Inmunoanálisis de 5-fluoro-uracilo.
Un conjugado de un vehículo con un compuesto de fórmula:**Fórmula**
en la que Y es un grupo espaciador orgánico;
X es un grupo funcional terminal capaz de unirse al vehículo; y
p es un número entero de 0 a 1.
Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E10075620.
Solicitante: SALADAX BIOMEDICAL INC..
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 115 Research Drive, Jordan Hall Bethlehem, PA 18015 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: SALAMONE,SALVATORE, COURTNEY,JODI,BLAKE, STOCKER,DENNIS.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- G01N33/53 FISICA. › G01 METROLOGIA; ENSAYOS. › G01N INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION DE SUS PROPIEDADES QUIMICAS O FISICAS (procedimientos de medida, de investigación o de análisis diferentes de los ensayos inmunológicos, en los que intervienen enzimas o microorganismos C12M, C12Q). › G01N 33/00 Investigación o análisis de materiales por métodos específicos no cubiertos por los grupos G01N 1/00 - G01N 31/00. › Ensayos inmunológicos; Ensayos en los que interviene la formación de uniones bioespecíficas; Materiales a este efecto.
- G01N33/94 G01N 33/00 […] › en los que intervienen narcóticos.
PDF original: ES-2485691_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Inmunoanálisis de 5-fluoro-uracilo Campo de la invención La presente invención se refiere al campo de los análisis inmunológicos para determinar la presencia y/o cuantificar la cantidad de 5-fluoro-uracilo [5-FU] en muestras biológicas humanas con el fin de determinar de manera rápida las concentraciones farmacológicas óptimas durante una quimioterapia.
Antecedentes de la invención “Cáncer” es un término usado para describir un grupo de tumores malignos que comparten el rasgo común de desarrollarse cuando las células de una parte del cuerpo comienzan a crecer sin control. La mayoría de los cánceres 15 se forman como tumores, pero también se pueden manifestar en la sangre y circular a través de otros tejidos en los que crecen. La forma más común de tratar los tumores malignos cancerosos consiste en una combinación de cirugía, quimioterapia y/o radioterapia. El tipo de tratamiento usado para tratar un determinado cáncer depende de varios factores entre los que se incluyen el tipo de tumor maligno canceroso y el estadio en el que fue diagnosticado.
El 5-FU es uno de los agentes citotóxicos más comúnmente usado para el tratamiento del cáncer de mama y colorrectal. Este agente quimioterapéutico tiene la fórmula:
Este compuesto se ha asociado con efectos secundarios debilitantes tales como la pérdida de densidad de la médula ósea, reacción mucositos, náuseas y vómitos. Mediante el control de los niveles de 5-FU en el cuerpo y el 25 ajuste de la dosis, es posible controlar y limitar mejor estos efectos secundarios en los pacientes.
Al mismo tiempo, a menudo, existe una relación muy variable entre la dosis del 5-FU y la concentración de fármaco en suero resultante que afecta al efecto terapéutico. El grado de variabilidad farmacocinética intra-e interindividual del 5-FU puede ser tan elevado como de diez veces (Diasio et. al. J. Clin. Invest. 81: pág. 47-51, 1988, Wei et. al. J.
Clin. Invest. 98: pág. 610-615, 1996) y se ve afectado por muchos factores que incluyen:
o el estado patológico, 35 o la edad,
Como resultado de esta variabilidad, las dosis iguales de un mismo fármaco en individuos diferentes pueden producir resultados clínicos espectacularmente diferentes (Hon et. al. Clinical Chemistr y 44, pág. 388-400, 1988) . La eficacia de la misma dosis de 5-FU varía significativamente basándose en cada aclaramiento del fármaco y a la concentración de fármaco en suero final del paciente. La administración terapéutica del fármaco proporcionaría al
profesional clínico la oportunidad de comprender la variación en el paciente en la administración tanto oral como intravenosa del fármaco. Con la administración terapéutica del fármaco, se podrían individualizar las dosis de fármaco para el paciente, y las posibilidades de tratar el cáncer de una manera eficaz, sin los no deseados efectos secundarios, podrían ser mucho mayores (Nieto, Current Drug Metabolism 2: pág. 53-66, 2001) .
Además, la administración terapéutica del fármaco 5-FU serviría como una excelente herramienta para garantizar el cumplimiento de la administración de la quimioterapia con las dosis reales prescritas y el logro de niveles de
concentración en suero eficaces. Se ha descubierto que la variabilidad de la concentración en suero no sólo se debe a factores fisiológicos, sino que también puede ser el resultado de la variación en la técnica de la administración y la capacidad del cuerpo para absorber el 5-FU.
Como agente quimioterapéutico, el 5-FU se puede administrar en su forma de profármaco como tegafur, que tiene la estructura:
El tegafur, cuando se administra a un paciente, generalmente es absorbido y metabolizado por el paciente en 5-FU a distintas velocidades. Por lo tanto, en el control del nivel de 5-FU en pacientes por medio de un inmunoanálisis, es importante que el inmunoanálisis permita distinguir entre el tegafur, la sustancia inactiva y el 5-FU, la sustancia activa, en la que se metaboliza el tegafur. El problema con los anticuerpos contra el 5-FU es que podrían reaccionar de forma cruzada con el tegafur, inutilizando estos inmunoanálisis.
La administración terapéutica rutinaria del fármaco 5-FU requeriría la disponibilidad de sencillos análisis automáticos adaptables al equipo de laboratorio general. Los análisis que mejor cumplen estos criterios son los inmunoanálisis. Actualmente, no hay inmunoanálisis disponibles para el 5-FU y el control de los niveles de este fármaco se lleva a cabo mediante procedimientos físicos como la cromatografía líquida de alta presión (CLAP) (Escoriaza et. al., J. of Chromatography B: Biomedical Sciences and applications, 736 (1+2) : pág. 97-102, 1999) . Con el fin de ser más eficaz en el control de los niveles de fármaco, el anticuerpo debería ser más específico del 5-FU y mostrar de muy baja a ninguna reactividad cruzada hacia las bases de pirimidina relacionadas, particularmente, hacia el tegafur.
Sumario de la invención De acuerdo con la presente invención, se ha producido una nueva clase de anticuerpos que reaccionan de manera sustancialmente selectiva con el 5-FU para unirse al 5-FU sin una reactividad cruzada sustancial hacia el tegafur, ni hacia otras bases de pirimidina interferentes, el uracilo y la citosina. Por selectivamente reactivo se entiende que este anticuerpo reacciona con la molécula de 5-FU y no reacciona sustancialmente con las otras bases de pirimidina interferentes tales como los análogos de 5-FU, siendo la base de pirimidina bloqueadora más importante el tegafur. Al proporcionar un anticuerpo que no reacciona sustancialmente de forma cruzada con el tegafur, se permite proporcionar un inmunoanálisis para el 5-FU que puede controlar con precisión los niveles de 5-FU para el tratamiento terapéutico de pacientes que se están tratando con el 5-FU.
Se ha descubierto que mediante el uso de inmunógenos que son conjugados de un polímero de poliamina inmunogénico con un compuesto de fórmula:
en la que Y es un grupo espaciador orgánico; X es un grupo funcional terminal capaz de unirse a un polímero de poliamina; y p es un número entero de 0 a 1; se producen anticuerpos que son específicos del 5-FU y no reaccionan sustancialmente con ni se unen al tegafur, ni a otras bases de pirimidina tales como el uracilo y la citosina. El suministro de estos anticuerpos que reaccionan de manera sustancialmente selectiva con el 5-FU y no reaccionan de manera cruzada con el tegafur permite producir un inmunoanálisis que puede detectar y controlar específicamente el 5-FU en muestras de fluidos de pacientes que estén siendo tratados con 5-FU. También se desvelan reactivos y kits para dicho inmunoanálisis. La presencia del
tegafur es la causa principal de lecturas de falsos positivos que han hecho que los inmunoanálisis para el 5-FU no sean adecuados.
Descripción detallada Se desvela una nueva clase de anticuerpos que reaccionan de manera sustancialmente selectiva con el 5-FU y no reaccionan sustancialmente ni reaccionan de manera cruzada con el tegafur ni con otras bases de pirimidina interferentes tales como uracilo y citosina. Se ha descubierto que con el uso del derivado de 5-FU 3-substituido de fórmula II-A como inmunógeno, se proporciona esta nueva clase de anticuerpos de la presente invención. Es mediante el uso de estos anticuerpos que se ha desarrollado un inmunoanálisis, incluyendo reactivos y kits para dicho inmunoanálisis, para detectar y/o cuantificar el 5-FU en muestras de sangre, plasma u otros fluidos corporales. Mediante el uso de este inmunoanálisis, se puede detectar y/o cuantificar la presencia y la cantidad de 5-FU en muestras de fluidos corporales, preferentemente, en una muestra de sangre o de plasma. De esta manera, se puede hacer un seguimiento de un paciente que esté siendo tratado con 5-FU durante una terapia y ajustar su tratamiento según dicho seguimiento. Por medio de la presente invención, se consigue la administración terapéutica del fármaco de 5-FU en pacientes con cáncer que estén siendo tratados con 5-FU como agente quimioterapéutico.
Los reactivos utilizados en el inmunoanálisis desvelado en el presente documento son conjugados de un vehículo con el compuesto de 5-FU 1-sustituido de fórmula II-B:
en la que p, Y y X son como se definen anteriormente;
o un compuesto de fórmula:
en la que Y es un grupo espaciador orgánico; X es un grupo funcional... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un conjugado de un vehículo con un compuesto de fórmula:
en la que Y es un grupo espaciador orgánico; X es un grupo funcional terminal capaz de unirse al vehículo; y p es un número entero de 0 a 1.
2. Un conjugado de acuerdo con la reivindicación 1, en el que p es 0. 10
3. Un conjugado de acuerdo con la reivindicación 1, en el que p es 1.
4. Un conjugado de acuerdo con la reivindicación 3, en el que Y es alquileno que contiene de 1 a 10 átomos de carbono,
o en los que n y o son números enteros 0 a 6, y m es un número entero de 1 a 6.
5. Un conjugado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que X es en el que R3 es hidrógeno o, tomado junto con su átomo de oxígeno unido, forma un éster reactivo, y R4 es oxígeno o azufre.
6. Un conjugado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que X es y R3 es hidrógeno.
7. Un conjugado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que X es
y R3 forma un éster reactivo.
8. Un conjugado de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el éster formado es un alquiléster inferior, un imidoéster o un amidoéster.
9. Un conjugado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el vehículo contiene uno o más grupos amino ligados por
en el que R4 es oxígeno o azufre.
10. Un inmunógeno que contiene un vehículo inmunogénico que contiene un polímero de poliamina ligado a un 5 compuesto de fórmula II-A como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
11. Un inmunógeno de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el polímero inmunogénico contiene uno o más grupos amino ligados por
en el que R4 es oxígeno o azufre.
12. Un conjugado de un vehículo con un compuesto de fórmula II-B:
en la que X, Y y p son como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y el vehículo es una partícula sólida o un polímero inmunogénico que contiene uno o más grupos amino ligados por
en el que R4 es oxígeno o azufre.
13. Un inmunógeno que contiene un vehículo inmunogénico que contiene un polímero de poliamina ligado a un compuesto de fórmula II-B:
en la que X, Y y p son como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
14. Un inmunógeno de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el polímero inmunogénico contiene uno o más grupos amino ligados por
en los que R4 es oxígeno o azufre.
15. Un compuesto de fórmula:
en la que Y es alquileno que contiene de 1 a 10 átomos de carbono,
o capaz de unirse al vehículo; y p es 1.
en los que R3 es hidrógeno o, tomado junto con su átomo de oxígeno unido, forma un éster reactivo, y R4 es oxígeno o azufre.
17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15 o la reivindicación 16, en el que X es y R3 es hidrógeno.
18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, en el que X es y R3 forma un éster reactivo.
19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, en el que el éster formado es un alquiléster inferior, un imidoéster o un amidoéster.
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