Compuestos y métodos para inhibir el transporte de fosfato.

Un compuesto que tiene la siguiente estructura (I):**Fórmula**

o un estereoisómero,

profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

A es:**Fórmula**

X es arilo sustituido o heteroarilo sustituido;

Y es halógeno, alquilamino opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, tioalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -O(cicloalquilo opcionalmente sustituido), -O(heterociclilo opcionalmente sustituido) o -O(arilo opcionalmente sustituido); y

R1 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido,

en donde el profármaco se selecciona entre derivados acetato, formiato y benzoato de derivados alcohol o amida de grupos funcionales amina.

Compuestos y métodos para inhibir el transporte de fosfato

Antecedentes

Campo

La presente invención se refiere a nuevos inhibidores del transporte de fosfato, más específicamente, inhibidores del cotransporte de Na/fosfato de la membrana apical intestinal, y métodos para su preparación y uso como agentes terapéuticos o profilácticos.

Descripción de la técnica relacionada

Los pacientes con función renal inadecuada, hipoparatiroidismo, o algunas otras afecciones médicas (tales como la hiperfosfatemia hereditaria, la osteodistrofia hereditaria de Albright, la amiloidosis, etc.) a menudo tienen hiperfosfatemia, o elevados niveles de fosfato en suero (en donde el nivel, por ejemplo, es más de aproximadamente 6 mg/dL). La hiperfosfatemia, especialmente si está presente durante periodos prolongados de tiempo, conduce a anomalías severas en el metabolismo del calcio y el fósforo, manifestadas a menudo por hiperparatiroidismo secundarlo, enfermedad ósea y calcificación ectópica en el sistema cardiovascular, articulaciones, pulmones, ojos y otros tejidos blandos. Los niveles de fósforo en suero más altos están fuertemente asociados con la progresión de la insuficiencia renal, las calcificaciones cardiovasculares y la mortalidad en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ERET). Los niveles altos-normales de fósforo en suero se han asociado con eventos cardiovasculares y mortalidad entre individuos que tienen enfermedad renal crónica (ERC) y entre los que tienen una función renal normal (véase, p. ej., Joy, M. S., P C. Karagiannis y F.W. Peyerl, Outcomes of Secondary Hyperparathyroidism ¡n Chronic Kidney Disease and the Direct Costs of Treatment, J. Manag. Care Pharm., 13(5):397-411 (2007)). La progresión de la enfermedad renal puede ser frenada mediante la reducción de la retención de fosfato. Por lo tanto, para los pacientes con insuficiencia renal que son hiperfosfatémicos y para los pacientes con enfermedad renal crónica que tienen los niveles de fosfato en suero dentro del intervalo normal o solo ligeramente elevado, la terapia para reducir la retención de fosfato es beneficiosa.

Para los pacientes que experimentan hiperfosfatemia, se han utilizado ampliamente sales de calcio para unir fosfato intestinal y prevenir su absorción. Se han utilizado diferentes tipos de sales de calcio, incluyendo carbonato, acetato, citrato, alglnato, y sales de calcio de cetoácidos para la unión de fosfato. Un problema con todos estos agentes terapéuticos es la hlpercalcemla, que a menudo resulta de la absorción de grandes cantidades de calcio ingerido. La hipercalcemia causa efectos secundarios graves, tales como arritmias cardíacas, insuficiencia renal, y calcificación cutánea y vascular. Se requiere la monitorización frecuente de los niveles de calcio sérico durante el tratamiento con quelantes de fosfato basados en calcio. Otros quelantes de fosfato libres de calcio y de aluminio, como sevelámero, un polímero de pollamlna entrecruzada, tienen inconvenientes que incluyen la cantidad y la frecuencia de la dosis requerida para ser terapéuticamente activos. La capacidad de unión de fosfato relativamente modesta de esos fármacos ¡n vivo obliga a los pacientes a un aumento de la dosis (hasta 7 gramos por día o más). Se ha demostrado que tales cantidades producen malestar gastrointestinal, tal como dispepsia, dolor abdominal y, en algunos casos extremos, perforación del intestino.

Un enfoque alternativo para la prevención de la absorción de fosfato en el intestino en pacientes con niveles séricos elevados de fosfato es a través de la inhibición del sistema de transporte intestinal que media la absorción de fosfato en el intestino. Se entiende que la absorción de fosfato en el intestino superior está mediada al menos en parte por un mecanismo mediado por portador que acopla la absorción de fosfato a la de sodio. La inhibición del transporte de fosfato intestinal reducirá cuerpo sobrecarga de fósforo. En los pacientes con enfermedad renal avanzada (por ejemplo, la etapa 4 y 5), la sobrecarga de fósforo del organismo se manifiesta por la concentración de fosfato sérico por encima de los niveles normales, es decir, hiperfosfatemia. La hiperfosfatemia está directamente relacionada con la mortalidad y la morbilidad. La inhibición de transporte de fosfato intestinal reducirá la concentración de fosfato en suero y por lo tanto mejorará el resultado en estos pacientes. En los pacientes con enfermedad renal crónica en fase 2 y 3, la sobrecarga de fósforo del organismo no conduce necesariamente a hiperfosfatemia, es decir, los pacientes permanecen normofosfatémico, pero existe una necesidad de reducir sobrecarga de fósforo del organismo incluso en aquellas primeras etapas para evitar los trastornos óseos y vasculares asociados, y en última instancia, mejorar la tasa de mortalidad. Del mismo modo, la inhibición del transporte de fosfato intestinal sería particularmente ventajosa en pacientes que tienen una enfermedad que es tratable mediante la inhibición de la absorción de fosfato en los intestinos. La inhibición de la absorción de fosfato del producto filtrado glomerular dentro de los riñones también sería ventajosa para el tratamiento de la insuficiencia renal crónica. Además, la inhibición del transporte de fosfato puede ralentizar la progresión de la insuficiencia renal y reducir el riesgo de eventos cardiovasculares.

Si bien se ha avanzado en este campo, sigue existiendo una necesidad en la técnica de inhibidores del transporte de fosfato novedosos. La presente invención satisface esta necesidad y proporciona otras ventajas relacionadas.

Breve resumen

En resumen, la presente invención se dirige a compuestos que tienen actividad como inhibidores del transporte de fosfato, más específicamente, inhibidores de cotransporte de Na/fosfato de la membrana apical intestinal, incluyendo sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos, y el uso de tales compuestos para inhibir la absorción de fosfato mediada por sodio y por lo tanto para tratar cualquiera de una variedad de afecciones o enfermedades en las que la modulación de la absorción de fosfato mediada por sodio proporciona un beneficio terapéutico.

En una realización, se proporcionan compuestos que tienen la siguiente estructura (I):

X

(I)

o un estereoisómero, profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

A es:

X es arilo sustituido o heteroarilo sustituido;

Y es halógeno, alquilamino opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, tioalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -O(cicloalquilo opcionalmente sustituido), -O(heterociclilo opcionalmente sustituido) o -0(arilo opcionalmente sustituido); y

Ri es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.

En otra realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene la estructura (I), o un estereoisómero, sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. En otras realizaciones, la composición farmacéutica comprende adicionalmente uno o más agentes biológicamente activos. En realizaciones más específicas, el agente biológicamente activo adicional se selecciona de la vitamina D2 (ergocalciferol), vitamina D3 (colecalciferol), vitamina D activa (calcitriol) y análogos de vitamina D activa (p. ej., doxercalciferol, paricalcitol). En otras realizaciones más específicas, el agente biológicamente activo adicional es un quelante de fosfato, y el compuesto no interfiere con el quelante de fosfato. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, el quelante de fosfato se selecciona del grupo que consiste en Renvela, Renagel, Fosrenol, carbonato de calcio, acetato de calcio (p. ej., Phoslo), MCI-196, Zerenex, Fermagate, APS1585, SBR-759 y AP-21. En otras realizaciones adicionales, el compuesto activo es sustancialmente como un inhibidor del cotransporte de Na/fosfato y el cotransporte de Na/fosfato está mediado por NaPi2b.

También se describe un método para inhibir el transporte de fosfato en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz de un compuesto que tiene la estructura (I), o un estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, o una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto. En realizaciones adicionales, el método inhibe la absorción de fosfato mediada por sodio. En otras realizaciones adicionales, el método se selecciona del grupo que consiste en: (a) un método... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la siguiente estructura (I):

o un estereoisómero, profármaco o sal farmacéuticamente en donde:

A es:

aceptable del mismo,

X es arilo sustituido o heteroarilo sustituido;

Y es halógeno, alquilamino opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, tioalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -O(cicloalquilo opcionalmente sustituido), -O(heterociclilo opcionalmente sustituido) o -O(arilo opcionalmente sustituido); y

R1 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido,

en donde el profármaco se selecciona entre derivados acetato, formiato y benzoato de derivados alcohol o amida de grupos funcionales amina.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde Y es halógeno, preferiblemente cloro, alquilamino, preferiblemente dietilamino; alcoxi; -O(Cicloalquilo) o heterociclilo, preferiblemente 1-piperidinilo y el compuesto tiene la estructura:

3. Un compuesto de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde X es -ZR2, y en donde Z es arilo o heteroarilo y R2 es un sustituyente que no es hidrógeno.

4. Un compuesto de la reivindicación 3, en donde Z es arilo, preferiblemente fenilo.

5. El compuesto de la reivindicación 4, en donde el compuesto tiene la estructura:

6. Un compuesto de la reivindicación 3, en donde Z es heteroarilo, preferiblemente piridinilo.

7. El compuesto de la reivindicación 6, en donde el compuesto tiene la estructura:

8. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7 en donde R2 es:

(a) -CH2S(O)0-2(alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido)C(=O)NR6R3,

(b) -CH2S(O)0-2(alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido)NR6R3,

(c) -CH2S(O)0-2(alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido)C (= O) OR4,

(d) -CH2S(O)0-2(alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido)OR4,

(e) -CH2S(O)0-2(alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido)R5,

(f) -CH2S(O)0-2R5,

(g) -CH2S(O)0-2NR6R3,

(h) -CH2S(O)0-2(CH2CH2O)xR4,

(i) -CH2NR6(CH2CH2O)xR4,

(j) -C(=O)NR6(alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido)C(=O)NR6R3,

(k) -C(=O)NR6(alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido)NR6R3,

(l) -C(=O)NR6(alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido)C(=O)OR4,

(m) -C(=O)NR6(alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido)OR4,

(n) -C(=O)NR6(alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido)R5O

(o) -C(=O)NR6(CH2CH2O)XR4; en donde

R3 es hidrógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;

R4 es hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;

R5 es arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;

R6 es hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; y x es un número entero de 2 a 10.

9. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8 en donde A es:

R1 R1 R-i

10. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde R1 es arilo opcionalmente sustituido, preferiblemente fenilo, o fenilo sustituido, en particular trifluorometilfenilo.

11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o un estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptables, en donde el profármaco se selecciona entre derivados acetato, formiato y benzoato de derivados de alcohol o amida de grupos funcionales amina.

12. La composición farmacéutica de la reivindicación 11, que comprende adicionalmente uno o más agentes biológicamente activos.

13. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, en donde el agente biológicamente activo adicional se selecciona entre vitamina D2 (ergocalciferol), vitamina D3 (colecalciferol), vitamina D activa (calcitriol) y análogos de vitamina D activa (por ejemplo doxercalciferol, paricalcitol).

14. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, en donde el agente biológicamente activo adicional es un quelante de fosfato, y el compuesto no interfiere con el quelante de fosfato.

15. La composición farmacéutica de la reivindicación 14, en donde el quelante de fosfato se selecciona del grupo que consiste en Renvela, Renagel, Fosrenol, carbonato de calcio, acetato de calcio (p. ej. Phoslo), MCI-196, Zerenex, Fermagate, APS1585, SBR-759 y PA-21.

16. La composición farmacéutica de la reivindicación 11, en donde el compuesto es sustancialmente activo como un inhibidor del cotransporte de Na/fosfato y el cotransporte de Na/fosfato está mediado por NaPi2b.

17. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o una composición farmacéutica de la reivindicación 11 para su uso en la inhibición de transporte de fosfato en un mamífero.

18. El compuesto para uso de la reivindicación 17, para su uso en la Inhibición de la absorción de fosfato mediada por sodio o para uso en:

(a) el tratamiento de la hiperfosfatemla;

(b) el tratamiento de una enfermedad renal, preferiblemente enfermedad renal crónica o enfermedad renal terminal;

(c) retrasar el tiempo de la diálisis;

(d) atenuar la calcificación vascular localizada en la íntima;

(e) reducir el efecto hiperfosfatémico de la vitamina D activa;

(f) reducir los niveles de FGF23;

(g) atenuar el hiperparatiroidismo;

(h) mejorar la disfunción endotelial inducida por fosfato sérico postprandlal;

(i) reducir el fósforo en la orina;

(j) normalizar los niveles de fósforo en suero;

(k) tratar la proteinura; y

(l) reducir las concentraciones o niveles de PTH y fosfato en suero.

19. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o una composición farmacéutica de la reivindicación 11 para su uso en el tratamiento de la hiperfosfatemia en un mamífero que lo necesite.