CN, CF3, NO2, N3, alquilo C16, o CH2 (CH2) nY2'; en el que Y2' es H, CF3, o alquilo C1-6 ; y R17 es H, alquilo C1-8, arilo CH2 sustituido por uno o más sustituyentes H, OH, Br, Cl, F, CN, CF3, NO2, N3, alquilo C16, o CH2 (CH2) nY2'; en el que Y2' is H, CF3, o alquilo C1-6; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. El compuesto antagonista del receptor kappa opioide de la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula (I) , en la que G, R1, R4, R5, Y1, Y2, Z, n, X1, X2, Q y R7-R17 son como en la reivindicación 1; Y3 es H; R2 y R3 son cada uno, independientemente, H, alquilo C1-8, alquenilo C3-8, alquinilo C3-8, o arilo CH2 sustituido por uno o más sustituyentes Y1; y R6 es un grupo que tiene una fórmula seleccionada entre el grupo constituido por las estructuras (a) - (p) ; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

3. El compuesto antagonista del receptor kappa opioide de la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula (I) en el que G, Y1, Y2, R4, R5, Z, n, X1, X2, Q y R8-R15 son como en la reivindicación 1;

R1 es alquilo C1-8, o una de las siguientes estructuras:

Y3 es H;R2 y R3 son cada uno, independientemente, H o alquilo C1-8, en el que R2 y R3 no pueden ser ambos H al mismotiempo;R6 es un fórmula seleccionada entre las estructuras (a) - (p) que se muestran anteriormente; yR7 es H, alquilo C1-8, arilo CH2 sustituido por uno o más sustituyentes Y1, NR10R11, NHCOR12, NHCO2R13, CONR14R15, o CH2 (CH2) nY2.

4. El compuesto antagonista del receptor kappa opioide de la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula (I) en la que G, Y1, Z, n, X1, X2, Q y R8-R15 son como en la reivindicación 1; R1 es alquilo C1-8; Y2 es H, CF3, CO2R9, alquilo C1-6, NR10R11, NHCOR12, NHCO2R12, CONR13R14, CH2OH, CH2OR8, o COCH2R9; Y3 es H; R2 y R3 son cada uno, independientemente, H o metilo, en el que R2 y R3 no pueden ser ambos H al mismo tiempo; R4 es H, alquilo C1-8, CO2 alquilo C1-8, o arilo sustituido por uno o más sustituyentes Y1 y el estereocentro adyacente a R4 está en una configuración (S) ; R5 es H, alquilo C1-8, o CH2CO2 alquilo C1-8; R6 es un grupo que tiene una fórmula seleccionada entre el grupo que consiste en las estructuras (a) - (c) y (h) - (p) ; y R7 es H, alquilo C1-8, arilo CH2 sustituido por uno o más sustituyentes Y1, NR10R11, NHCOR12, NHCO2R13, CONR14R15, o CH2 (CH2) nY2.

5. El compuesto antagonista del receptor kappa opioide de la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula (I) , en el que G, Y1, Z, n, X1, X2, Q y R8-R14 son como en la reivindicación 1; R1 es metilo, Y2 es H, CF3, CO2R9, alquilo C1-6, NR10R11, NHCOR12, NHCO2R12, CONR13R14, CH2OH, CH2OR8, o COCH2R9; Y3 es H; R2 y R3 son cada uno H o metilo, de tal manera que cuando R2 es H, R3 es metilo y viceversa; R4 es alquilo C1-8, o CO2 alquilo C1-8, y el estereocentro adyacente a R4 tiene una configuración de (S) ; R5 es H; R6 es un grupo que tiene una fórmula seleccionada entre el grupo que consiste en las estructuras (a) y (b) ; y R7 es H, alquilo C1-8, arilo CH2 sustituido por uno o más sustituyentes Y1 o CH2 (CH2) nY2.

6. Un compuesto antagonista del receptor kappa opioide representado por una de las fórmulas 14-18 como sigue:

7. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto antagonista del

receptor kappa opioide como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un vehículo fisiológicamente 5 aceptable.

8. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, que es una composición inyectable.

9. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, que es una composición administrable por vía 10 oral.

10. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, que es una forma seleccionada entre el grupo que consiste en comprimidos, cápsulas, comprimidos masticables, polvos, disoluciones, dispersiones, emulsiones y

suspensiones.

11. Una composición que comprende un compuesto antagonista del receptor kappa opioide tal como se

define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un vehículo fisiológicamente aceptable, para uso en el 5 tratamiento de una adicción a opiáceos, una adicción a cocaína, una adicción a nicotina o una adicción a etanol.

12. Una composición que comprende un compuesto antagonista del receptor kappa opioide tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un vehículo fisiológicamente aceptable, para uso como un agente citostático, antimigraña, inmunomodulador, inmunosupresor, antiartrítico o antialérgico, como un agente 10 virucida, como un antidiarreico, antipsicótico, antiesquizofrénico, antidepresivo, uropático, antitusivo, antiadictivo, o antitabaco, como un agente para el tratamiento del alcoholismo, como un agente hipotensor como un agente para tratamiento de la parálisis resultante de la isquemia traumática, para proporcionar neuroprotección general frente al trauma isquémico, como un auxiliar al tratamiento del factor de crecimiento nervioso de la hiperalgesia o injertos nerviosos, como un agente antidiurético o anticonvulsivo, para tratar la obesidad o para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.