INTERNALIZACIÓN DE ANTICUERPOS ANTI-CD74 Y MÉTODOS DE USO.

Un anticuerpo anti-CD74, humanizado, humano, quimérico o murino,

o uno de sus fragmentos, que comprende las CDRs de la región variable de las cadenas ligeras de un mAb anti-CD74, murino o humano, que comprenden: la CDR1, que comprende la secuencia de aminoácidos RSSQSLVHRNGNTYLH, la CDR2 que comprende la secuencia de aminoácidos TVSNRFS, y la CDR3, que comprende la secuencia de aminoácidos SQSSHVPPT; y que comprende las CDRs de la región variable de las cadenas pesadas de un mAb anti-CD74, murino o humano, que comprenden: la CDR1, que comprende la secuencia de aminoácidos NYGVN, la CDR2, que comprende la secuencia de aminoácidos WINPNTGEPTFDDDFKG, y la CDR3, que comprende la secuencia de aminoácidos SRGKNEAWFAY

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/GB2003/000890.

Solicitante: IMMUNOMEDICS, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 300 AMERICAN ROAD MORRIS PLAINS, NJ 07950 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: HANSEN, HANS, GOLDENBERG, DAVID, M., QU,ZHENGXING, LEUNG,SHUI-ON,10C,UNIVERSITY RESIDENCE.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 3 de Marzo de 2003.

Fecha Concesión Europea: 11 de Agosto de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K38/19 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Citoquinas; Linfoquinas; Interferones.
  • A61K38/20 A61K 38/00 […] › Interleuquinas.
  • A61K38/21 A61K 38/00 […] › Interferones.
  • A61K45/06 A61K […] › A61K 45/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes activos no previstos en los grupos A61K 31/00 - A61K 41/00. › Mezclas de ingredientes activos sin caracterización química, p. ej. compuestos antiflojísticos y para el corazón.
  • A61K51/10B28
  • C07K16/28A28
  • C07K16/28Z

Clasificación PCT:

  • A61K39/395 A61K […] › A61K 39/00 Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53). › Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario.
  • A61P35/02 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 35/00 Agentes antineoplásicos. › específicos para la leucemia.
  • C07K16/28 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 16/00 Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales. › contra receptores, antígenos celulares de superficie o determinantes celulares de superficie.
  • G01N33/574 FISICA.G01 METROLOGIA; ENSAYOS.G01N INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION DE SUS PROPIEDADES QUIMICAS O FISICAS (procedimientos de medida, de investigación o de análisis diferentes de los ensayos inmunológicos, en los que intervienen enzimas o microorganismos C12M, C12Q). › G01N 33/00 Investigación o análisis de materiales por métodos específicos no cubiertos por los grupos G01N 1/00 - G01N 31/00. › para el cáncer.

Clasificación antigua:

  • A61K39/395 A61K 39/00 […] › Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario.
  • A61P35/02 A61P 35/00 […] › específicos para la leucemia.
  • C07K16/28 C07K 16/00 […] › contra receptores, antígenos celulares de superficie o determinantes celulares de superficie.
  • G01N33/574 G01N 33/00 […] › para el cáncer.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

INTERNALIZACIÓN DE ANTICUERPOS ANTI-CD74 Y MÉTODOS DE USO.

Fragmento de la descripción:

FUNDAMENTO DE LA INVENCIÓN

1. Campo de la invención

La presente invención se refiere a anticuerpos anti-CD74, murinos, humanizados, quiméricos y humanos, o sus fragmentos o sus proteínas de fusión de anticuerpos que comprenden al menos uno de tales anticuerpos antiCD74, en particular anticuerpos monoclonales (mAbs), conjugados terapéuticos y de diagnóstico de tales mAbs anti-CD74 o sus fragmentos, y su uso en métodos de tratamiento y de diagnóstico de linfomas y leucemias de células B, otras enfermedades malignas distintas de linfomas y leucemias en las que las células son positivas para el antígeno CD74 y diversos sistemas autoinmunitarios, La presente invención se refiere a mAbs anti-CD74 polivalentes y multiespecíficos o sus fragmentos que comprenden al menos un brazo de tal mAb anti-CD74 o su fragmento y al menos un brazo del mAb multiespecífico para una sustancia nociva, tal como un organismo patógeno, tal como una célula cancerosa, un parásito o un agente infeccioso. La presente invención se refiere, además, a tales mAbs anti-CD74 o sus fragmentos, conjugados a un péptido antigénico. Tales mAbs anti-CD74, sus fragmentos y sus conjugados, pueden ser administrados aislados o como parte de un régimen terapéutico multimodal.. La presente invención se refiere a secuencias de DNA que codifican tales anticuerpos anti-CD74 y mAbs anti-CD74 polivalentes y/o multiespecíficos y sus fragmentos, y sus conjugados terapéuticos, de diagnóstico y antigénicos, vectores y células huésped que contiene las secuencias de DNA, métodos de expresión de tales anticuerpos anti-CD74, tales inmunoconjugados, proteínas de fusión de anticuerpos o sus fragmentos, una vacuna y un anticuerpo biespecífico y multiespecífico.

2. Fundamento

Uno de los principales objetivos de la inmunoterapia es utilizar el sistema inmunitario de un paciente contra células tumorales u organismos infecciosos. Con respecto a la terapia del cáncer, el objeto es dirigir el sistema inmunitarios de un paciente contra las células tumorales. El linfoma no-Hodgkins (NHL), el mieloma múltiple y la leucemia linfocítica crónica y aguda, son enfermedades malignas de las células B que permanecen como contribuyentes importantes a la mortandad por cáncer. La respuesta de estas enfermedades malignas a diversas formas de tratamiento es mixta.

La inducción de la respuesta a linfocitos T es una etapa inicial, crítica, en la respuesta inmunitaria del hospedador. La activación de las células T da por resultado la proliferación de las células T, la producción de citoquinas por las células T y la generación de funciones efectoras mediadas por las células T. La activación de las células T requiere una señal específica de un antígeno, denominada frecuentemente una señal primaria de activación, que resulta de la estimulación de un receptor de células T (TcR) distribuido clonalmente, presente sobre la superficie de la célula T. Esta señal específica de antígeno está, habitualmente, en la forma de un péptido antigénico unido o bien a una proteína de clase I del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) o bien a una proteína de clase II del MHC presente sobre la superficie de una célula que presenta antígenos (APC). Las moléculas de MHC en los seres humanos son designadas como moléculas HLA (antígeno de leucocitos humanos).

Las moléculas de clase II se encuentran en un número limitado de tipos de células, principalmente células B, monocitos/macrófagos y células dendríticas, y, en la mayoría de los casos, presentan péptidos derivados de proteínas recogidas desde el medio ambiente extracelular. Las clases II de MHC están cargadas en compartimentos celulares que se comunican con el medio ambiente extracelular. En los seres humanos las moléculas MHC-II comprenden las moléculas HLA-DR, HLA-DQ y HLA-DP, que ocurren en diversos alelos codificados genéticamente. Así, por ejemplo, pueden recogerse antígenos bacterianos procedentes del medio ambiente extracelular y ser presentados después de procesamiento intracelular en las células que presentan antígenos sobre sus superficies celulares. Las células CD4+T reconocen péptidos asociados con las moléculas de clase II.

El uso de anticuerpos monoclonales dirigidos, conjugados a radioisótopos u otros agentes citotóxicos, ofrece la posibilidad de distribuir directamente tales agentes hacia el sitio del tumor, limitando con ello la exposición de los tejidos normales a los agentes tóxicos (Goldenberg, Semin. Nucl. Med. 19:332 (1989). En los últimos años, el potencial de la terapia a base de anticuerpos y su exactitud para la localización de antígenos asociados a tumores, se han demostrado tanto en el laboratorio como en estudios clínicos (véase, por ejemplo, Thorpe, TIBTECH, 11:42 (1993); Goldenberg, Scientific American, Science and Medicine, 1:64 (1994); Baldwin et al. documentos U.S.

4.925.922 y 4.916.213; Young, U.S. 4918163; U.S. 5.204.096; Irie et al., U.S. 5.196.337; Hellstrom et al., U.S. 5.134.075 y 5.171.665). En general, el uso de anticuerpos o de fragmentos de anticuerpos radiomarcados contra marcadores asociados a tumores, para localizar tumores, ha tenido más éxito que para el tratamiento terapéutico debido, en parte, a que la absorción del anticuerpo por el tumor es generalmente baja, variando desde solamente el 0,01% al 0,001% de la dosis total inyectada (Vaughan et al., Brit. J. Radiol., 60:567 (1987). Al aumentar la concentración del radiomarcador para aumentar la dosis para el tumor es contraproducente, en general, ya que esto hace aumentar también la exposición a la radiactividad del tejido sano.

El LL1 murino (mLL1 o anticuerpo anti-CD74 murino) es un anticuerpo monoclonal (mAb) específico, reactivo con CD74, el antígeno semejante a la Clase II de HLA, es decir, la cadena invariable (determinante li) sobre la superficie de linfocitos B, monocitos e histiocitos, líneas celulares de linfoma B humano, melanomas, linfomas de células T y una diversidad de otros tipos de células tumorales (Hansen et al., Biochem. J. 320:293 (1996). El LL-1 unido a la superficie celular es internalizado rápidamente hacia el compartimento lisosomal y catabolizado con rapidez,. con mucha mayor rapidez que otros mAbs tales como anti-CD19 y anti-CD22. Id. Esta propiedad intrínseca del LL1 supera algunas de las dificultades entes citadas encontradas con la inmunoterapia.

El LL1 murino fue desarrollado por fusión de células de mieloma del ratón con esplenocitos procedentes de ratones BALB/c inmunizados con preparaciones obtenidas partiendo de la línea celular de linfoma B, de Raji (denominada EPB-1 en la publicación de Pawlak-Byczkowska et al., Can. Res.., 49:4568 (1989)). El uso clínico de mLL1, al igual que la mayor parte de otros anticuerpos murinos prometedores, ha estado limitado por el desarrollo en los seres humanos de una respuesta de un anticuerpo humano anti-ratón (HAMA) Una respuesta del anticuerpo HAMA no ha sido observada directamente después de la inyección de Fab' de mLL1, como se ha evidenciado en un estudio de formación de imágenes de médula ósea usando un Fab' de mLL1 marcado con 99mTc. Juweld et al., Nuc. Med. Comm. 18: 142148 (1997). Sin embargo, en algunos usos terapéuticos y de diagnóstico, puede preferirse un mAb anti-CD74 completo. Este uso del mAb anti-CD74 completo, puede limitar la utilidad terapéutica y de diagnóstico de tales anticuerpos y conjugados de anticuerpos, no solo debido a un problema anafiláctico potencial sino también porque una parte importante del conjugado en circulación puede formar un complejo con los anticuerpos anti-ratón que circulan y ser secuestrado por ellos.. Aun cuando el uso de fragmentos de anticuerpos de mLL1 puede evitar los problemas de inmunogenicidad, existen circunstancias en la que es más deseable la IgG total y la inducción de inmunidad celular está destinada a la terapia o a intensificar el tiempo de supervivencia del anticuerpo. En general, las respuestas a HAMA imponen un obstáculo potencial a la realización del potencial completo terapéutico y de diagnóstico de los mAbs anti-CD74 murinos. Por consiguiente, sería sumamente útil para el tratamiento terapéutico y de diagnóstico el desarrollo de mAbs anti-CD74, quiméricos, humanizados y humanos y sus fragmentos, proteínas de fusión de anticuerpos de los mismos y sus fragmentos, inmunoconjugados para tratamiento terapéutico y de diagnóstico, mAbs polivalentes y/o multiespecíficos y sus fragmentos, y conjugados de vacunas de los mismos, con producción reducida de anticuerpos humanos anti-ratón.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

El problema esencial expuesto en la presente invención, es resuelto...

 


Reivindicaciones:

1. Un anticuerpo anti-CD74, humanizado, humano, quimérico o murino,

o uno de sus fragmentos, que comprende las CDRs de la región variable de las cadenas ligeras de un mAb anti-CD74, murino o humano, que comprenden: la CDR1, que comprende la secuencia de aminoácidos RSSQSLVHRNGNTYLH, la CDR2 que comprende la secuencia de aminoácidos TVSNRFS, y la CDR3, que comprende la secuencia de aminoácidos SQSSHVPPT; y que comprende las CDRs de la región variable de las cadenas pesadas de un mAb anti-CD74, murino o humano, que comprenden: la CDR1, que comprende la secuencia de aminoácidos NYGVN, la CDR2, que comprende la secuencia de aminoácidos WINPNTGEPTFDDDFKG, y la CDR3, que comprende la secuencia de aminoácidos SRGKNEAWFAY.

2. El anticuerpo anti-CD74, humanizado, humano, quimérico o murino, o uno de sus fragmentos, según la reivindicación 1, en la que el anticuerpo antiCD74 o su fragmento se usa como un anticuerpo desnudo para el tratamiento de una enfermedad maligna que expresa CD74.

3. El anticuerpo anti-CD74, humanizado, humano, quimérico o murino, o uno de sus fragmentos, según la reivindicación 1, en la que el anticuerpo antiCD74 o su fragmento se usa como un anticuerpo desnudo para el tratamiento de una enfermedad de desarreglo inmunitario, una enfermedad autoinmunitaria, de rechazo de injertos de órganos o de enfermedad de injerto contra huésped.

4. El anticuerpo según la reivindicación 1, en la que el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal (mAb) anti-CD74 humanizado, o uno de sus fragmentos, que comprende las regiones variables de las cadenas ligeras y pesadas que comprenden las regiones determinantes de la complementariedad (CDRs) de un mAb anti-CD74 murino (mLL1) y las regiones de marco de lectura (FR) de un anticuerpo humano, en el que la región variable de las cadenas ligeras de dicho mAb humanizado comprende las CDRs de la región variable de las cadenas ligeras de un mAb anti-CD74 murino que comprenden: la CDR1 que comprende la secuencia de aminoácidos RSSQSLVHRNGNTYLH, la CDR2 que comprende la secuencia de aminoácidos TVSNRFS, y la CDR3 que comprende la secuencia de aminoácidos SQSSHVPPT, y en el que la región variable de las cadenas pesadas de dicho mAb humanizado comprende las CDRs de la región variable de las cadenas pesadas de un mAb anti-CD74 murino que comprenden: la CDR1 que comprende la secuencia de aminoácidos NYGVN, la CDR2 que comprende la secuencia de aminoácidos WINPNTGEPTFDDDFKG, y la CDR3 que comprende la secuencia de aminoácidos SRGKNEAWFAY.

5. El mAb anti-CD74 humanizado, o uno de sus fragmentos, según la reivindicación 4, en la que dichos FRs de las regiones variables de las cadenas ligeras y pesadas de dicho anticuerpo humanizado, comprenden al menos un aminoácido sustituido procedente de dichos FRs correspondientes de dicho mAb murino.

6,. El mAb anti-CD74 humanizado, o uno de sus fragmentos, según la reivindicación 5, en la que dicho aminoácido procedente de dicho mAb murino está seleccionado entre el grupo que consiste en los restos de aminoácidos 2, 3, 4, 46,87 y 100 de la región variable de las cadenas ligeras murinas de la secuencia de cLLIVk de la Fig. 3B, y en los restos de aminoácidos 5, 37, 38, 46, 68, 91 y 93 de la región variable de las cadenas pesadas murinas de la secuencia de cLLIVH de la Fig. 3A.

7. El mAb anti-CD74 humanizado, o uno de sus fragmentos, según la reivindicación 4, en la que dicho mAb o su fragmento comprende la región variable de las cadenas pesadas de la Fig. 4A y la región variable de las cadenas ligeras de la Fig. 4B.

8. El mAb anti-CD74 humanizado, o uno de sus fragmentos, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que dicho mAb o su fragmento comprende, además, la región constante de las cadenas ligeras y pesadas de un anticuerpo humano o una de sus partes.

9. El mAb anti-CD74 humanizado, o uno de sus fragmentos, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que dicho mAb o su fragmento es una IgG1 humanizada.

10. El anticuerpo según la reivindicación 1, en la que el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal (mAb) anti-CD74 quimérico (cCD74), o uno de sus fragmentos, que comprende la región variable de las cadenas ligeras de un mAb anti-CD74 murino, que comprende las CDRs: CDR1 que comprende la secuencia de aminoácidos RSSQSLVHRNGNTYLH, CDR2 que comprende la secuencia de aminoácidos TVSNRFS , y CDR3 que comprende la secuencia de aminoácidos SQSSHVPPT, y la región variable de las cadenas pesadas de un mAb anti-CD74 murino, que comprende las CDRS: CDR1 que comprende la secuencia de aminoácidos NYGVN, CDR2 que comprende la secuencia de aminoácidos WINPNTGEPTFDDDFKG, y CDR3 que comprende la secuencia de aminoácidos SRGKNEAWFAY.

11. El anticuerpo monoclonal (mAb) anti-CD74 quimérico (cCD74), o su fragmento, según la reivindicación 1, que comprende las regiones variables de las cadenas ligeras y pesadas que comprenden las regiones determinantes de la complementariedad (CDRs) de un mAb anti-CD74 murino y las regiones de marco de lectura (FR) de un mAb anti-CD74 murino y las regiones constantes de las cadenas ligeras y pesadas de un anticuerpo humano.

12. Un mAb anti-CD74 quimérico, o uno de sus fragmentos, que comprende la región variable de las cadenas pesadas de la Fig.2A y la región variable de las cadenas ligeras de la Fig. 2B.

13. El mAb anti-CD74 quimérico, o uno de sus fragmentos, según la reivindicación 11, en la que dicho mAb o su fragmento es una IgG1 quimérica.

14. El anticuerpo monoclonal (mAb) anti-CD74 humano (huCD74), o uno de sus fragmentos, según la reivindicación 1, que comprende las regiones variables y constantes de las cadenas ligeras y pesadas de un anticuerpo humano, en el que dichas CDRs del huCD74, de la región variable de las cadenas ligeras del mAb humano anti-CD74, comprenden: la CDR1 que comprende la secuencia de aminoácidos RSSQSLVHRNGNTYLH, la CDR2 que comprende la secuencia de aminoácidos TVSNRFS, y la CDR3 que comprende la secuencia de aminoácidos SQSSHVPPT, y en el que la región variable de las cadenas pesadas de dicho mAb humano comprende las CDRs de la región variable de las cadenas pesadas de un mAb murino anti-CD74, que comprenden: la CDR1 que comprende la secuencia de aminoácidos NYGVN, la CDR2 que comprende la secuencia de aminoácidos WINPNTGEPTFDDDFKG, y la CDR3 que comprende la secuencia de aminoácidos SRGKNEAWFAY.

15. El mAb anti-CD74 humano, o uno de sus fragmentos, según la reivindicación 14, en la que dicho mAb o su fragmento es una IgG1 humana.

16. Un mAb anti-CD74, humano, quimérico o humanizado, o uno de sus fragmentos, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, que comprende al menos una de las siguientes propiedades:

(a) la unión de dicho mAb o su fragmento a CD74 es bloqueada por un anticuerpo o su fragmento, específico de CD74;

(b) dicho mAb o su fragmento es internalizado por células Raji de linfoma en cultivo; y

(c) dicho mAb o su fragmento induce apoptosis de células Raji en cultivos celulares cuando se somete a reacción cruzada con antisuero de cabra reactivo con Fc de un mAb IgG1 murino. 17. Un mAb anti-CD74, humano, quimérico o humanizado, o uno de

sus fragmentos, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en el que el fragmento es F(ab')2, Fab, scFv, Fv o una construcción de fusión que utiliza parte o la totalidad de las cadenas ligeras y pesadas de F(ab')2, Fab, scFv, o Fv, y en el que dicho fragmento se une a CD74.

18. El mAb anti-CD74, humano, quimérico o humanizado, o uno de sus fragmentos, según la reivindicación 17, en el que dicha proteína de fusión es polivalente, o polivalente y multiespecífica.

19. Un mAb anti-CD74, humano, quimérico o humanizado, o uno de sus fragmentos, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-18, en el que las regiones constantes de la IgG1 están reemplazadas con regiones constantes humanas de IgG2a, IgG3 o IgG4 humanas.

20. El anticuerpo según la reivindicación 1, en la que el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal anti-CD74 murino, o uno de sus fragmentos, que comprende las regiones determinantes de la complementariedad (CDRs) de un mAb murino anti-CD74 (mLL1) y las regiones de marco de lectura (FR) de un anticuerpo anti-CD74 murino, en el que la región variable de las cadenas ligeras de dicho mAb murino comprende la CDR1 que comprende la secuencia de aminoácidos RSSQSLVHRNGNTYLH, la CDR2 que comprende la secuencia de aminoácidos TVSNRFS, y la CDR3 que comprende la secuencia de aminoácidos SQSSHVPPT, y en el que la región variable de las cadenas pesadas de dicho mAb murino comprende la CDR1 que comprende la secuencia de aminoácidos NYGVN, la CDR2 que comprende la secuencia de aminoácidos WINPNTGEPTFDDDFKG, y la CDR3 que comprende la secuencia de aminoácidos SRGKNEAWFAY.

21. Una proteína de fusión de anticuerpos que comprende cuatro o más Fvs, o Fab's de los mAbs o sus fragmentos, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-20.

22. Una proteína de fusión de anticuerpos que comprende uno o más Fvs, o Fab's de los mAbs o sus fragmentos, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-21, y uno o más Fvs o Fab's procedentes de anticuerpos específicos para un marcador de células tumorales que no es el antígeno CD74.

23. La proteína de fusión de anticuerpos según la reivindicación 22, en la que dicho marcador de células tumorales está seleccionado entre un antígeno del linaje de células B.

24. La proteína de fusión de anticuerpos según la reivindicación 23, en la que dicho marcador de células tumorales es un antígeno seleccionado entre el grupo que consiste en CD19, CD20 y CD22.

25. La proteína de fusión de anticuerpos según la reivindicación 22, en la que dicho marcador de células tumorales es un antígeno seleccionado entre el grupo que consiste en HLA-DR, CD30, CD33, CD52, MUC1 y TAC.

26. Un conjugado inmunoconjugado, que comprende un componente de anticuerpo que comprende al menos un mAb o uno de sus fragmentos, o una de sus proteína de fusión de anticuerpos, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-25, que se une a CD74, en el que dicho componente de anticuerpo está ligado a un agente terapéutico o de diagnóstico.

27. El uso de al menos un mAb o uno de sus fragmentos, o una de sus proteínas de fusión de anticuerpos, o un inmunoconjugado, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-26, para preparar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno.

28. El uso según la reivindicación 27, en el que dicha enfermedad o dicho trastorno es una enfermedad maligna que expresa CD74.

29. El uso según la reivindicación 27, en el que dicha enfermedad o dicho trastorno está seleccionado entre el grupo que consiste en una enfermedad de desarreglo inmunitario, una enfermedad autoinmunitaria, de rechazo de injerto de órganos y una enfermedad de injerto contra huésped.

30. El uso de un anticuerpo desnudo anti-CD74, humanizado, humano o quimérico, o uno de sus fragmentos, según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, para preparar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno, en el que la enfermedad o el trastorno está seleccionado entre el grupo que comprende una enfermedad maligna que expresa CD74 y una enfermedad autoinmunitaria, y el anticuerpo anti-CD74 se usa solo.

31. El uso según la reivindicación 28 ó 30, en el que dicha enfermedad maligna que expresa CD74 está seleccionada entre el grupo que consiste en un tumor sólido, un linfoma no de Hodgkin, un linfoma de Hodgkin, un mieloma múltiple, otra enfermedad maligna de células B y una enfermedad maligna de células T.

32. El uso según la reivindicación 31, en el que dicho tumor sólido está seleccionado entre el grupo que consiste en melanoma, carcinoma y sarcoma.

33. El uso según la reivindicación 32, en el que dicho carcinoma está seleccionado entre el grupo que consiste en un carcinoma renal, un carcinoma pulmonar, un carcinoma intestinal, un carcinoma estomacal y un melanoma.

34. El uso según la reivindicación 31, en el que dicha enfermedad maligna de células B está seleccionada entre el grupo que consiste en linfoma no de Hodgkin, linfoma de Hodgkin, formas indolentes de linfomas de células B, formas agresivas de linfomas de células B, leucemias linfáticas crónicas, leucemias linfáticas agudas y mieloma múltiple.

35. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 27 – 34, en el que dicho mAb o su fragmento, o su proteína de fusión de anticuerpos, se administra por vía intravenosa, subcutánea o intramuscular, en una dosis de 20-2000 mg.

36. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 27 a 35 en la extensión que se refiere a cualquiera de las reivindicaciones 27 a 29, que comprende, además, administrar al menos un agente terapéutico o de diagnóstico.

37. El uso según la reivindicación 36, en el que dicho mAb o su fragmento, se administra antes, durante o después de administrar al menos un agente terapéutico.

38. El uso según la reivindicación 37, en el que dicho agente terapéutico está seleccionado entre el grupo que consiste en un anticuerpo, un inmunomodulador, una hormona, un agente citotóxico, una enzima y un anticuerpo conjugado a, por lo menos, un inmunomodulador, un radioisótopo, una enzima, una hormona, un agente citotóxico, un oligonucleótido antisentido,

o una de sus combinaciones. 39. El uso según la reivindicación 36,, en el que dicho agente citotóxico es un fármaco o una toxina.

40. El uso según la reivindicación 38, en el que dicho inmunomodulador está seleccionado entre el grupo que consiste en una citoquina, un factor de crecimiento de células pluripotentes, una linfotoxina, un factor hematopoyético, un factor estimulante de colonias, un interferón, una eritropoyetina, una trombopoyetina, o una de sus combinaciones.

41. El uso según la reivindicación 40, en el que dicho factor hematopoyético es una interleuquina seleccionada entre el grupo que consiste en IL-1, IL-2, IL-3, IL-6, IL-10, IL-12, IL-18, IL-21 y una de sus combinaciones.

42. El uso según la reivindicación 40, en el que dicha linfotoxina es un factor de la necrosis tumoral.

43. El uso según la reivindicación 40, en el que dicho interferón está seleccionado entre el grupo que consiste en un alfa-interferón, un betainterferón y un gamma-interferón.

44. El uso según la reivindicación 40, en el que dicho factor estimulante de colonias es el factor estimulante de las colonias de granulocitos (G-CSF) o el factor estimulante de las colonias de macrófagos (GM-CSF).

45. El uso según la reivindicación 38, en el que dicho anticuerpo está seleccionado entre el grupo que consiste en un mAb o uno de sus fragmentos, reactivo con CD4, CD5, CD8, CD14, CD15, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD25, CD30, CD33, CD37, CD38, CD40, CD40L, CD46, CD52, CD54, CD80, CD126, B7, MUCI, tenascina, Ia, HM1.24 y HLA-DR, formulado en el seno de un vehículo farmacéuticamente aceptable.

46. El uso de una composición terapéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un mAb o uno de sus fragmentos, o una de sus proteínas de fusión de anticuerpos, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, o un anticuerpo anti-CD74, humanizado desnudo, humano o quimérico, o su fragmento, en el que el anticuerpo anti-CD74 desnudo se usa aislado, para preparar un medicamento para tratar una enfermedad maligna positiva al antígeno CD74 ,distinta de linfoma o leucemia.

47. El uso según la reivindicación 46, en el que el anticuerpo anti-CD74 desnudo se entrecruza, por el uso, sobre la superficie celular.

48. El uso según la reivindicación 46, en el que dicho mAb o su fragmento, o una de sus proteínas de fusión de anticuerpos, se administra por vía intravenosa, subcutánea o intramuscular, en una dosis de 20-2000 mg.

49. El uso según la reivindicación 46, en el que mAb o su fragmento, o una de sus proteínas de fusión de anticuerpos, se administra antes, durante o después de administrar al menos un agente terapéutico utilizado para tratar la enfermedad maligna.

50. El uso según la reivindicación 40, en el que el agente terapéutico comprende un anticuerpo, un inmunomodulador, una hormona, un agente citotóxico, una enzima, un radioisótopo y un anticuerpo conjugado a, por lo menos, un inmunomodulador, una enzima, un marcador radiactivo, una hormona, un oligonucleótido antisentido, o un agente citotóxico, o una de sus combinaciones.

51. El uso según la reivindicación 50, en el que dicho agente citotóxico es un fármaco o una toxina.

52. El uso según la reivindicación 50, en el que dicho inmunomodulador está seleccionado entre el grupo que consiste en una citoquina, un factor de crecimiento de células pluripotentes, una linfotoxina, un factor hematopoyético, un factor estimulante de colonias, un interferón, una eritropoyetina, una trombopoyetina, o una de sus combinaciones.

53. El uso según la reivindicación 52, en el que dicho factor hematopoyético es una interleuquina seleccionada entre el grupo que consiste en IL-1, IL-2, IL-3, IL-6, IL-10, IL-12, IL-18, IL-21, y una de sus combinaciones.

54. El uso según la reivindicación 52, en el que dicha linfotoxina es un factor de la necrosis tumoral.

55. El uso según la reivindicación 52, en el que dicho interferón está seleccionada entre el grupo que consiste en un alfa-interferón, un betainterferón y un gamma-interferón.

56. El uso según la reivindicación 52, en el que dicho factor estimulante de colonias es el factor estimulante de las colonias de granulocitos (G-CSF) o el factor estimulante de las colonias de granulocitos macrófagos (GM-CSF).

57. El uso según la reivindicación 50, en el que dicho anticuerpo está seleccionado entre el grupo que consiste en un mAb o uno de sus fragmentos reactivo con un marcador tumoral distinto de CD74, expresado por las células que comprenden la enfermedad maligna que esta siendo tratada, formulado en el seno de un vehículo farmacéuticamente aceptable.

58. El uso de una composición terapéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un mAb o su fragmento, o una de sus proteínas de fusión de anticuerpos, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, o un anticuerpo anti-CD74 humanizado desnudo, humano o quimérico, o su fragmento, en el que el anticuerpo anti-CD74 desnudo se emplea aislado, para preparar un medicamento para tratar a un sujeto aquejado de al menos una enfermedad diagnosticada como una enfermedad de desarreglo inmunitario y una enfermedad autoinmunitaria.

59. El uso según la reivindicación 57, en el que anticuerpo anti-CD74 desnudo se entrecruza, por el uso, sobre la superficie celular.

60. El uso según la reivindicación 58, en el que dicho mAb o su fragmento, o una de sus proteínas de fusión de anticuerpos, se administra por vía intravenosa, subcutánea o intramuscular, en una dosis de 20-2000 mg.

61. El uso según la reivindicación 58, 59 ó 60, en el que el mAb o su fragmento, o una de sus proteínas de fusión de anticuerpos, se administra antes, durante o después de administrar por lo menos un agente terapéutico utilizado para tratar la enfermedad.

62. El uso según la reivindicación 61, en el que el agente terapéutico comprende un anticuerpo, una enzima, un inmunomodulador, una hormona, un agente citotóxico y un anticuerpo conjugado a, por lo menos, un inmunomodulador, un marcador radiactivo, una hormona, una enzima, un agente citotóxico, un oligonucleótido antisentido, o una de sus combinaciones.

63. El uso según la reivindicación 62, en el que dicho agente citotóxico es un fármaco o una toxina.

64. El uso según la reivindicación 62, en el que dicho inmunomodulador está seleccionado entre el grupo que consiste en una citoquina, un factor de crecimiento de células pluripotentes, una linfotoxina, un factor hematopoyético, un factor estimulante de colonias, un interferón, una eritropoyetina, una trombopoyetina. o una de sus combinaciones,

65. El uso según la reivindicación 64, en el que dicho factor hematopoyético es una interleuquina seleccionada entre el grupo que consiste en IL-1, IL-2, IL-3, IL-6, IL-10, IL-12, IL-18, IL-21 y una de sus combinaciones.

66. El uso según la reivindicación 64, en el que dicha linfotoxina es un factor de la necrosis tumoral.

67. El uso según la reivindicación 64, en el que dicho interferón está seleccionado entre el grupo que consiste en un alfa-interferón, un betainterferón y un gamma-interferón.

68. El uso según la reivindicación 64, en el que dicho factor estimulante de colonias es el factor estimulante de las colonias de granulocitos (G-CSF) o el factor estimulante de las colonias de granulocitos macrófagos (GM-CSF).

69. El uso según la reivindicación 62, en el que dicho anticuerpo está seleccionado entre el grupo que consiste en un mAb o uno de sus fragmentos, reactivo con CD4, CD5, CD8, CD14, CD15, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD25, CD30, CD33, CD37, CD38, CD40, CD40L, CD46, CD52, CD54, CD60, CD126, B7, MUCI, Ia, HM1.24, tenascina y un dímero maduro de HLA-DR, formulado en el seno de un vehículo farmacéuticamente aceptable.

70. El uso de una composición terapéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y al menos un mAb o uno de sus fragmentos, o una de sus proteínas de fusión, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, en el que al menos un agente terapéutico ha sido ligado a un mAb o su fragmento, o a los Fvs o Fab's de su proteína de fusión de anticuerpos, por conjugación química o por fusión genética, para preparar un medicamento para el tratamiento de una de las enfermedades seleccionada entre el grupo que consiste en linfomas, leucemias, otras enfermedades malignas que expresan CD-74, una enfermedad autoinmunitaria, y una de sus combinaciones.

71. El uso según la reivindicación 70, en el que dicho agente terapéutico comprende un inmunomodulador, un marcador radiactivo, una hormona, una enzima o un agente citotóxico.

72,. El uso según la reivindicación 71, en el que dicho agente citotóxico es un fármaco o una toxina.

73. El uso según la reivindicación 71, en el que dicho inmunomodulador está seleccionado entre el grupo que consiste en una citoquina, un factor de crecimiento de células pluripotentes, una linfotoxina, un factor hematopoyético, un factor estimulante de colonias, un interferón, una eritropoyetina, una trombopoyetina, o una de sus combinaciones.

74. El uso según la reivindicación 73, en el que dicho factor hematopoyético es una interleuquina seleccionada entre el grupo de IL-1, IL-2, IL-3, IL-6, IL-10, IL-12, IL-18, IL-21, y una de sus combinaciones.

75. El uso según la reivindicación 73, en el que dicha linfotoxina es un factor de la necrosis tumoral.

76. El uso según la reivindicación 73, en el que dicho interferón está seleccionado entre el grupo que consiste en un alfa-interferón, un betainterferón y un gamma-interferón.

77. El uso según la reivindicación 73, en el que dicho factor estimulante de colonias es el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) o el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF).

78. El uso de al menos un mAb o uno de sus fragmentos, o una de sus proteínas de fusión de anticuerpos, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-25, en el que un agente de diagnóstico ha sido ligado al mAb

o su fragmento, o a los Fvs o Fab's de su proteína de fusión de anticuerpos, por conjugación química, para fabricar una composición de diagnóstico que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y dicho al menos un mAb o uno de sus fragmentos, o una de sus proteínas de fusión de anticuerpos, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-25, en el que un agente de diagnóstico ha sido ligado por conjugación química al mAb o uno de sus fragmentos, o a los Fvs o Fab's de su proteína de fusión de anticuerpos, para diagnosticar una enfermedad seleccionada entre el grupo que consiste en linfomas, leucemias, otras enfermedades malignas que expresan CD-74, una enfermedad autoinmunitaria, y una de sus combinaciones.

79. El uso según la reivindicación 78, en el que dicho agente de diagnóstico es un radioisótopo en el que los fotones del radioisótopo son detectados por escintilación radiográfica, o PET.

80. El uso según la reivindicación 78, en el que el agente de diagnóstico es un metal que puede ser detectado por MRI.

81. El uso según la reivindicación 78, en el que el agente de diagnóstico es un liposoma o un liposoma lleno de gas, y en el que el liposoma puede ser detectado mediante un dispositivo de exploración con ultrasonidos.

82. Una vacuna que comprende el enlace covalente de mAbs o sus fragmentos, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-19, a péptidos antigénicos de clase I ó clase II de MHC, formando un conjugado de anticuerpos.

83. Una vacuna según la reivindicación 82, en la que los péptidos antigénicos de clase I o clase II, son liberados por digestión proteolítica por una célula que presenta antígeno, de un péptido mayor o de una proteína ligada a dicho mAb o su fragmento.

84. La vacuna según las reivindicaciones 82 u 83, en la que el conjugado de anticuerpo se prepara fusionando el cDNA que codifica el mAb o uno de sus fragmentos, con el cDNA que codifica el péptido antigénico o proteína antigénica, y expresando la proteína de fusión en una célula bacteriana, de levadura o de mamífero.

85. Un anticuerpo biespecífico o multiespecífico, en el que los mAbs o sus fragmentos, o sus proteínas de fusión de anticuerpos, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-25, están ligados a un anticuerpo o un fragmento de anticuerpo específico de un marcador de una célula cancerosa o una célula inflamatoria, un epítopo sobre la superficie de un organismo productor de una enfermedad infecciosa, o una sustancia nociva existente en la sangre o en otro fluido corporal.

86. Una secuencia de DNA que comprende un ácido nucleico que codifica un mAb o uno de sus fragmentos, seleccionado entre el grupo que consiste en:

(a) un mAb anti-CD74 o uno de sus fragmentos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-20;

(b) un inmunoconjugado según la reivindicación 26;

(c) una proteína de fusión de anticuerpos o uno de sus fragmentos, que comprende al menos dos de dichos mAbs o sus fragmentos, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-20;

(d) una proteína de fusión de anticuerpos o uno de sus fragmentos, según una cualquiera de las reivindicaciones 21-25.

(e) una vacuna según una cualquiera de las reivindicaciones 82-84; y

(f) un anticuerpo biespecífico o multiespecífico según la reivindicación

85. 87. Un vector de expresión que comprende la secuencia de DNA según la reivindicación 86. 88. Un vector de expresión según la reivindicación 87, en la que el vector es pdHL2 o GS.

89. Un vector de expresión según la reivindicación 88, en la que el vector pdHL2 o GS, cuando se usa para expresar una IgG quimérica, humanizada o humana, codifica las regiones constantes de las cadenas pesadas y ligeras y la región de la rótula de IgG1.

90. Una célula huésped que comprende la secuencia de DNA según la reivindicación 86.

91. Una célula huésped según la reivindicación 90, en la que dicha célula es una célula bacteriana, de levadura o de mamífero.

92. Una célula huésped según la reivindicación 91, en la que dicha célula de mamífero es una célula linfocítica.

93. Una célula huésped según la reivindicación 92, en la que dicha célula linfocítica es una célula de mieloma.

94. Un método para la expresión de un mAb anti-CD74 o uno de sus fragmentos, o una de sus proteínas de fusión de anticuerpos o uno de sus fragmentos, que comprende:

(a) transfectar una célula huésped con una secuencia de DNA según la reivindicación 86; y

(b) cultivar dicha célula que secreta dicho mAb anti-CD74, o uno de sus fragmentos, o una proteína de fusión o uno de sus fragmentos. 95. El método según la reivindicación 94, en el que dicha célula

huésped es derivada de células bacterianas, de levadura o de mamífero.

96. Un anticuerpo anti-CD74 desnudo o uno de sus fragmentos, o una proteína de fusión de antibióticos desnuda o uno de sus fragmentos, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-25, para usar en el tratamiento de un trastorno o una enfermedad seleccionada entre el grupo que consiste en una enfermedad maligna que expresa CD74, una enfermedad de desarreglo inmunitario, una enfermedad autoinmunitaria, de rechazo de un injerto de órganos, y una enfermedad de injerto contra huésped.

97. Un conjugado terapéutico que comprende un anticuerpo anti-CD74

o uno de sus fragmentos, o una proteína de fusión de anticuerpos o uno de sus fragmentos, o un inmunoconjugado, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-26, en el que dicho anticuerpo anti-CD74 o uno de sus fragmentos, o una proteína de fusión de anticuerpos o uno de sus fragmentos,

o un inmunoconjugado, está unido a, por lo menos, un agente terapéutico para usar en el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad seleccionados entre el grupo que consiste en una enfermedad maligna que expresa CD-74, una enfermedad de desarreglo inmunitario, una enfermedad autoinmunitaria, de rechazo de un injerto de órganos, y una enfermedad de injerto contra huésped.

98. Un conjugado de diagnóstico que comprende un anticuerpo antiCD74 o uno de sus fragmentos, o una proteína de fusión de anticuerpos o uno de sus fragmentos, o un inmunoconjugado, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-26, en el que dicho anticuerpo anti-CD74 o uno de sus fragmentos, o una proteína de fusión de anticuerpos o uno de sus fragmentos, está unido a, por lo menos, un agente terapéutico para usar en el diagnóstico de una enfermedad maligna que expresa CD-74, una enfermedad de desarreglo inmunitario, una enfermedad autoinmunitaria, de rechazo de un injerto de órganos, una enfermedad de injerto contra huésped, o una de sus combinaciones.


 

Patentes similares o relacionadas:

Moléculas de fusión anticuerpos-mutante de interferón modificadas, del 6 de Mayo de 2020, de ImmunGene, Inc: Una molécula de fusión genéticamente modificada que comprende un anticuerpo antígeno asociado a tumor (AAT) (Ab) unido a una molécula mutante de interferón alfa (IFN-α), […]

Politerapia para el tratamiento de infecciones por VHB, del 25 de Marzo de 2020, de Novira Therapeutics Inc: rn inhibidor del ensamblaje de la cápside y peginterferón alfa-2a, siendo el inhibidor del ensamblaje de la cápside un compuesto de fórmula IVc: **(Ver fórmula)** o […]

Métodos y composiciones para suministrar agentes activos con propiedades farmacológicas potenciadas, del 11 de Marzo de 2020, de DUKE UNIVERSITY: Una formulación farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un agente terapéutico conjugado con un péptido similar a la elastina (ELP), […]

Productos conjugados de proteína-polímero, del 12 de Febrero de 2020, de PharmaEssentia Corporation: Un producto conjugado para su uso en el tratamiento de la mielofibrosis idiopática, policitemia vera o trombocitemia esencial, que tiene la fórmula **(Ver fórmula)** […]

Compuestos de polímero de polialquileno y usos de los mismos, del 20 de Noviembre de 2019, de Biogen MA Inc: Una composición farmacéutica que comprende un conjugado y un vehículo, adyuvante, diluyente, conservante y/o solubilizante farmacéuticamente […]

Procedimientos de tratamiento o prevención de enfermedades neurológicas, del 6 de Noviembre de 2019, de Mesoblast, Inc: Una población de células enriquecida con células multipotentes STRO-1+, TNAP+ para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad neurológica inflamatoria, […]

Heterodímero proteínico y uso del mismo, del 18 de Septiembre de 2019, de Dingfu Biotarget Co., Ltd: Complejo proteínico, que comprende una cadena pesada y una cadena ligera de un anticuerpo específico para un antígeno tumoral; y una […]

Fusocinas que implican citocinas con afinidades de unión al receptor fuertemente reducidas, del 11 de Septiembre de 2019, de VIB VZW: Una composición que comprende una proteína de fusión que comprende al menos dos citocinas, donde las citocinas son XCL1 e IFNα2, y donde IFNα2 comprende […]

Utilizamos cookies para mejorar nuestros servicios y mostrarle publicidad relevante. Si continua navegando, consideramos que acepta su uso. Puede obtener más información aquí. .