Un compuesto de fórmula (V) **Fórmula** en donde: R1 es propilo;

R3 y R4 son ambos hidroxilo o R3 y R4 juntos forman un enlace en el anillo de miembros; R es OCH2CH2OH; y L es halógeno o SR.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona intermedios para la preparación de nuevos compuestos de triazol[4,5d]pirimidina.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La adhesión y agregación de las plaquetas son sucesos iniciadores de la trombosis arterial. Aunque el proceso de la adhesión de las plaquetas a la superficie sub–endotelial puede desempeñar un papel importante en la reparación de las paredes deterioradas de los vasos, la agregación plaquetaria que esto inicia puede precipitar una oclusión trombótica aguda de lechos vasculares vitales, conduciendo a sucesos con alta morbilidad tales como infarto de miocardio y angina inestable. El éxito de las intervenciones utilizadas para prevenir o aliviar estas condiciones, tales como trombólisis y angioplastia se pone también en compromiso por la oclusión o re-oclusión mediada por las plaquetas.

Cierto número de caminos convergentes conducen a la agregación plaquetaria. Cualquiera que sea el estímulo inicial, el suceso final común es una reticulación de las plaquetas por fijación de fibrinógeno a un sitio de fijación de la membrana, la glicoproteína IIb/IIIa (GPIIb/IIIa). La alta eficacia antiplaquetaria de los anticuerpos o antagonistas para GPIIb/IIIa se explica por su interferencia con el suceso final común. Sin embargo, esta eficacia puede explicar también los problemas de hemorragia que se han observado con esta clase de agentes. La trombina puede producir agregación plaquetaria de modo independiente en gran parte de otros caminos, pero es improbable que se presenten cantidades sustanciales de trombina sin activación previa de las plaquetas por otros mecanismos. Los inhibidores de la trombina tales como la hirudina son agentes antitrombóticos altamente eficaces, pero de nuevo pueden producir hemorragias excesivas debido a que funcionan a la vez como agentes antiplaquetarios y anticoagulantes (The TIMI 9a Investigators (1994), Circulation 90, pp. 1624-1630; The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Artheries (GUSTO), IIa Investigators (1994) Circulation 90, pp. 1631–1637; Neuhaus K.L. et al. (1994) Circulation 90, pp. 1638–1642).

Se ha encontrado que el adenosina 5'–difosfato (ADP) actúa como un mediador clave de la trombosis. Un papel fundamental para ADP está soportado por el hecho de que otros agentes, tales como adrenalina y 5– hidroxitriptamina (5HT, serotonina) producirán únicamente agregación en presencia de ADP. La eficacia antitrombótica limitada de la aspirina puede reflejar el hecho de que la misma bloquea solamente una fuente de ADP que es la liberada de una manera dependiente del tromboxano después de la adhesión plaquetaria (véase, v.g., Antiplatelet Trialists' Collaboration (1994), Br. Med. J. 308, pp. 81–106 y Antiplatelet Trialists' Collaboration (1994), Br. Med. J. 308, pp. 159–168). La aspirina no tiene efecto alguno sobre la agregación producida por otras fuentes de ADP, tales como células deterioradas o ADP liberado en condiciones de flujo turbulento de la sangre.

La agregación plaquetaria inducida por ADP está mediada por el subtipo de receptor P2T localizado en la membrana plaquetaria. El receptor P2T (conocido también como P2YADP o P2TAC) está implicado fundamentalmente en la mediación de la agregación/activación plaquetaria y es un receptor acoplado a proteína G que está todavía sin clonar. Las características farmacológicas de este receptor han sido descritas, por ejemplo, en las referencias publicadas por Humphries et al., Br. J. Pharmacology (1994), 113, 1057–1063, y Fagura et al., Br. J. Pharmacology (1998) 124, 157–164. Recientemente, se ha demostrado que los antagonistas de este receptor ofrecen mejoras significativas sobre otros agentes antitrombóticos (véase J. Med. Chem. (1999) 42, 213). De acuerdo con ello, existe necesidad de encontrar adicionalmente antagonistas P2T (P2YADP o P2TAC)como agentes antitrombóticos.

La Solicitud de Patente Internacional WO 9905143 expone en líneas generales una serie de compuestos de triazol[4,5–d]pirimidina que tienen actividad como antagonistas de P2T (P2Y ADP o P2TAC). Se ha encontrado ahora que ciertos compuestos comprendidos dentro del alcance de la Solicitud de Patente Internacional WO 9905143 pero no descritos específicamente en ella exhiben una potencia elevada combinada con estabilidad y biodisponibilidad metabólicas sorprendentemente altas, por lo que la dosis terapéutica predicha para una inhibición o agregación prolongada en el hombre presenta ventajas.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Se proporciona un compuesto de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

en donde: R1 es alquilo C3–5 sustituido opcionalmente con uno o más átomos de halógeno; R2 es un grupo fenilo, sustituido opcionalmente con uno o más átomos de flúor; R3 y R4 son ambos hidroxi; R es XOH, donde X es CH2, OCH2CH2 o un enlace;

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de dicha sal, con la condición de que: cuando X es CH2 o un enlace, R1 no es propilo, cuando X es CH2 y R1 es CH2CH2CF3, butilo o pentilo, el grupo fenilo en R2 tiene que estar sustituido con flúor, cuando X es OCH2CH2 y R1 es propilo, el grupo fenilo en R2 tiene que estar sustituido con flúor. Los grupos alquilo, tanto solos como formando parte de otro grupo, son de cadena lineal y totalmente saturados. Convenientemente, R1 es un alquilo C3–5 sustituido opcionalmente con uno o más átomos de flúor. Preferiblemente,

R1 es alquilo C3–5 sustituido opcionalmente en el átomo de carbono terminal con tres átomos de flúor. Más

preferiblemente, R1 es 3,3,3–trifluoropropilo, butilo o propilo. Convenientemente, R2 es fenilo o fenilo sustituido con uno o más átomos de flúor. Preferiblemente, R2 es fenilo, 4– fluorofenilo o 3,4–difluorofenilo.

Convenientemente, R es XOH, donde X es CH2, OCH2CH2 o un enlace. Preferiblemente, R es CH2OH u OCH2CH2OH. Compuestos particularmente preferidos incluyen: [1R–[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]–3–[7–[[2–(4–fluorofe–nil)ciclopropil]amino]–5–[(3,3,3–trifluoropropil)–tio]–3H–1,2,3–

triazol[4,5–d]pirimidin–3–il]–5–(hi–droximetil)–ciclopentano–1,2–diol;

[1R–[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]–3–[7–[[2–(3,4–difluoro–fenil)ciclopropil]amino]–5–[(3,3,3–trifluoropropil)–tio]–3H–1,2,3– triazol[4,5–d]pirimidin–3–il]–5–(hi–droximetil)ciclopentano–1,2–diol; [1S–(1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]]–3–[7–[[2–(3,4–difluoro–fenil)ciclopropil]amino]–5–(propiltio)–3H–1,2,3–tri–azol[4,5–

d]pirimidin–3–il]–5–(2–hidroxietoxi)–ciclo–pentano–1,2–diol;

[1R–[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]–3–[5–(butiltio)–7–[[2–(3,4–difluorofenil)ciclopropil]amino]–3H–1,2,3–tri–azol[4,5– d]pirimidin–3–il]–5–(hidroximetil)–ciclo–pentano–1,2–diol; [1S–[1α,2α,3β,4α (1S*,2R*)]]–4–[5–(butiltio)–7–[[2–(4–fluorofenil)ciclopropil]amino]–3H–1,2,3–triazol–[4,5–

d]pirimidin–3–il]–ciclopentano–1,2,3–triol;

[1S–(1α,2α,3β(1S*,2R*),5β)]–3–[7–[[2–(3,4–difluoro–fenil)ciclopropil]amino]–5–[(3,3,3–trifluoropropil)–tio]–3H–1,2,3– triazol[4,5–d]pirimidin–3–il]–5–(2–hi–droxietoxi)–ciclopentano–1,2–diol; [1S–[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]–3–(2–hidroxietoxi)–5–[7–(2–fenilciclopropil)amino]–5–[(3,3,3–trifluoropro–pil)tio]–3H–

1,2,3–triazol[4,5–d]pirimidin–3–il)–ciclopentano–1,2–diol; [1S–[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]–4–[5–(butiltio)–7–[[2–(3,4–difluorofenil)ciclopropil]amino]–3H–1,2,3–tri–azol[4,5– d]pirimidin–3–il]ciclopentano–1,2,3–triol;... [Seguir leyendo]

1.– Un compuesto de fórmula (V)

**(Ver fórmula)**

en donde: R1 es propilo; R3 y R4 son ambos hidroxilo o R3 y R4 juntos forman un enlace en el anillo de 5 miembros; R es OCH2CH2OH; y L es halógeno o SR.