Inmunoconjugados dirigidos a CD138 y usos de los mismos.

Un producto inmunoconjugado capaz de dirigirse a células que expresan CD138 que comprende:

(a) un anticuerpo de direccionamiento modificado genéticamente contra CD138 que comprende:

(i) una cadena pesada de inmunoglobulina que comprende una región variable que comprende los residuos de aminoácido 31 a 35 (CDR1), 51 a 68 (CDR2) y 99 a 111 (CDR3) del SEQ ID NO: 1, y

(ii) una cadena ligera que comprende una región variable que comprende los residuos de aminoácido 24 a 34 (CDR1), 50 a 56 (CDR2) y 89 a 97 (CDR3) del SEQ ID NO: 2; y

(b) una molécula efectora para inducir la muerte celular,

en donde una región constante de dicha cadena pesada de inmunoglobulina es una región constante de isotipo IgG4.

Inmunoconjugados dirigidos a CD138 y usos de losmismos Campo de la invención La presente invención se refiere a productos inmunoconjugados capaces de dirigirse a células que expresan CD138, composiciones que comprenden los productos inmunoconjugados y métodos que los emplean.

Antecedentes CD138, que actúa como un receptor para la matriz extracelular, es expresado en exceso en células de mieloma múltiple (MM) y se ha demostrado que influyen en el desarrollo y/o la proliferación de células de MM. CD138 también se expresa en células de carcinoma de ovario, carcinoma de riñón, carcinoma de la vesícula biliar, carcinoma de mama, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, células de carcinoma de colon y células de linfomas de Hodgkin y no Hodgkin, leucemia linfocítica crónica (CLL) , por nombrar solo algunos.

Tassone et al. (2004) han informado de la excelente unión del anticuerpo IgG1 murino B-B4 al antígeno CD138 expresado sobre la superficie de las células de MM. Tassone también informó de una alta actividad citotóxica del

producto inmunoconjugado B-B4-DM1, que comprende maitansinoide DM1 como molécula efectora, contra células de mieloma múltiple (véase también la Publ. de Patente de los Estados Unidos 20070183971) .

Si bien Tassone et al. han contribuido a proporcionar un tratamiento eficaz del MM y una composición de materia que se puede emplear en tal tratamiento, sigue habiendo una serie de necesidades en la técnica.

Sigue habiendo una necesidad de productos inmunoconjugados basados en B-B4 que carezcan de ciertas propiedades y/o funciones asociadas con B-B4. Existe, en particular, una necesidad de un anticuerpo quimerizados basados en B-B4 que se unan a CD138 tan eficazmente como B-B4 pero se puedan administrar a los seres humanos sin efectos secundarios significativos. También existe una necesidad de tal producto inmunoconjugado basado en B-B4 que muestre una o más propiedades ventajosas con respecto a su contraparte murina. Estas propiedades incluyen la mejora de la unión al antígeno, la mejora de la muerte de las células tumorales que comprenden, en particular, células tumorales que expresan CD138 y células accesorias a estas o unión más homogénea a la diana.

Compendio de la invención La presente invención se refiere a un producto inmunoconjugado capaz de dirigirse a células que expresan CD138 que comprende:

1. (a) un anticuerpo de direccionamiento modificado genéticamente contra CD138 que comprende:

1. (i) una cadena pesada de inmunoglobulina que comprende una región variable que comprende los residuos de aminoácido 31 a 35 (CDR1) , 51 a 68 (CDR2) y 99 a 111 (CDR3) del SEQ ID NO: 1, y

2. (ii) una cadena ligera que comprende una región variable que comprende los residuos de aminoácido 24 a 34 (CDR1) , 50 a 56 (CDR2) y 89 a 97 (CDR3) del SEQ ID NO: 2, y

2. (b) una molécula efectora para inducir muerte celular,

en donde una región constante de dicha cadena pesada de inmunoglobulina es una región constante de isotipo IgG4.

La presente invención también proporciona un producto inmunoconjugado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en el tratamiento del mieloma múltiple en un sujeto.

Además, la presente invención proporciona un producto inmunoconjugado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en el tratamiento del carcinoma de vejiga de células transicionales en un sujeto.

La presente invención proporciona adicionalmente un producto inmunoconjugado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso como medicamento.

También adicionalmente la presente invención proporciona un producto inmunoconjugado de acuerdo con una 60 cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en la inhibición, el retraso y/o la prevención del crecimiento de un tumor que comprende células tumorales CD138 y/o la propagación de las células tumorales en tal tumor en un paciente.

Por otra parte, la presente invención proporciona un producto inmunoconjugado de acuerdo con una cualquiera de

las reivindicaciones 1 a 7, para inhibir, retrasar y/o prevenir el crecimiento de un tumor y/o la propagación de las células tumorales malignas que comprenden células que expresan CD138 en un paciente, en donde el paciente ha sido tratado con uno o más agentes citotóxicos y/o radiación en una cantidad para reducir la carga tumoral.

La presente invención también proporciona un producto inmunoconjugado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en el tratamiento de un sujeto que tiene una afección que se podría beneficiar de la supresión de la supervivencia de la células de mieloma, en donde el producto inmunoconjugado es capaz de disminuir selectivamente la supervivencia o el crecimiento de dichas células de mieloma de dicho sujeto.

Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el producto inmunoconjugado de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde la composición es adecuada para la inhibición, el retraso y/o la prevención del crecimiento de tumores y/o la propagación de células tumorales.

Adicionalmente la presente invención proporciona un kit que comprende, en recipientes separados, composiciones farmacéuticas para su uso combinado para inhibir, retrasar y/o prevenir el crecimiento de tumores y/o la propagación de células tumorales, en donde un recipiente comprende una cantidad eficaz de la composición farmacéutica de la reivindicación 16, y en donde, un recipiente separado comprende una segunda composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un agentes adicional, preferiblemente un agente citotóxico, para la inhibición, el

retraso y/o la prevención del crecimiento de tumores y/o la propagación de células tumorales, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, preferiblemente en donde dicho agente en dicha segunda composición farmacéutica se selecciona del grupo que consiste en melfalán, vincristina, doxorrubicina, dexametasona, ciclofosfamida, etopósido, citarabina, cisplatino, talidomida, prednisona, bortezomib, lenalidomida, sorafenib, romidepsina y combinaciones de los mismos o está

basado en anticuerpos.

También adicionalmente, la presente invención proporciona un producto inmunoconjugado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la fabricación de un medicamento para inhibir, retrasar y/o prevenir el crecimiento de un tumor que comprende células tumorales CD138 y/o la propagación de células tumorales de tal

tumor en un paciente.

El anticuerpo de direccionamiento modificado genéticamente de la presente invención puede (i) consistir esencialmente en la región de unión a antígeno (ABR) contra CD138 de un anticuerpo no humano, o (Ii) comprender una región de unión a antígeno (ABR) contra CD138, en donde dicha región de unión a antígeno es de un anticuerpo no humano, y

una región de anticuerpo adicional, en donde al menos parte de dicha región de anticuerpo adicional es de un 40 anticuerpo humano.

La ABR de la descripción puede comprender:

(a) la CDR3 de la región variable de la cadena pesada que comprende los residuos de aminoácidos 99-111 45 delSEQIDNO:1, y

(b) la CDR3 de la región variable de la cadena ligera que comprende los residuos de aminoácidos 89 a 97 del SEQ ID NO: 2, respectivamente.

La ABR puede comprender adicionalmente: 50

(a) las CDR1 y CDR2 de la región variable de la cadena pesada que comprenden los residuos de aminoácidos 31 a 35 y el 51 a 68 del SEQ ID NO: 1, y/o

(b) las CDR1 y CDR2 de la región variable de la cadena ligera que comprenden los residuos de aminoácidos 24 a 34 y 50 a 56 del SEQ ID NO: 2, respectivamente.

La región de anticuerpo adicional puede comprender:

(a) los residuos de aminoácidos 123 a 448 del SEQ ID NO: 1, y/o (b) los residuos de aminoácidos 108 a 214 del SEQ ID NO: 2, respectivamente y las mutaciones de los 60 mismos que

(i) mantienen o reducen la citotoxicidad dependiente de anticuerpos y/o la citotoxicidad dependiente del complemento del anticuerpo de direccionamiento modificado genéticamente y/o

(ii) estabilizan el anticuerpo de direccionamiento modificado genéticamente.

La molécula efectora puede estar anclada a dicho anticuerpo de direccionamiento modificado genéticamente a través de un conector. El conector puede comprender un enlace disulfuro. La molécula efectora (p. ej., DM4) puede proporcionar impedimento estérico entre el anticuerpo de direccionamiento... [Seguir leyendo]

1. Un producto inmunoconjugado capaz de dirigirse a células que expresan CD138 que comprende:

(a) un anticuerpo de direccionamiento modificado genéticamente contra CD138 que comprende:

(i) una cadena pesada de inmunoglobulina que comprende una región variable que comprende los residuos de aminoácido 31 a 35 (CDR1) , 51 a 68 (CDR2) y 99 a 111 (CDR3) del SEQ ID NO: 1, y

(ii) una cadena ligera que comprende una región variable que comprende los residuos de aminoácido 24 a 34 (CDR1) , 50 a 56 (CDR2) y 89 a 97 (CDR3) del SEQ ID NO: 2; y

(b) una molécula efectora para inducir la muerte celular, en donde una región constante de dicha cadena pesada de inmunoglobulina es una región constante de isotipo IgG4.

2. El producto inmunoconjugado de la reivindicación 1, en donde dicha molécula efectora está anclada a dicho anticuerpo de direccionamiento modificado genéticamente a través de un conector, y preferiblemente dicho conector es un conector escindible, muy preferiblemente que comprende un enlace disulfuro.

3. El producto inmunoconjugado de acuerdo con la reivindicación 1, en donde:

-dicho producto inmunoconjugado tiene un valor de KD de menos de 2, 6 nM. 20

4. El producto inmunoconjugado de acuerdo con cualquier reivindicación anterior en donde la molécula efectora es al menos un maitansinoide, taxano o CC1065, o un análogo de los mismos, preferiblemente la molécula efectora es al menos un maitansinoide, y muy preferiblemente el al menos un maitansinoide es DM1, DM3, o DM4.

5. El producto inmunoconjugado de cualquier reivindicación anterior, en donde dicho anticuerpo de direccionamiento modificado genéticamente comprende adicionalmente:

(a) los residuos de aminoácido 123 a 448 del SEQ ID NO: 1, y/o

(b) los residuos de aminoácido 108 a 214 del SEQ ID NO: 2, respectivamente y las mutaciones de los mismos que

(i) mantienen o disminuyen la citotoxicidad dependiente de anticuerpos y/o la citotoxicidad dependiente del complemento del anticuerpo de direccionamiento modificado genéticamente y/o (ii) estabilizan el anticuerpo de direccionamiento modificado genéticamente.

6. El producto inmunoconjugado de cualquier reivindicación anterior, en donde la secuencia de la cadena ligera tiene 35 una identidad de secuencia de al menos 70% con el SEQ ID NO: 2.

7. El producto inmunoconjugado de la reivindicación 6, en donde el anticuerpo de direccionamiento modificado genéticamente comprende una cadena pesada de inmunoglobulina que comprende el SEQ ID NO: 1 y una cadena ligera que comprende el SEQ ID NO: 2.

8. Un producto inmunoconjugado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en el tratamiento del mieloma múltiple en un sujeto.

9. Un producto inmunoconjugado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en el 45 tratamiento del carcinoma de vejiga de células transicionales en un sujeto.

10. Un producto inmunoconjugado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso como medicamento.

11. Un producto inmunoconjugado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en la inhibición, retraso y/o prevención del crecimiento de un tumor que comprende células tumorales CD138 y/o la propagación de células tumorales de semejante tumor en un paciente.

12. El producto inmunoconjugado para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde:

-dicho paciente padece una neoplasia maligna hematológica y/o un tumor sólido que comprende células que expresan CD138, preferiblemente en donde dicho paciente padece uno de los siguientes: mieloma múltiple, carcinoma de ovario, carcinoma de riñón, carcinoma de vesícula biliar, carcinoma de mama, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, carcinoma de colon, linfoma de Hodgkin y no Hodgkin, leucemia linfocítica crónica (LLC) , leucemia linfoblástica aguda (LLA) , leucemia mieloblástica aguda (LMA) , sarcoma 60 de tejido sólido o carcinoma de colon, y muy preferiblemente en donde el paciente padece mieloma múltiple; -dicha molécula efectora de dicho producto inmunoconjugado es una toxina, una enzima citotóxica, un fármaco citotóxico de bajo peso molecular, un agente formador de poros, un modificador de la respuesta biológica, una enzima activadora de profármacos, un anticuerpo, una citoquina o un radionúclido;

-dicho producto inmunoconjugado se va a administrar a una dosis única de 5 mg/m2 a aproximadamente 300 mg/m2; o -dicho producto inmunoconjugado se va a administrar en al menos dos dosis de aproximadamente 5 mg/m2 a aproximadamente 300 mg/m2, opcionalmente a intervalos de horas, días, semanas o combinaciones de los mismos.

13. Un producto inmunoconjugado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para inhibir, retrasar y/o prevenir el crecimiento de un tumor y/o la propagación de células tumorales malignas que comprenden células que expresan CD138 en un paciente, en donde el paciente ha sido tratado con uno o más agentes citotóxicos y/o radiación en una cantidad para reducir la carga tumoral.

14. El producto inmunoconjugado para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el agente citotóxico es melfalan, vincristina, doxorrubicina, dexametasona, ciclofosfamida, etopósido, citarabina, cisplatino, talidomida, prednisona, bortezomib, lenalidomida, sorafenib, romidepsina o combinaciones de los mismos, o se basa en anticuerpos.

15. Un producto inmunoconjugado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en el tratamiento de un sujeto que tiene una afección que se beneficiaría de la supresión de la supervivencia de células de mieloma, en donde el producto inmunoconjugado es capaz de disminuir selectivamente la supervivencia o el crecimiento de dichas células de mieloma de dicho sujeto.

16. Una composición farmacéutica que comprende el producto inmunoconjugado de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde la composición es adecuada para la inhibición, la retraso y/o la prevención del crecimiento de tumores y/o la propagación de células tumorales.

17. Un kit que comprende, en recipientes separados, composiciones farmacéuticas para su uso combinado para inhibir, retrasar y/o prevenir el crecimiento de tumores y/o la propagación de células tumorales, en donde un recipiente comprende una cantidad eficaz de la composición farmacéutica de la reivindicación 16, y en donde, un recipiente separado comprende una segunda composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un agente adicional, preferiblemente un agente citotóxico, para la inhibición, el retraso y/o la prevención del crecimiento de tumores y/o la propagación de células tumorales, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, preferiblemente en donde dicho agente de dicha segunda composición farmacéutica se selecciona del grupo que consiste en melfalan, vincristina, doxorrubicina, dexametasona, ciclofosfamida, etopósido, citarabina, cisplatino, talidomida, prednisona, bortezomib, lenalidomida, sorafenib, romidepsina y combinaciones de los mismos o se basa en anticuerpos.

18. El uso de un producto inmunoconjugado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la fabricación de un medicamento para inhibir, retrasar y/o prevenir el crecimiento de un tumor que comprende células tumorales CD138 y/o la propagación de células tumorales de semejante tumor en un paciente.