Sistema de liberación controlada de un principio activo y procedimiento de preparación.

Sistema de liberación controlada de un principio activo que comprende por lo menos (a) una matriz de polímero hidrolíticamente degradable generadora de compuestos ácidos y (b) por lo menos un complejo entre un principio activo dotado de por lo menos una carga electroestática y un polielectrolito asociado que compleja el principio activo,

de carga opuesta, siendo dicho complejante sensible a ácidos estable a un pH de 7,4 y degradable a un pH inferior a 7, estando el complejo sólido formado por emparejamiento estequiométrico de cargas.

Sistema de liberación controlada de un principio activo y procedimiento de preparación.

La presente invención se refiere a un sistema de liberación controlada de un principio activo que comprende una matriz de polímero degradable, así como un complejo sólido entre este principio activo y un polielectrolito asociado sensible a ácidos, degradable a su vez bajo el efecto de los productos de la degradación del o de los polímeros que forman la matriz.

En el campo de la liberación controlada de principios activos, y en particular de principios activos que llevan unas cargas electroestáticas múltiples, o también de polielectrolitos, tales como péptldos, proteínas y polinucleótidos, se ha propuesto retener de manera temporal el principio activo dentro de una matriz, generalmente de polímero, en la cual las moléculas de principios activos se liberan según un perfil condicionado por su solubilidad en función de un reparto de fases, de su capacidad para difundirse dentro de esta matriz o de los defectos que presenta, y/o de la velocidad de degradación de ésta [3],

Sin embargo, la incorporación de compuestos macromoleculares muy hidrosolubles, tales como los péptidos y las macromoléculas de tipo proteínas y oligo- o polinucleótidos, es frecuentemente difícil y poco eficaz debido a su hidrofilia. En paralelo y por las mismas razones, la liberación es con frecuencia demasiado rápida debido a su gran solubilidad en los fluidos biológicos cercanos o a un hinchamiento muy significativo de la matriz, como en el caso de las matrices de polímeros de tipo hidrogel.

Además, la captura de los principios activos muy hidrófilos, en particular de los principios activos cargados electroestáticamente (aniones o cationes) es difícil de realizar, ya que estos principios activos son difíciles de incorporar en una matriz hidrófoba sólida y su liberación es demasiado rápida o demasiado larga según la naturaleza del sistema principio activo-matriz.

Por último, los perfiles de liberación son, hasta ahora, generalmente insatisfactorios, y existe una necesidad de unos sistemas de liberación controlada cuyo perfil de liberación sea más adecuado. La solicitante ha satisfecho esta necesidad y alcanza este objetivo para unos principios activos que tienen por lo menos una carga electroestática, realizando unas matrices de polímeros, degradables por degradación hidrolítica con generación de compuestos ácidos. Al contrario que en el caso general en el que el principio activo es directamente incorporado en la matriz, según la invención, el principio activo es en primer lugar incorporado, con un polielectrolito asociado de carga opuesta, en un complejo polielectrolito sólido. La matriz se degrada al contacto con el agua o con líquidos fisiológicos generando unos ácidos que catalizan la degradación del polielectrolito complejante, y el principio activo se libera.

El documento 26/99514 describe unos sistemas de liberación controlada en los que un principio activo, por un lado, y un complejo de polielectrolito (CPE) bioactivo, por el otro, se añaden de forma independiente el uno del otro a una solución de polímero. Son incorporados a la matriz de polímero en solución, por disolución o dispersión. Este documento no describe ni sugiere la utilización particular de complejante sensible a ácidos que ¡nteractuaría con los productos ácidos de degradación de la matriz. En el documento WO 26/99514, los CPE, incorporados a las matrices de polímeros, modulan la liberación de un principio activo distinto de los CPE. Estos CPE son unos sólidos estables y no pueden ser considerados por lo tanto como bioactivos. Además, no se pueden difundir tal cual fuera de una matriz de polímero, sea cual sea. Para que esto sea posible, se necesita que el CPE esté desestabilizado y es sabido que eso es muy difícil. Según la invención, uno de los asociados del complejo se selecciona degradable para este fin.

La complejación puede ocultar en particular la hidrofilia cuando ésta es excesiva y favorecer la incorporación del principio activo en la matriz. La incorporación del complejo en una matriz permite proteger temporalmente el principio activo complejado, frenar o prolongar su liberación y evitar la liberación inicial brusca.

Según la invención, un polímero asociado de tipo polielectrolito, complejante, degradable por vía hidrolítica, fija temporalmente un principio activo, en forma sólida, dentro de una matriz de polímero. Al contacto con el agua o con un medio fisiológico, el principio activo se libera progresivamente, por degradación del complejante polielectrolito sensible a ácidos bajo la acción de los productos de degradación ácidos de la matriz.

Así, se reúnen las condiciones para proteger el principio fisiológicamente activo iónico o la sustancia bioactiva polielectrolítica por complejación con un polielectrolito sensible a ácidos de carga neta opuesta. Esta protección se realiza sin utilizar un acoplamiento químico, que crearía una nueva entidad, mientras que dicha entidad debería ser aprobada por los organismos reglamentarios.

El principio activo o compuesto bioactivo, puesto así en forma de partículas de complejo sólido, se vuelve ¡nsoluble en medio acuoso, lo cual minimiza la liberación inicial brusca. Así, preferentemente, el complejo es particular, sólido y estable en las condiciones de pH, de temperatura y de salinidad de los medios fisiológicos. Según la invención, los complejos son preferentemente precipitados o también obtenidos en el estado sólido por liofilización o por secado en

horno, por ejemplo.

Además, según la invención, el complejo es temporalmente retenido incorporándolo dentro de una matriz. Esta segunda protección del principio activo permite una liberación retardada condicionada en gran parte por la velocidad de degradación del polielectrolito y la de la matriz hidrolíticamente degradable, sin modificación química del compuesto bioactivo.

Según la invención, los fenómenos utilizados son de tipo cooperativo en el sentido en el que la complejación interviene en un campo muy limitado de características fisicoquímicas (pH, pK(s) de las funciones ionizables o ionizadas, temperatura, fuerza iónica, naturaleza de los contraiones y coiones presentes, densidad de cargas de los componentes iónicos, e incluso frecuentemente del orden de adición de los reactivos). Por lo tanto, un complejo polielectrolitico es generalmente estequiométrico en términos de cargas eléctricas opuestas y no en términos de peso.

Por el contrario, la mezcla en términos de peso, tal como se utiliza en la técnica anterior, conduce casi inevitablemente a unos excesos de uno u otro de los componentes de signos opuestos, estando el exceso entonces sometido a las mismas reglas que el compuesto no complejado y liberado según unas reglas de difusión (o de degradación de la matriz).

Además, la desestabilización de un complejo no obedece al concepto de masa, sino a una variación relativamente repentina de las condiciones exteriores (variación de pH y/o de fuerza iónica).

Así, se observa a partir de curvas divulgadas en el documento WO 92/11844 que no hay liberación prolongada después de 24 horas, lo que se traduce por una variación horizontal de la concentración de EPO en el tiempo. La única liberación observada es de tipo brusco ("burst"), y la liberación se detiene al 3% o al 7% según la composición. Y, aparte de las diferencias de liberación de tipo "burst", los perfiles de liberación BSA-sacarosa (neutro) y BSA-protamina (polibase) son similares, y se puede concluir que las mezclas se realizan en peso, y no en cargas, y que no se tienen en cuenta las cargas electroestáticas que controlan la complejación.

Además, en el documento WO 92/11844, los complejos descritos en los ejemplos no están precipitados, sino en solución, siendo las soluciones filtradas a través de las columnas de cromatografía.

El documento US 25/118718 se refiere a la formación de un complejo entre un poliaminoácido y una proteína sin que esté descrita la generación de ácido o la sensibilidad al los ácidos de los polielectrolitos incorporados en la parte

compleja.

Así, se propone según la invención un sistema de liberación controlada de un principio activo que comprende por lo menos (a) una matriz de polímero degradable generadora de compuestos ácidos y, (b) por lo menos un complejo entre un principio activo dotado de por lo menos una carga electroestática y un polielectrolito asociado que compleja el principio activo, de carga opuesta, siendo el complejante sensible a ácidos.

La presente invención se refiere también a la utilización de un polielectrolito sensible a ácidos como complejante,... [Seguir leyendo]

1. Sistema de liberación controlada de un principio activo que comprende por lo menos (a) una matriz de polímero hidrolíticamente degradable generadora de compuestos ácidos y (b) por lo menos un complejo entre un principio activo dotado de por lo menos una carga electroestática y un polielectrolito asociado que compleja el principio activo, de carga opuesta, siendo dicho complejante sensible a ácidos estable a un pH de 7,4 y degradable a un pH inferior a 7, estando el complejo sólido formado por emparejamiento estequiométrico de cargas.

2. Sistema según la reivindicación 1, caracterizado por que la matriz de polímero es del tipo poli(a-hidroxi ácido) o polianhídrido o pollcaprolactona.

3. Sistema según la reivindicación 1 o 2, caracterizado por que la matriz de polímero es del tipo poli(lactida-co- glicólido).

4. Sistema según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que la matriz de polímero degradable es a base de copolímeros que comprenden unos segmentos hidrófilos tales como poli(vinilpirrolidona), dextrano o poli(óxido de etileno) y unos segmentos de polímeros que generan unos compuestos ácidos tales como los polianhídridos o los poli(a-hidroxi-ácidos).

5. Sistema según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que el complejante se selecciona de entre los complejantes polielectrolitos del tipo poli(ácido mélico) (PMLA), poli(lisina citramida) (PLCA o PLCAI) y pol¡(amlnoser¡nato) (PSA).

6. Sistema según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por que el complejo está constituido por emparejamiento iónico entre un principio activo básico y un complejante polianión del tipo poli(ácido mélico) o poM(lis¡na citramida).

7. Sistema según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por que el principio activo básico es del tipo multiamina.

8. Sistema según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por que el complejo sensible a ácidos está constituido por emparejamiento iónico entre un principio activo ácido y un complejante policatión sensible a ácidos del tipo poli(aminoserinato) (PSA).

9. Sistema según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado por que el complejo es insoluble en medio acuoso.

1. Sistema según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado por que el principio activo es un polielectrolito.

11. Sistema según una de las reivindicaciones 1 a 1, caracterizado por que el porcentaje de complejo en el sistema está en el intervalo que va del ,1 al 6% en peso, preferentemente del 1 al 4% en peso.

12. Procedimiento de preparación de un sistema de liberación controlada según una de las reivindicaciones 1 a 11 que comprende por lo menos las etapas de formación de un complejo entre un principio activo dotado de por lo menos una carga electroestática y un polielectrolito asociado complejante de carga opuesta, sensible a ácidos estable a un pH de 7,4 y degradable a un pH inferior a 7, siendo estable dicho complejo en unas condiciones de pH, de salinidad y temperatura de los medios fisiológicos, y después la incorporación de dicho complejo en una matriz de polímero bioreabsorbible que genera unos productos de degradación hidrolítica ácidos.

13. Utilización de un polielectrolito sensible a ácidos como complejante, en un sistema de liberación controlada de un principio activo que comprende por lo menos una matriz de polímero degradable generadora de compuestos ácidos y por lo menos un complejo entre un principio activo dotado de por lo menos una carga electroestática y un polielectrolito asociado que compleja dicho principio activo, de carga opuesta, estando el complejo sólido formado por emparejamiento estequiométrico de cargas, siendo el polielectrolito estable a un pH de 7,4 y degradable a un pH inferior a 7.

14. Utilización según la reivindicación 13, caracterizada por que la matriz de polímero es del tipo poli(a-hidroxiácido) o polianhídrido o policaprolactona, preferentemente, PLA o PLAGA, o es a base de copolímeros que comprenden unos segmentos hidrófilos tales como poli(vinilpirrolidona), dextrano o poli(óxido de etileno) y unos segmentos de polímeros que generan unos compuestos ácidos tales como los polianhídridos o los poli(a-hidroxi-ácidos).

15. Utilización según la reivindicación 13 o 14, caracterizada por que el complejante se selecciona de entre PMLA, PLCA, PLCAI o PSA.