Inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa humana y métodos de uso.

Un compuesto que tiene la fórmula:**Fórmula**

donde R es una unidad de tiazolilo sustituido o sin sustituir que tiene la fórmula:

**fÓRMULA**

cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente entre:

i) hidrógeno, metilo o etilo; o

ii) cuando R5 es hidrógeno y R4 es alquilo C1-C6 lineal, ramificado, o cíclico sustituido o sin sustituir, dichas sustituciones se seleccionan entre -15 N(R11)2, -OR11, flúor, cloro, bromo e yodo, cada R11 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado;

iii) fenilo sustituido o sin sustituir; o

iv) heteroarilo de 5 miembros o de 6 miembros sustituido o sin sustituir,

donde al menos uno de los átomos en el anillo es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno, o azufre; o

R4 y R5 se pueden tomar en conjunto para formar un anillo saturado o insaturado que tiene de 5 a 7 átomos; dichas sustituciones se seleccionan independientemente entre una o más unidades de alquilo C1-C6 lineal, ramificado, o cíclico, halógeno, hidroxilo, o ciano; o se seleccionan entre -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, y -CH2OCH2CH2CH3; o se seleccionan entre -NH2, -CH2NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2CH3), -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, y -CH2NH(CH2CH3);

R6 es una unidad seleccionada entre:

i) hidrógeno;

ii) alquilo C1-C6 lineal, ramificado, o cíclico sustituido o sin sustituir;

iii) fenilo sustituido o sin sustituir donde las unidades de fenilo sustituidas se seleccionan entre 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-metilfenilo, 3-metoxifenilo, 4- fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo; o

iv) heteroarilo de 5 miembros o 6 miembros sustituido o sin sustituir,

donde al menos uno de los átomos en el anillo es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno, o azufre;

dichas sustituciones se seleccionan independientemente entre una o más unidades de alquilo C1-C6 lineal, ramificado, o cíclico, halógeno, hidroxilo, o ciano; o se seleccionan entre -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, y -CH2OCH2CH2CH3; o se seleccionan entre -NH2, -CH2NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, - NH(CH2CH3), -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, y -CH2NH(CH2CH3);

R1 se selecciona entre:

i) hidrógeno;

ii) alquilo C1-C6 lineal o ramificado;

iii) fenilo sustituido o sin sustituir; o

iv) bencilo sustituido o sin sustituir.

Inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa humana y métodos de uso

Campo de la divulgación [0001] La presente divulgación se refiere a compuestos eficaces como inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa humana beta (HPTP-β) regulando de ese modo la angiogénesis. La presente divulgación se refiere además a composiciones que comprenden dichos inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa humana beta (HPTP-β) , y a métodos para la regulación de la angiogénesis.

Antecedentes de la divulgación [0002] La angiogénesis, el surgimiento de nuevos vasos sanguíneos a partir de la vasculatura preexistente,

desempeña un papel crucial en una amplia gama de procesos fisiológicos y patológicos (Nguyen, L. L. et al., Int. Rev. Cytol., 204, 1-48, (2001) ) . La angiogénesis es un proceso complejo, mediado por la comunicación entre las células endoteliales que revisten los vasos sanguíneos y su entorno circundante. En las primeras etapas de la angiogénesis, el tejido o las células tumorales producen y secretan factores de crecimiento proangiogénicos como respuesta a estímulos ambientales tales como la hipoxia. Estos factores se difunden a las células endoteliales cercanas y estimulan los receptores que conducen a la producción y secreción de proteasas que degradan la matriz extracelular circundante. Las células endoteliales activadas comienzan a migrar y proliferar en el tejido circundante hacia la fuente de estos factores de crecimiento (Bussolino, F., Trends Biochem. Sci., 22, 251-256, (1997) ) . Las células endoteliales entonces dejan de proliferar y diferenciarse en estructuras tubulares, que es el primer paso en la formación de vasos sanguíneos maduros, estables. Posteriormente, las células periendoteliales, tales como pericitos y células del músculo liso, se reclutan para el vaso recién formado en una etapa adicional hacia la maduración de los vasos.

La angiogénesis está regulada por un equilibrio de factores pro-y antiangiogénicos de origen natural. El factor de crecimiento endotelial vascular, factor de crecimiento de fibroblastos, y angiopoyetina representan algunos de los muchos factores de crecimiento proangiogénicos potenciales. Estos ligandos se unen a sus respectivas tirosina quinasas receptoras en la superficie de células endoteliales y transducen señales que estimulan la migración y la proliferación celular. Aunque se han identificado muchos factores reguladores, los mecanismos moleculares de este proceso aún no se entienden completamente.

Existen muchas patologías impulsadas por la angiogénesis persistente no regulada o regulada de manera inapropiada. En estas patologías, la angiogénesis no regulada o regulada de manera inapropiada puede causar una enfermedad en particular o empeorar una afección patológica existente. Por ejemplo, la neovascularización ocular se ha visto implicada como la causa más común de ceguera y subyace en la patología de aproximadamente 20 enfermedades oculares. En ciertas condiciones previamente existentes, tales como la artritis, los vasos sanguíneos capilares recién formados invaden las articulaciones y destruyen el cartílago. En la diabetes, los nuevos capilares formados en la retina invaden el humor vítreo, causando hemorragia y ceguera. Tanto el crecimiento como la metástasis de tumores sólidos también dependen de la angiogénesis (Folkman et al., "Tumor Angiogenesis", Capítulo 10, 206-32, en The Molecular Basis of Cancer, Mendelsohn et al., eds., W. B. Saunders, (1995) ) . Se ha demostrado que los tumores que aumentan hasta más de 2 mm de diámetro deben obtener su propio suministro de 45 sangre y lo hacen induciendo el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos capilares. Después de que estos nuevos vasos sanguíneos se hayan embebido en el tumor, proporcionan nutrientes y factores de crecimiento esenciales para el crecimiento del tumor, así como un medio para que las células tumorales entren en la circulación y produzcan metástasis en sitios distantes, tales como hígado, pulmón o hueso (Weidner, New Eng. J. Med., 324, 1, 18 (1991) ) . Cuando se usan como fármacos en animales portadores de tumores, los inhibidores naturales de la angiogénesis pueden prevenir la formación de pequeños tumores (O’Reilly et al., Cell, 79, 315-28 (1994) ) . En algunos protocolos, la aplicación de tales inhibidores conduce a la regresión del tumor y la latencia incluso después del cese del tratamiento (O’Reilly et al., Cell, 88, 277-85 (1997) ) . Además, el suministro de inhibidores de la angiogénesis a ciertos tumores puede potenciar su respuesta a otros regímenes terapéuticos (Teischer et al., Int. J. Cancer, 57, 920-25 (1994) ) .

Aunque muchas patologías son impulsadas por la angiogénesis no regulada persistente o regulada de forma inapropiada, algunas patologías se podrían tratar por el aumento de la angiogénesis. El crecimiento y la reparación de tejidos son sucesos biológicos en los que se producen la proliferación celular y la angiogénesis. Por lo tanto, un aspecto importante de la reparación de heridas es la revascularización del tejido dañado por la angiogénesis.

Las heridas crónicas que no cicatrizan, son una causa principal de morbilidad prolongada en la población humana de edad. Este es especialmente el caso de pacientes encamados o diabéticos que desarrollan úlceras graves en la piel que no cicatrizan. En muchos de estos casos, el retraso en la cicatrización es un resultado del suministro inadecuado de sangre, ya sea como resultado de la presión continua o de la obstrucción vascular. La 65 mala circulación capilar debido a la aterosclerosis de las arterias pequeñas o estasis venosa contribuye a la

insuficiencia para reparar el tejido dañado. Tales tejidos a menudo están infectados con microorganismos que proliferan sin respuesta por los sistemas de defensa ingratos del organismo que requieren tejido bien vascularizado para eliminar organismos patógenos de forma eficaz. Como resultado, la mayoría de los centros de intervención terapéutica se centran en la restauración del flujo sanguíneo a tejidos isquémicos permitiendo de este modo que los nutrientes y los factores inmunológicos accedan al sitio de la herida.

Las lesiones ateroscleróticas en los vasos grandes pueden causar isquemia tisular que se podría mejorar mediante la modulación del crecimiento de vasos sanguíneos en el tejido afectado. Por ejemplo, las lesiones ateroscleróticas en las arterias coronarias pueden causar angina de pecho e infarto de miocardio que se podrían evitar si se pudiera restaurar el flujo sanguíneo al estimular el crecimiento de arterias colaterales. De manera similar, las lesiones ateroscleróticas en las arterias grandes que suministran ha las piernas pueden causar isquemia en el músculo esquelético que limita la movilidad y en algunos casos requiere la amputación, que también se puede prevenir mediante la mejora del flujo sanguíneo con terapia angiogénica.

Otras enfermedades tales como la diabetes y la hipertensión se caracterizan por una disminución en el número y densidad de vasos sanguíneos pequeños tales como arteriolas y capilares. Estos vasos sanguíneos pequeños son importantes para el suministro de oxígeno y nutrientes. Una disminución en el número y la densidad de estos vasos contribuye a las consecuencias adversas de la hipertensión y la diabetes incluyendo claudicación, úlceras isquémicas, hipertensión acelerada, e insuficiencia renal. Estos trastornos comunes y muchas otras dolencias menos comunes, tales como la enfermedad de Burgers, se podrían mejorar mediante el aumento del número y densidad de vasos sanguíneos pequeños usando terapia angiogénica.

El documento de patente US2004/167183 desvela inhibidores de tirosina fosfatasa que tienen diferentes sustituciones.

Se ha sugerido que un medio para la regulación de la angiogénesis es tratar a los pacientes con un inhibidor de proteína tirosina fosfatasa humana beta (HPTP-β) (Kruegar et al., EMBO J., 9, (1990) ) y, por lo tanto, para satisfacer esta necesidad, se han preparado los compuestos de la presente divulgación.

Sumario de la divulgación [0011] Los compuestos de la presente divulgación son una nueva clase de compuestos que pueden regular la angiogénesis en seres humanos.

La presente divulgación se refiere adicionalmente a composiciones farmacéuticas y sus sales farmacéuticamente aceptables, y/o composiciones farmacéuticas de las mismas que comprenden a) una cantidad eficaz de uno o más compuestos de acuerdo con la presente divulgación; y

b) un excipiente.

La presente divulgación también se refiere a métodos para controlar la angiogénesis, y de este modo proporcionar un tratamiento para enfermedades afectadas por... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula:

donde R es una unidad de tiazolilo sustituido o sin sustituir que tiene la fórmula:

cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente entre:

i) hidrógeno, metilo o etilo; o ii) cuando R5 es hidrógeno y R4 es alquilo C1-C6 lineal, ramificado, o cíclico sustituido o sin sustituir, dichas R11

sustituciones se seleccionan entre -N (R11) 2, -OR11, flúor, cloro, bromo e yodo, cada es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado; iii) fenilo sustituido o sin sustituir; o iv) heteroarilo de 5 miembros o de 6 miembros sustituido o sin sustituir, donde al menos uno de los átomos en el anillo es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno, o azufre; o R4 y R5 se pueden tomar en conjunto para formar un anillo saturado o insaturado que tiene de 5 a 7 átomos; dichas sustituciones se seleccionan independientemente entre una o más unidades de alquilo C1-C6 lineal, ramificado, o cíclico, halógeno, hidroxilo, o ciano; o se seleccionan entre -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -OCH2CH3,

-CH2OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, y -CH2OCH2CH2CH3; o se seleccionan entre -NH2, -CH2NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -NH (CH2CH3) , -CH2NHCH3, -CH2N (CH3) 2, y -CH2NH (CH2CH3) ; R6 es una unidad seleccionada entre:

i) hidrógeno;

ii) alquilo C1-C6 lineal, ramificado, o cíclico sustituido o sin sustituir; iii) fenilo sustituido o sin sustituir donde las unidades de fenilo sustituidas se seleccionan entre 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-metilfenilo, 3-metoxifenilo, 4fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo; o iv) heteroarilo de 5 miembros o 6 miembros sustituido o sin sustituir,

donde al menos uno de los átomos en el anillo es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno, o azufre;

dichas sustituciones se seleccionan independientemente entre una o más unidades de alquilo C1-C6 lineal, ramificado, o cíclico, halógeno, hidroxilo, o ciano; o se seleccionan entre -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -OCH2CH3,

-CH2OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, y -CH2OCH2CH2CH3; o se seleccionan entre -NH2, -CH2NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -NH (CH2CH3) , -CH2NHCH3, -CH2N (CH3) 2, y -CH2NH (CH2CH3) ; R1 se selecciona entre:

i) hidrógeno;

ii) alquilo C1-C6 lineal o ramificado; iii) fenilo sustituido o sin sustituir; o iv) bencilo sustituido o sin sustituir;

dichas sustituciones se seleccionan independientemente entre una o más unidades de alquilo C1-C6 lineal,

ramificado, o cíclico, halógeno, hidroxilo, o ciano; o se seleccionan entre -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, y -CH2OCH2CH2CH3; o se seleccionan entre -NH2, -CH2NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -NH (CH2CH3) , -CH2NHCH3, -CH2N (CH3) 2, y -CH2NH (CH2CH3) ; R2 se selecciona entre:

i) alquilo C1-C6 lineal o ramificado; o

ii) alcoxi C1-C6 lineal o ramificado; R3 es hidrógeno o alquilo C1-C4 lineal o ramificado; o 5 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R tiene la fórmula:

R5 es hidrógeno y R4 es hidrógeno, alquilo C1-C6 lineal, ramificado, o cíclico sustituido o sin sustituir, o fenilo sustituido o sin sustituir.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, donde R4 es -CH2F, -CHF2, -CF3, CH2CF3, -CH2CH2CF3,

-CH2Cl, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N (CH3) 2, -CH2NH (CH2CH3) , 2, 2-difluorociclopropilo, 2-metoxiciclohexilo, 4-cloro-ciclohexilo, fenilo, 3, 4-dimetilfenilo, 4-terc-butilfenilo, 4ciclopropilfenilo, 4-dietilaminofenilo, 4- (trifluorometil) fenilo, 4-metoxifenilo, 4- (difluorometoxi) fenilo, 4 (trifluorometoxi) fenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3, 4-diclorofenilo, 1, 2, 3, 4-tetrazol-1-ilo, 1, 2, 3, 4-tetrazol-5-ilo, [1, 2, 3]triazol-4-ilo, [1, 2, 3]triazol-5-ilo, [1, 2, 4]triazol-4-ilo, [1, 2, 4]triazol-5-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, pirrol-2-ilo,

pirrol-3-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, [1, 2, 4]oxadiazol-3-ilo, [1, 2, 4]oxadiazol-5-ilo, [1, 3, 4]oxadiazol-2-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4ilo, isotiazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, [1, 2, 4]tiadiazol-3-ilo, [1, 2, 4]tiadiazol-5-ilo, o [1, 3, 4]tiadiazol-2-ilo.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R6 es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n

butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, fenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-metilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 1, 2, 3, 4-tetrazol-1ilo, 1, 2, 3, 4-tetrazol-5-ilo, [1, 2, 3]triazol-4-ilo, [1, 2, 3]triazol-5-ilo, [1, 2, 4]triazol-4-ilo, [1, 2, 4]triazol-5-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5ilo, [1, 2, 4]oxadiazol-3-ilo, [1, 2, 4]oxadiazol-5-ilo, [1, 3, 4]oxadiazol-2-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo,

isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, [1, 2, 4]tiadiazol-3-ilo, [1, 2, 4]tiadiazol-5ilo, o [1, 3, 4]tiadiazol-2-ilo.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es hidrógeno, iso-propilo, o bencilo.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R3 es hidrógeno o metilo.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que R3 es hidrógeno.

o

donde R2 se selecciona entre:

i) alquilo C1-C6 lineal o ramificado; o ii) alcoxi C1-C6 lineal o ramificado;

cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente entre:

i) hidrógeno, metilo o etilo; o ii) cuando R5 es hidrógeno, R4 es alquilo C1-C6 lineal, ramificado, o cíclico sustituido o sin sustituir; iii) fenilo sustituido o sin sustituir; iv) heteroarilo de 5 miembros o 6 miembros sustituido o sin sustituir, en el que al menos uno de los átomos en el anillo es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno,

o azufre; o R4 y R5 se pueden tomar en conjunto para formar un anillo saturado o insaturado que tiene de 5 a 7 átomos; dichas sustituciones se seleccionan independientemente entre una o más unidades de alquilo C1-C6 lineal, ramificado, o cíclico, halógeno, hidroxilo, o ciano, o se seleccionan entre -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -OCH2CH3,

-CH2OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, y -CH2OCH2CH2CH3; o se seleccionan entre -NH2, -CH2NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -NH (CH2CH3) , -CH2NHCH3, -CH2N (CH3) 2, y -CH2NH (CH2CH3) ; y R6 se selecciona entre:

i) hidrógeno;

ii) alquilo C1-C6 lineal, ramificado, o cíclico sustituido o sin sustituir; iii) fenilo sustituido o sin sustituir en el que las unidades de fenilo sustituido se seleccionan entre 2fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-metilfenilo, 3metoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo; o iv) heteroarilo de 5 miembros o 6 miembros sustituido o sin sustituir, en el que al menos uno de los átomos en el anillo es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno, o azufre;

dichas sustituciones se seleccionan independientemente entre una o más unidades de alquilo C1-C6 lineal, ramificado, o cíclico, halógeno, hidroxilo, o ciano, o se seleccionan entre -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, y -CH2OCH2CH2CH3; o se seleccionan entre -NH2, -CH2NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2,

-NH (CH2CH3) , -CH2NHCH3, -CH2N (CH3) 2, y -CH2NH (CH2CH3) .

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre;

Ã?cido 4-{ ( (S) -2-[ (S) -2- (terc-butoxicarbonilamino) -3-fenilpropanamido]-2- (4-etiltiazol-2-il) etil}fenilsulfámico;

Ã?cido 4-{ ( (S) -2-[ (R) -2- (terc-butoxicarbonilamino) -3-fenilpropanamido]-2- (4-etiltiazol-2-il) etil}fenilsulfámico; Ã?cido 4-{ ( (S) -2- (S) -2- (terc-butoxicarbonilamino) -3-fenilpropanamido-2- (2-feniltiazol-4-il) }fenilsulfámico; Ã?cido 4-{ ( (S) -2-[ (S) -2- (metoxicarbonilamino) -3-fenilpropanamido]-2- (tiazol-2-il) etil}fenilsulfámico; Ã?cido 4-{ ( (S) -2-[ (S) -2- (metoxicarbonilamino) -3-fenilpropanamido]-2- (4-metiltiazol-2-il) etil}fenilsulfámico; Ã?cido 4-{ ( (S) -2-[ (S) -2- (metoxicarbonilamino) -3-fenilpropanamido]-2- (4-propiltiazol-2-il) etil}fenilsulfámico;

Ã?cido 4-{ ( (S) -2- (4-terc-butiltiazol-2-il) -2-[ (S) -2- (metoxicarbonilamino) -3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico; Ã?cido 4-{ ( (S) -2- (4-ciclopropiltiazol-2-il) -2-[ (S) -2- (metoxicarbonilamino) -3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico; Ã?cido 4-{ ( (S) -2- (4-ciclohexiltiazol-2-il) -2-[ (S) -2- (metoxicarbonilamino) -3-fenil-propanamido]etil}fenilsulfámico; Ã?cido 4-{ ( (S) -2- (4, 5-dimetiltiazol-2-il) -2-[ (S) -2- (metoxicarbonilamino) -3-fenil-propanamido]etil}fenilsulfámico;Ã?cido 4-{ ( (S) -2- (4-etil-5-metiltiazol-2-il) -2-[ (S) -2- (metoxicarbonilamino) -3-fenil-propanamido]etil}fenilsulfámico;

Ã?cido 4-{ ( (S) -2-[ (S) -2- (metoxicarbonilamino) -3-fenilpropanamido]-2-[4- (2, 2, 2-trifluoroetil) tiazol-2

il]etil}fenilsulfámico;Ã?cido 4-{ ( (S) -2-[ (S) -2- (metoxicarbonilamino) -3-fenilpropanamido) -2-[4- (3, 3, 3-trifluoropropil) tiazol-2il]etil}fenilsulfámico;Ã?cido 4- ( ( (S) -2-[4- (2, 2-difluorociclopropil) tiazol-2-il]-2-[ (S) -2- (metoxicarbonil-amino) -3

fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico; Ã?cido 4-{ ( (S) -2-[ (S) -2- (metoxicarbonilamino) -3-fenilpropanamido]-2-[4- (metoxi-metil) tiazol-2-il]etil}fenilsulfámico; Ã?cido 4-{ ( (S) -2- (4- (etoxicarbonil) tiazol-2-il) -2-[ (S) -2- (metoxicarbonilamino) -3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico; Ã?cido 4-{ ( (S) -2-[ (S) -2- (metoxicarbonilamino) -3-fenilpropanamido]-2- (5-feniltiazol-2-il) ) etil}fenilsulfámico; Ã?cido 4-{ ( (S) -2- (4-terc-butiltiazol-2-il) -2-[ (S) -2- (metoxicarbonilamino) -3-fenil-propanamido]etil}fenilsulfámico; Ã?cido 4-{ ( (S) -2- (4-Etil-5-feniltiazol-2-il) -2-[ (S) -2- (metoxicarbonilamino) -3-fenil-propanamido]etil}fenilsulfámico; Ã?cido 4-{ ( (S) -2-[4- (3, 4-dimetilfenil) tiazol-2-il]-2-[ (S) -2- (metoxicarbonilamino) -3fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico;Ã?cido 4-{ ( (S) -2-[4- (4-clorofenil) tiazol-2-il]-2-[ (S) -2- (metoxicarbonilamino) -3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico;Ã?cido 4-{ ( (S) -2-[ (S) -2- (metoxicarbonilamino) -3-fenilpropanamido]-2- (4-feniltiazol-2-il) etil}fenilsulfámico;

Ã?cido 4-{ ( (S) -2-[ (S) -2- (metoxicarbonilamino) -3-fenilpropanamido]-2-[4- (tiofen-2-il) tiazol-2-il]etil}fenilsulfámico; Ã?cido 4-{ ( (S) -2-[ (S) -2- (metoxicarbonilamino) -3-fenilpropanamido]-2- (4- (tiofen-3-il) tiazol-2-il]etil}fenilsulfámico; Ã?cido 4-{ ( (S) -2- (4-etiltiazol-2-il) -2-[ (S) -2- (metoxicarbonilamino) -3-fenilpropionamido]etil}fenilsulfámico; Ã?cido 4-{ ( (S) -2- (5, 6-dihidro-4H-ciclopenta[d]tiazol-2-il) -2-[ (S) -2- (metoxicarbonilamino) -3fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico;Ã?cido 4-{ ( (S) -2-[ (S) -2- (metoxicarbonilamino) -3-fenilpropanamido]-2- (4, 5, 6, 7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2il) etil}fenilsulfámico;Ã?cido 4-{ ( (S) -2-[4- (5-Clorotiofen-2-il) tiazol-2-il]-2-[ (S) -2- (metoxicarbonilamino) -3fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico;Ã?cido 4-{ ( (S) -2-[ (S) -2- (etoxicarbonilamino) -3-fenilpropanamido]-2- (4-etiltiazol-2-il) etil}fenilsulfámico;

Ã?cido 4-{ ( (S) -2-[ (S) -2- (metoxicarbonilamino) -3-fenilpropanamido]-2- (2-etiltiazol-4-il) etil}fenilsulfámico; Ã?cido 4-{ ( (S) -2-[ (S) -2- (metoxicarbonilamino) -3-fenilpropanamido]-2- (2-metiltiazol-4-il) etil}fenilsulfámico;Ã?cido 4-{ ( (S) -2- (2-etiltiazol-4-il) -2-[ (S) -2- (metoxicarbonilamino) -3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico;Ã?cido 4-{ ( (S) -2- (2-isopropiltiazol-4-il) -2-[ (S) -2- (metoxicarbonilamino) -3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico; Ã?cido 4-{ ( (S) -2- (2-ciclopropiltiazol-4-il) -2-[ (S) -2- (metoxicarbonilamino) -3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico;Ã?cido 4-{ ( (S) -2-{2-[ (4-clorofenilsulfonil) metil]tiazol-4-il}-2-[ (S) -2- (metoxicarbonilamino) -3fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico;Ã?cido 4-{ ( (S) -2-[2- (terc-butilsulfonilmetil) tiazol-4-il]-2-[ (S) -2- (metoxicarbonilamino) -3fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico;Ã?cido 4-{ ( (S) -2-[ (S) -2- (metoxicarbonilamino) -3-fenilpropionamido]-2- (2-feniltiazol-4-il) etil}fenilsulfámico;

Ã?cido 4-{ ( (S) -2-[ (S) -2- (metoxicarbonilamino) -3-fenilpropanamido]-2-[2- (tiofen-2-il) tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico; Ã?cido 4-{ ( (S) -2-[2- (3-clorotiofen-2-il) tiazol-4-il]-2-[ (S) -2- (metoxicarbonilamino) -3fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico;Ã?cido 4-{ ( (S) -2-[ (S) -2- (metoxicarbonilamino) -3-fenilpropanamido]-2-[2- (3-metiltiofen-2-il) tiazol-4il]etil}fenilsulfámico;Ã?cido 4-{[ ( (S) -2- (2- (furan-2-il) tiazol-4-il]-2-[ (S) -2- (metoxicarbonilamino) -3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico; Ã?cido 4- ( ( (S) -2-[ (S) -2- (metoxicarbonilamino) -3-fenilpropanamido]-2-[2- (2-metiltiazol-4-il) tiazol4il]etil}fenilsulfámico;Ã?cido 4-{ ( (S) -2-[ (S) -2- (metoxicarbonilamino) -3-fenilpropanamido]-2- (2-pirazina-2-il) tiazol-4-il}fenilsulfámico; Ã?cido 4-{ ( (S) -2-[ (S) -2- (metoxicarbonilamino) -3-fenilpropanamido]-2-[2- (6-metilpiridin-3-il) tiazol-4

il]etil}fenilsulfámico Ã?cido 4-[ ( (S) -2- ( (S) -2-acetamido-3-fenilpropanamido) -2- (4-etiltiazol-2-il) etil]fenilsulfámico;Ã?cido 4-[ ( (S) -2- ( (S) -2-acetamido-3-fenilpropanamido) -2- (4-terc-butiltiazol-2-il) etil]fenilsulfámico; Ã?cido 4-{ ( (S) -2- ( (S) -2-acetamido-3-fenilpropanamido) -2-[4- (tiofen-3-il) tiazol-2-il]etil) fenilsulfámico; Ã?cido 4-{ (S) -2-[ (S) -2- (terc-butoxicarbonilamino) -3-metilbutanamido]-2- (4-etiltiazol-2-il) etil}fenilsulfámico; Ã?cido 4-{ ( (S) -2- (4-etiltiazol-2-il) -2-[ (S) -2- (metoxicarbonilamino) -3-metilbutanamido]-etil}fenilsulfámico; Ã?cido 4-{ ( (S) -2-[ (S) -2- (terc-butoxicarbonilamino) -4-metilpentanamido]-2- (4-etiltiazol-2-il) etil}fenilsulfámico; Ã?cido 4- ( ( (S) -2- (4--2-il) -2-[ (S) -2- (metoxicarbonilamino) -4-metilpentan-amido]etil}fenilsulfámico; Ã?cido 4- ( ( (S) -2- (4-etiltiazol-2-il) -2-{ (S) -2-[2- (metoxicarbonilamino) acetamido]-3fenilpropanamido}etil) fenilsulfámico;

Ã?cido 4-{ ( (S) -2-[ (S) -2- (terc-butoxicarbonilamino) -4-metilpentanamido]-2-[2- (tiofen-2-il) tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico; Ã?cido 4-{ ( (S) -2-