Inhibidores peptídicos con permeabilidad celular de la ruta de transducción de la señal JNK.

Péptido TAT retro-inverso D de secuencia SEQ ID nº: 10.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E07003426.

Solicitante: XIGEN S.A..

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: Route de la Corniche 4 1066 Epalinges SUIZA.

Inventor/es: BONNY,CHRISTOPHE.

Fecha de Publicación: 24 de Mayo de 2012.

Clasificación Internacional de Patentes:

A61K31/7088 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Compuestos que tienen al menos tres nucleósidos o nucleótidos.
A61K38/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00).
A61K38/17 A61K […] › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › que provienen de animales; que provienen de humanos.
A61K39/395 A61K […] › A61K 39/00 Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53). › Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario.
A61K48/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen material genético que se introduce en las células del cuerpo vivo para tratar enfermedades genéticas; Terapia génica.
A61P17/16 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 17/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas dermatológicos. › Emolientes y protectors, p. ej. contra la radiación.
A61P25/18 A61P […] › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › Antipsicóticos, es decir, neurolépticos; Medicamentos para el tratamiento de la esquizofrenia o de las fobias.
A61P3/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00).
A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
A61P37/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos.
A61P37/08 A61P […] › A61P 37/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos. › Agentes antialérgicos (agentes antiasmáticos A61P 11/06; antialérgicos oftálmicos A61P 27/14).
A61P39/00 A61P […] › Protectores generales o productos antitóxicos.
A61P39/06 A61P […] › A61P 39/00 Protectores generales o productos antitóxicos. › Antirradicales libres o antioxidantes.
A61P43/00 A61P […] › Medicamentos para usos específicos, no previstos en los grupos A61P 1/00 - A61P 41/00.
A61P9/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular.
A61P9/10 A61P […] › A61P 9/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular. › para enfermedades isquémicas o ateroscleróticas, p.ej. medicamentos antianginosos, vasodilatadores coronarios,medicamentos para el tratamiento del infarto de miocardio, de la retinopatía, de la insuficiencia cerebrovascular, de la arterioesclerosis renal.
C07K14/16 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › VIH-1.
C07K14/47 C07K 14/00 […] › de mamíferos.
C07K16/10 C07K […] › C07K 16/00 Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales. › de virus ARN.
C07K16/18 C07K 16/00 […] › contra materiales animales o humanos.
C07K19/00 C07K […] › Péptidos híbridos (Inmoglobulinas híbridas compuestas solamente de inmoglobulinas C07K 16/46).
C12N1/15 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA. › C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 1/00 Microorganismos, p.ej. protozoos; Composiciones que los contienen (preparaciones de uso médico que contienen material de protozoos, bacterias o virus A61K 35/66, de algas A61K 36/02, de hongos A61K 36/06; preparación de composiciones de uso médico que contienen antígenos o anticuerpos bacterianos, p. ej. vacunas bacterianas, A61K 39/00 ); Procesos de cultivo o conservación de microorganismos, o de composiciones que los contienen; Procesos de preparación o aislamiento de una composición que contiene un microorganismo; Sus medios de cultivo. › modificados por la introducción de material genético extraño.
C12N1/19 C12N 1/00 […] › modificados por la introducción de material genético extraño.
C12N1/21 C12N 1/00 […] › modificados por la introducción de material genético extraño.
C12N15/09 C12N […] › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Tecnología del ADN recombinante.
C12N15/12 C12N 15/00 […] › Genes que codifican proteínas animales.
C12N15/62 C12N 15/00 […] › Secuencias de ADN que codifican proteínas de fusión.
C12N5/10 C12N […] › C12N 5/00 Células no diferenciadas humanas, animales o vegetales, p. ej. líneas celulares; Tejidos; Su cultivo o conservación; Medios de cultivo para este fin (reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00). › Células modificadas por introducción de material genético extraño, p. ej. células transformadas por virus.
C12N9/99 C12N […] › C12N 9/00 Enzimas, p. ej. ligasas (6.); Proenzimas; Composiciones que las contienen (preparaciones para la limpieza de los dientes que contienen enzimas A61K 8/66, A61Q 11/00; preparaciones de uso médico que contienen enzimas A61K 38/43; composiciones detergentes que contienen enzimas C11D ); Procesos para preparar, activar, inhibir, separar o purificar enzimas. › Inactivación de enzimas por tratamiento químico.
C12P21/02 C12 […] › C12P PROCESOS DE FERMENTACION O PROCESOS QUE UTILIZAN ENZIMAS PARA LA SINTESIS DE UN COMPUESTO QUIMICO DADO O DE UNA COMPOSICION DADA, O PARA LA SEPARACION DE ISOMEROS OPTICOS A PARTIR DE UNA MEZCLA RACEMICA. › C12P 21/00 Preparación de péptidos o de proteínas (proteína monocelular C12N 1/00). › que tienen una secuencia conocida de varios aminoácidos, p. ej. glutation.

PDF original: ES-2381206_T3.pdf

Fragmento de la descripción:

Inhibidores peptídicos con permeabilidad celular de la ruta de transducción de la señal JNK.

En general, la presente invención se refiere a un péptido TAT retro-inverso D de secuencia SEQ ID nº 10, en particular de secuencia SEQ ID nº 8. Además, la invención se refiere al uso de dichos péptidos retro-inversos D como secuencias de tráfico.

En la técnica son conocidas secuencias de tráfico peptídicas basadas en TAT. En el documento WO 94/04686, Barsoum y col. describen el suministro de moléculas de carga biológicamente activas, tales como polipéptidos y ácidos nucleicos, al citoplasma y a los núcleos de células in vitro e in vivo mediante el uso de polipéptidos de transporte que comprenden una o más partes de proteína TAT de VIH y que están unidos de forma covalente a moléculas de carga. Dichos polipéptidos de transporte están caracterizados por la presencia de la región básica tat (aminoácidos 49-57) , la ausencia de la región TAT rica en cisteína (aminoácidos 22-36) y la ausencia del dominio carboxi terminal tat codificado de exón 2 (aminoácidos 73-86) de la proteína TAT natural.

Asimismo, la técnica anterior describe la síntesis de polipéptidos todo-D. Besalle y col. (FEBS Lett. 12 de noviembre de 1990; 274 (1-2) ; 151-5) sintetizaron una magainina-2 todo-D para corroborar experimentalmente la idea de que la función biológica de un péptido tensioactivo se deriva principalmente de su estructura alfa helicoidal anfifílica única. De hecho, el péptido mostró una potencia antibacteriana casi idéntica a la del enantiómero todo-L. Al ser altamente resistente a la proteólisis y no hemolítica, se consideró que la magainina todo-D tenía una importancia terapéutica considerable.

El presente inventor ha descubierto ahora inesperadamente que los péptidos D-TAT y D-TAT-IB1 penetran en las células tan eficazmente como los péptidos L-TAT y L-TAT-IB1 y que los péptidos D-TAT y D-TAT-IB1 son más estables que los L-péptidos correspondientes.

La función de los péptidos según la presente invención se ilustra en el contexto de su uso como secuencia de tráfico con péptidos inhibidores de JNK.

Los péptidos, denominados aquí inhibidores peptídicos de JNK, disminuyen los efectos proliferativos en las células aguas abajo de la quinasa c-Jun amino terminal (JNK) .

En consecuencia, la invención incluye péptidos quiméricos que incluyen un inhibidor peptídico de JNK enlazado a un péptido de tráfico que puede utilizarse para dirigir un péptido en el cual está presente hacia un lugar celular deseado.

Salvo definido de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados aquí tienen el mismo significado que el habitualmente entendido por un especialista en la técnica de la presente invención. Aunque en la práctica o en las pruebas de la presente invención se pueden utilizar métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos aquí, se describen a continuación métodos y materiales adecuados. En caso de conflicto, regirá la presente especificación, incluidas las definiciones. Además, los materiales, métodos y ejemplos son sólo ilustrativos y no pretenden ser limitativos.

Otras características y ventajas de la invención se pondrán de manifiesto a partir de la siguiente descripción detallada y reivindicaciones.

Breve descripción de las figuras

Fig. 1A-C: diagramas mostrando las alineaciones de las regiones de dominio JBD conservadas en los factores de transcripción indicados. Fig. 2: diagrama mostrando las alineaciones de péptidos de fusión TAT-IB genéricos. Fig. 3: histograma que describe la inhibición de la muerte de células-º por el dominio JBD mínimo de 23 aminoácidos de longitud de IB1 en comparación con el dominio JBD completo de 280 aminoácidos. Fig. 4: ilustración que demuestra los efectos de los péptidos TAT, TAT-IB1 y TAT-IB2 en la fosforilación de JNK recombinantes. El panel A muestra la inhibición de la fosforilación de c-Jun, ATF2 y Elk1 por los JNK recombinantes in vitro. El panel B muestra experimentos dosis-respuesta similares a los del Panel A. Fig. 5: histograma que describe la inhibición de la fosforilación de L-TAT-IB por JNK recombinantes. El panel A muestra la inhibición L-TAT-IB de la fosforilación de c-Jun, ATF2 y Elk1 por los JNK recombinantes in vitro en presencia de MKK4. El panel B muestra experimentos dosis-respuesta similares con MKK7.

Fig. 6: ilustración que demuestra la inhibición de la fosforilación de c-Jun por JNK activados.

Fig. 7: histograma que describe la inhibición a corto plazo de la muerte de células-º pancreáticas inducida por IL-1º por los péptidos L-TAT-IB.

Fig. 8: histograma que describe la inhibición a corto plazo de la muerte de células-º pancreáticas inducida por IL-1º por los péptidos D-TAT-IB.

Fig. 9: histograma que describe la inhibición a largo plazo de la muerte de células-º pancreáticas inducida por IL-1º por los péptidos L-TAT-IB1 y D-TAT-IB1.

Fig. 10: histograma que describe la inhibición de la muerte de células WiDr de cáncer de colon humano inducido por irradiación por los péptidos L-TAT-IB1 y D-TAT-IB1.

Fig. 11: ilustración de la modulación de la actividad de la quinasa JNK por los péptidos L-TAT, TAT-IB1 y D-TAT-IB1.

Fig. 12: gráficos que describen los efectos protectores de los péptidos TAT-IB1 en ratones. El panel A muestra el efecto de la radiación sobre el peso. El panel B muestra el efecto de la radiación sobre estados de edema y eritema.

Descripción detallada de la invención

Se ha descubierto inesperadamente que los péptidos TAT retro-inversos D según la reivindicación 1, por ejemplo los péptidos D-TAT y D-TAT-IB1, penetran en las células tan eficazmente como los péptidos L-TAT y L-TAT-IB1 y que los péptidos D-TAT y D-TAT-IB1 son más estables que los L-péptidos correspondientes.

La presente invención se basa también, en parte, en el descubrimiento de péptidos con permeabilidad celular que inhiben la ruta de señalización de la c-Jun amino terminal quinasa (JNK) activada. Estos péptidos se denominan aquí péptidos inhibidores de JNK.

Los péptidos inhibidores de JNK se identificaron mediante inspección de las alineaciones de secuencia entre los Dominios de Unión de kJNK en diversas proteínas de unión a insulina (IB) . Los resultados de esta alineación se muestran en las Figs. 1A-1C. La Fig. 1A describe la región de mayor homología entre los JBDs de IB1, IB2, c-Jun y ATF2. El panel B describe la alineación de las secuencias de aminoácidos de JBDs de IB1 e IB2. Los residuos totalmente conservados se indican con asteriscos, mientras que los residuos cambiados a Ala en el vector GFP-JBD23Mut se indican con círculos. La Fig. 1C muestra las secuencias de aminoácidos de las proteínas quiméricas que incluyen un dominio de los péptidos inhibidores de JNK y un dominio de tráfico según la presente invención. El dominio de tráfico procede del polipéptido TAT del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y el péptido inhibidor de JNK procede de un polipéptido IB1. Las secuencias humana, de ratón y de rata son idénticas en los Paneles B y C.

La comparación de las secuencias entre los dominios de unión de JNK de IB1 [SEQ ID nº 17], IB2 [SEQ ID nº 18], c-Jun [SEQ ID nº 19] y ATF2 [SEQ ID nº 20] reveló una secuencia de 8 aminoácidos parcialmente conservados (Fig. 1A) . Una comparación de los JBDs de IB1 e IB2 reveló además dos bloques de siete y tres aminoácidos altamente conservados entre las dos secuencias. Estos dos bloques están contenidos en una secuencia peptídica de 23 aminoácidos en IB1 [SEQ ID nº 1] y de 21 aminoácidos en IB2 [SEQ ID nº 2].

Los péptidos inhibidores de JNK se pueden utilizar en cualquier situación donde se desee inhibir la actividad de JNK. Esto puede incluir aplicaciones in vitro, ex vivo e in vivo. Debido a que las JNKs y todas sus isoformas participan en el desarrollo y establecimiento de estados patológicos o en rutas, se pueden utilizar los péptidos de JNK para impedir o inhibir la aparición de estos estados patológicos. Esto incluye la prevención y el tratamiento de enfermedades, así como la prevención y tratamiento de estados secundarios a las acciones terapéuticas. Por ejemplo, los péptidos se pueden utilizar para tratar o prevenir, por ejemplo, la diabetes, radiación ionizante, respuestas inmunes (incluyendo enfermedades autoinmunes) , lesiones isquémicas/por reperfusión, hipertrofias... [Seguir leyendo]

Reivindicaciones:

1. Péptido TAT retro-inverso D de secuencia SEQ ID nº: 10.

2. Péptido TAT retro-inverso D según la reivindicación 1, caracterizado porque el péptido tiene la secuencia SEQ ID nº: 8.

3. Uso in vitro del péptido retro-inverso D según la reivindicación 1 ó 2 como secuencia de tráfico.

4. Péptido retro-inverso D según la reivindicación 1 ó 2 para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante cirugía o terapia, caracterizado porque se utiliza como secuencia de tráfico el péptido retro-inverso D según la reivindicación 1 ó 2.

LISTADO DE SECUENCIAS

<110> Xigen S.A. <120> Inhibidores peptídicos con permeabilidad celular de la ruta de transducción de señales de JNK <130> U001P003WOEPT1 5 <140> <141> <150> US 60/158.774 y 09/503954 <151> 1999-10-12 y 2000-02-14 <160> 21 10 <170> PatentIn Ver. 3.3 <210> 1 <211> 23 <212> PRT <213> Desconocido 15 <220> <223> Descripción de secuencia: péptido inhibidor de JNK L-IB1 <400> 1

<210> 2

<211> 21

<212> PRT

<213> Desconocido <220>

<223> Descripción de secuencia: péptido inhibidor de JNK L-IB2

<400> 2

<210> 3

<211> 23

<212> PRT

<213> Desconocido <220>

<223> Descripción de secuencia: péptido inhibidor de JNK D-IB1

<400> 3

<210> 4

<211> 21 15 <212> PRT

<213> Desconocido <220>

<223> Descripción de secuencia: péptido inhibidor de JNK D-IB2

<400> 4 <220>

25 <210><211><212> <213> 5 19 PRT Desconocido 30 <220> <223> Descripción de secuencia: péptido inhibidor de JNK L-IB (genérico) (XRPTTLXLXXXXXXXQDS/TX)

<221> VARIACIÓN

<222> (1) .. (1)

<223> /reemplazar="Arg" /reemplazar="Asx" /reemplazar="Cys" /reemplazar="Glx" /reemplazar="Gly" /reemplazar="His" /reemplazar="Ile" /reemplazar="Leu" /reemplazar="Lys" /reemplazar="Met" /reemplazar="Phe" /reemplazar="Pro" /reemplazar="Ser" /reemplazar="Thr" /reemplazar="Trp" /reemplazar="Tyr" /reemplazar="Val" /reemplazar="Xaa" /reemplazar=" "

<220>

<221> VARIACIÓN

<222> (7) .. (7)

<220>

<221> VARIACIÓN

<222> (9) .. (15)

<223> /reemplazar="Arg" /reemplazar="Asx" /reemplazar="Cys" /reemplazar-"Glx" /reemplazar="Gly" /reemplazar="His" /reemplazar="Ile" /reemplazar="Leu" /reemplazar="Lys" /reemplazar="Met" /reemplazar="Phe" /reemplazar="Pro" /reemplazar="Ser" /reemplazar="Thr" /reemplazar="Trp" /reemplazar="Tyr" /reemplazar="Val" /reemplazar="Xaa" /reemplazar=" "

<220>

<221> VARIACIÓN

<222> (18) .. (18)

<223> /reemplazar="Thr" <220>

<221> VARIACIÓN

<222> (19) .. (19)

<223> /reemplazar="Arg" /reemplazar-"Asx" /reemplazar="Cys" /reemplazar="Glx" /reemplazar="Gly"

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/reemplazar="Phe" /reemplazar="Pro" /reemplazar="Ser" /reemplazar="Thr" /reemplazar="Trp"

/reemplazar="Tyr" /reemplazar="Val" /reemplazar="Xaa" /reemplazar=" "

<400> 5

30 <210><211><212> <213> 6 19 PRT Desconocido <220>

<223> Descripción de secuencia: péptido inhibidor de JNK D-IB (genérico) (XS/TDQXXXXXXXLXLTTPRX)

<220>

<221> VARIACIÓN

<222> (1) .. (1)

<220>

<221> VARIACIÓN

<222> (2) .. (2)

<223> /reemplazar="Thr"

<220>

<221> VARIACIÓN

<222> (5) .. (11)

<220>

<221> VARIACIÓN

<222> (13) .. (13)

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<220>

<221> VARIACIÓN 5 <222> (19) .. (19)

<223> /reemplazar="Arg" /reemplazar="Asx" /reemplazar="Cys" /reemplazar="Glx"

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/reemplazar="Trp" /reemplazar="Tyr" /reemplazar="Val" /reemplazar="Xaa" /reemplazar=" "

<400> 6

30 <210><211><212> <213> 7 10 PRT Desconocido <220>

<223> Descripción de secuencia: péptido que contiene la secuencia TAT L-TAT

<400> 7

<210> 8 <211> 10 <212> PRT <213> Desconocido <220> <223> Descripción de secuencia: péptido retro-inverso que contiene la secuencia TAT D-TAT <400> 8

<210> 9

<211> 17

<212> PRT

<213> Desconocido <220>

<223> Descripción de secuencia: péptido que contiene la secuencia TAT genérica L-TAT genérica <220>

<221> VARIACIÓN

<222> (1) .. (4)

<223> /reemplazar="Arg" /reemplazar="Asx" /reemplazar="Cys" /reemplazar="Glx" /reemplazar="Gly" /reemplazar="His" /reemplazar="Ile" /reemplazar="Leu"

/reemplazar="Lys"

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<220>

<221> VARIACIÓN

<222> (14) .. (17)

<400> 9

<210> 10

<211> 17

<212> PRT

<213> Desconocido <220>

<223> Descripción de secuencia: péptido que contiene la secuencia TAT genérica D-TAT genérica <220>

<221> VARIACIÓN

<222> (1) .. (4)

<220> <221> VARIACIÓN

<222> (19) .. (17)

<223> /reemplazar="Arg" /reemplazar="Asx"

/reemplazar="Cys" /reemplazar="Glx" /reemplazar="Gly" /reemplazar="His" /reemplazar="Ile"

/reemplazar="Leu" /reemplazar="Lys" /reemplazar="Met" /reemplazar="Phe" /reemplazar="Pro"

/reemplazar="Ser" /reemplazar="Thr" /reemplazar="Trp" /reemplazar="Tyr" /reemplazar="Val"

/reemplazar="Xaa" /reemplazar=" "

<400> 10

30 <210><211><212> <213> 11 35 PRT Desconocido <220>

<223> Descripción de secuencia: proteína de fusión inhibidora de JNK L-TAT-IB1 <400> 11

5 <210><211><212> <213> 12 33 PRT Desconocido 10 <220> <223> <400>Descripción de secuencia: proteína de fusión inhibidora de JNK L-TAT-IB2 12 15 <210><211><212> <213> 13 42 PRT Desconocido 20 <220> <223> Descripción de secuencia: proteína de fusión inhibidora (XXXXXXXRKKRRQRRRXXXXXXXXRPTTLXLXXXXXXXQ-DS/TX) de JNK L-TAT-IB (genérica) 25 <220> <221> <222> <223> VARIACIÓN (1) .. (7) /reemplazar="Arg"

/reemplazar="Asx" /reemplazar="Cys" /reemplazar="Glx" /reemplazar="Gly" /reemplazar="His" /reemplazar="Ile" /reemplazar="Leu" /reemplazar="Lys" /reemplazar="Met" /reemplazar="Phe" /reemplazar="Pro" /reemplazar="Ser" /reemplazar="Thr" /reemplazar="Trp" /reemplazar="Tyr" /reemplazar="Val" /reemplazar="Xaa" /reemplazar=" "

<220>

<221> VARIACIÓN

<222> (17) .. (24)

<220>

<221> VARIACIÓN

<222> (30) .. (30)

<220>

<221> VARIACIÓN

<222> (32) .. (38)

<220>

<221> VARIACIÓN

<222> (41) .. (41)

<223> /reemplazar="Thr"

<220>

<221> VARIACIÓN

<222> (42) .. (42)

<400> 13

10 <210><211><212> <213> 14 35 PRT Desconocido 15 <220> <223> Descripción de secuencia: proteína de fusión inhibidora de JNK D-TAT-IB1 <400> 14 25 <210><211><212> <213> 15 33 PRT Desconocido <220>

<223> Descripción de secuencia: proteína de fusión inhibidora de JNK D-TAT-IB2

<400> 15

<210> 16

<211> 42

<212> PRT

<213> Desconocido <220>

<223> Descripción de secuencia: proteína de fusión inhibidora de JNK D-TAT-IB (genérica) (XT/SDQXXXXXXXLXLTTPRXXXXXXXXRRRQRRKKRXXXXXXX)

<220>

<221> VARIACIÓN

<222> (1) .. (1)

/reemplazar="Trp"

/reemplazar="Tyr" /reemplazar="Val" /reemplazar="Xaa" /reemplazar=" "

<220>

<221> VARIACIÓN

<222> (2) .. (2)

<223> /reemplazar="Ser"

<220>

<221> VARIACIÓN

<222> (5) .. (11)

<220>

<221> VARIACIÓN

<222> (13) .. (13)

<223> /reemplazar="Arg"

/reemplazar="Asx"

/reemplazar="Cys" /reemplazar="Glx" /reemplazar="Gly" /reemplazar="His" /reemplazar="Ile" /reemplazar="Leu" /reemplazar="Lys" /reemplazar="Met" /reemplazar="Phe" /reemplazar="Pro" /reemplazar="Ser" /reemplazar="Thr" /reemplazar="Trp" /reemplazar="Tyr" /reemplazar="Val" /reemplazar="Xaa" /reemplazar=" "

<220>

<221> VARIACIÓN

<222> (19) .. (26)

/reemplazar="Tyr"

/reemplazar="Val" /reemplazar="Xaa" /reemplazar=""

<220>

<221> VARIACIÓN

<222> (36) .. (42)

<400> 16

<210> 17 <211> 29 <212> PRT <213> Desconocido 5 <220> <223> Descripción de secuencia: JBD de IB1, IB1-largo <400> 17 10 15 <210><211><212> <213> 18 27 PRT Desconocido 20 <220> <223> <400>Descripción de secuencia: JBD de IB2, IB2-largo 18 25 <210><211><212> <213> 19 29 PRT Desconocido 30 <220> <223> Descripción de secuencia: JBD de c-Jun, c-Jun

<400> 19

5 <210> 20 <211> 29 <212> PRT <213> Desconocido 10 <220> <223> Descripción de secuencia: JBD de ATF2, ATF2 <400> 20 15

<210> 21

<211> 21 20 <212> ADN

<213> Desconocido <220>

<223> Descripción de secuencia: sonda de doble marcado AP-1 (véase la página 22 de la descripción)

<400> 21

cgcttgatga gtcagccgga a 21

FIG. 1 - Secuencias Peptídicas, Humano, Ratón y Rata Fig.

2. Secuencias Genéricas, Humano, Ratón y Rata FIG.

5. Inhibición de la Fosforilación de L-TAT-IB por JNKs Recombinantes

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