INHIBIDORES NO NUCLEÓSIDOS DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA.

Un compuesto de acuerdo con la fórmula I **Fórmula** en la que:

A se selecciona del grupo que consiste en: (i) A1, (ii) A2 en la que (a) X1 , X2 y X3 son independientemente CR3 , (b) uno de entre X1 y X2 es N o N→O y el otro de entre X1 y X2 junto con X3 son independientemente CR3; (c) X1 y uno de entre X2 o X3 son N y el otro de entre X2 o X3 es CR3; (d) uno de entre X1 y X2 es NR5, el otro de entre X1 y X2 es C(=O), X3 es CR3 y el enlace entre X1 y X2 es un enlace sencillo; o, (iii) A3, y (iv) A4 en el que uno de entre X4 y X5 es NR5, el otro de entre X4 y X5 es C(=O); R1 es flúor o hidrógeno; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, o alquilsulfonilo C1-6; Ar es fenilo sustituido con de uno a tres grupos independientemente seleccionados en cada caso del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6 y cicloalquilo C3-7; R3 es independientemente seleccionado en cada caso del grupo que consiste en: (i) hidrógeno, (ii) hidroxi, (iii) alcoxi C1-6, (iv) halógeno, (v) NR4aR4b , (vi) acilamino C1-6, (vii) alquilsulfonilamino C1-6, (viii) ciano, (ix) nitro, (x) NHNH2; y (xi) fenilo opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, ciano, nitro; R4a y R4b son independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; R5 es hidrógeno o alquilo C1-3; R6 es hidrógeno o alquilo C1-6; y, las sales farmacéuticamente aceptables del mismo

La invención se refiere al campo de la terapia antiviral y, en particular, con los compuestos no nucleosídicos que inhiben la transcriptasa inversa del VIH y son útiles para el tratamiento de las enfermedades mediadas por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH). La invención proporciona nuevos compuestos pirazol de acuerdo con la fórmula I, para tratar o prevenir enfermedades mediadas por el VIH, el SIDA o el CRS, utilizando dichos compuestos en monoterapia o en terapia de combinación.

El virus de la inmunodeficiencia humana VIH es el agente causal del síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA), una enfermedad caracterizada por la destrucción del sistema inmunitario, en particular de las células T CD4+, con una consiguiente susceptibilidad a las infecciones oportunistas. La infección por VIH también está asociada con un complejo relacionado con el SIDA (CRS) previo, un síndrome caracterizado por síntomas tales como linfadenopatía generalizada persistente, fiebre y pérdida de peso.

El genoma del VIH, al igual que el de otros retrovirus, codifica los precursores de proteínas conocidas como gag y gag-pol, que son procesados por la proteasa viral para proporcionar la proteasa, la transcriptasa inversa (TI), la endonucleasa/ integrasa y las proteínas estructurales maduras del núcleo del virus. La interrupción de este procesado evita la producción de un virus plenamente infeccioso. Se han invertido esfuerzos considerables para controlar el VIH mediante la inhibición de las enzimas codificadas por el virus.

La quimioterapia disponible actualmente está dirigida hacia los dos enzimas virales cruciales: la proteasa y la transcriptasa inversa del VIH. (J. S. G. Montaner et al., Antiretroviral therapy: 'the state of the art', Biomed & Pharmacother. 1999 53:63-72; R. W. Shafer y D. A. Vuitton, Highly active retroviral therapy (HAART) for the treatment of infection with human immunodeficiency virus type, Biomed. & Pharmacother, 1999, 53:73-86; E. De Clercq, New Developments in Anti-HIV Chemotherap. Curr. Med. Chem. 2001 8:1543-1572). Se han identificado dos clases generales de inhibidores ITI: los inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa (INTI) y los inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa (INNTI). En la actualidad el co-receptor CCR5 ha surgido como una potencial diana para la quimioterapia anti-VIH (D. Chantry, Expert Opin. Emerg. Drugs 2004 9(1):1-7; C. G. Barber, Curr. Opin. Invest. Drugs 2004 5(8):851-861; D. Schols, Curr. Topics Med. Chem. 2004 4(9):883-893; N. A. Meanwell y J. F. Kadow, Curr. Opin. Drug Discov. Dev. 2003 6(4):451-461).

Los INTI normalmente son análogos de los 2',3'-didesoxinucleósidos (ddN) que han de ser fosforilados antes de interaccionar con la TI viral. Los correspondientes trifosfatos funcionan como inhibidores competitivos o sustratos alternativos para la TI viral. Cuando se incorporan a los ácidos nucleicos, los análogos de nucleósido finalizan el proceso de elongación de la cadena. La transcriptasa inversa del VIH tiene la capacidad de editar el DNA, lo que permite a las cepas resistentes superar el bloqueo rompiendo los análogos de nucleósido, y continuar la elongación. Los INTI utilizados actualmente en la práctica clínica incluyen la zidovudina (AZT), didanosina (ddI), zalcitabina (ddC), estavudina (d4T), lamivudina (3TC) y tenofovir (PMPA).

Los INNTI se descubrieron inicialmente en 1989. Los INNTI son inhibidores alostéricos que se unen de forma reversible a un sitio diferente del de unión del sustrato de la transcriptasa inversa del VIH, alterando de esta manera la forma del centro activo o bloqueando la actividad polimerasa (R. W. Buckheit, Jr., Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: perspectives for novel therapeutic compounds and strategies for treatment of HIV infection, Expert Opin. Investig. Drugs 2001 10(8)1423-1442; E. De Clercq, The role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV infection, Antiviral Res. 1998 38:153-179; E. De Clercq, New Developments in Anti-HIV Chemotherapy, Current medicinal Chem. 2001 8(13):1543-1572; G. Moile, The Emerging Roles of Non-Nucleoside reverse transcriptase inhibitors in Antiviral Therapy, Drugs 2001 61 (1):19-26). Aunque se han identificado alrededor de treinta clases estructurales de INNTI en el laboratorio, sólo se han aprobado para la terapia contra el VIH tres compuestos: efavirenz, nevirapina y delavirdina.

Aunque inicialmente se consideraron una clase prometedora de compuestos, los estudios in vitro e in vivo rápidamente revelaron que los INNTI representan una barrera débil para la emergencia de cepas de VIH resistentes al fármaco y presentaron toxicidad específica de clase. La resistencia a estos fármacos se desarrolla frecuentemente con tan sólo una mutación puntual en la TI.

A pesar de que la terapia de combinación con los INTI, los IP y los INNTI resulta, en muchos casos, en una disminución dramática de la carga viral y retarda la progresión de la enfermedad, aún permanecen problemas terapéuticos significativos. (R. M. Gulick, Eur. Soc. Clin. Microbiol. and Inf. Dis. 2003 9(3):186-193) Los combinados no son efectivos en todos los pacientes, pueden aparecer reacciones adversas potencialmente severas y se ha demostrado que la rapidez de la replicación del virus VIH genera de forma muy efectiva variantes mutadas de la proteasa y la transcriptasa inversa salvajes, resistentes a los fármacos. Sigue existiendo una necesidad de fármacos más seguros con actividad contra las cepas del VIH salvajes y las resistentes, que aparecen frecuentemente.

**(Ver fórmula)**

5 Los compuestos 2-benzoil fenil-N-[fenil]-acetamida 1a y 1b han demostrado inhibir la transcriptasa inversa del HIV-1

(P. G. Wyatt et al., J. Med. Chem. 1995 38(10):1657-1665). Un cribaje posterior identificó compuestos relacionados, por ejemplo, 2-benzoil feniloxi-N-[fenil]-acetamida, 2a , y un derivado sulfonamida 2b que también inhibió la transcriptasa inversa (J. H. Chan et al., J. Med Chem. 2004 47(5):1175-1182; K. R Romines et al., J. Med. Chem. 2006 49(2): 727-739; C. L. Webster et al., WO01/17982). P. Bonneau et al. en la US 20060069261 publicada el 30 de Marzo de 2006 describen los compuestos del ácido 4-{4-[2-(2-benzoil-fenoxi)-acetilamino]-fenil}-2,2-dimetil-but-3inoico 3 que son inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH.

R

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

H

N

O

O

**(Ver fórmula)**

X

Ar

(Het)Ar

(Het)Ar

O

O

N

N

N

**(Ver fórmula)**

R'

R'

**(Ver fórmula)**

SONH

H 22

H

4 5:X = NH, O, 6

R = hidrógeno, halógeno R' = cloro, bromo, alquilo, cicloalquil alcoxi

15 Los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosídicos piridazinona 4 se han descrito por J. P. Dunn et al. en la Publicación de Patente Estadounidense Nº 20040198736, depositada el 23 de Marzo de 2004 y por J. P. Dunn et al., en la Publicación de Patente Estadounidense Nº 2005021554 depositada el 22 de Marzo de 2005. Los inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa 5-aralquil-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona, 5-aralquil-3H-[1,3,4]oxadiazol-2ºna y 5-aralquil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ona 5 han sido descritos por J. P. Dunn et al. en la Publicación de Patente Estadounidense Nº 20040192704 depositada el 23 de Marzo de 2004 y por J. P. Dunn et al. en la Publicación de Patente Estadounidense Nº 20060025462 depositada el 27 de Junio de 2005. Los compuestos relacionados están descritos por Y. D. Saito et al. en el Nº Ser. Estadounidense 60/722,335. Los inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa fenilacetamida 6 han sido descritos por J. P. Dunn et al. en la Publicación de Patente Estadounidense Nº20050239881 publicada el 27 de octubre de 2005 y los métodos para el tratamiento de la infección retroviral con compuestos fenilacetamida han sido descritos por J. P. Dunn et al. en la Publicación de Patente Estadounidense Nº 20050239880 publicada el 27 de octubre de 2005; T. Mirzadegan y T. Silva en el Nº Ser. Estadounidense 60/728,443 depositada el 19 de octubre de 2005; y Z. K. Sweeney y T. Silva en el Nº Ser. Estadounidense 60/728,609, 19 de octubre de 2005. Estas solicitudes... [Seguir leyendo]

**(Ver fórmula)**

A1 A2 A3 A4 I

en la que:

A se selecciona del grupo que consiste en: 10

(i) A1,

(ii) A2 en la que

(a) X1 , X2 y X3 son independientemente CR3 ,

15 (b) uno de entre X1 y X2 es N o N→O y el otro de entre X1 y X2 junto con X3 son independientemente CR3;

(c) X1 y uno de entre X2 o X3 son N y el otro de entre X2 o X3 es CR3;

(d) uno de entre X1 y X2 es NR5, el otro de entre X1 y X2 es C(=O), X3 es CR3 y el enlace entre X1 y X2

es un enlace sencillo; o, 20

(iii) A3,y

(iv) A4 en el que uno de entre X4 y X5 es NR5, el otro de entre X4 y X5 es C(=O);

R1 es flúor o hidrógeno; 25 R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, o alquilsulfonilo

C1-6; Ar es fenilo sustituido con de uno a tres grupos independientemente seleccionados en cada caso del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6 y cicloalquilo C3-7;

30 R3 es independientemente seleccionado en cada caso del grupo que consiste en:

(i) hidrógeno,

(ii) hidroxi,

(iii) alcoxi C1-6, 35 (iv) halógeno,

(v) NR4aR4b ,

(vi) acilamino C1-6,

(vii) alquilsulfonilamino C1-6,

(viii) ciano, 40 (ix) nitro,

(x) NHNH2; y

(xi) fenilo opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, ciano, nitro;

R4a

45 y R4b son independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; R5 es hidrógeno o alquilo C1-3; R6 es hidrógeno o alquilo C1-6; y, las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

50 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que A es A1 o A2.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en el que A es A1.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que A es A2 y X1 , X2 y X3 son independientemente CR3 .

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 en el que R1 es fluoro; R2 es alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o R6

halógeno, es hidrógeno y Ar es 3-ciano-fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano y haloalquilo C1-6.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 en el que R2 es bromo o cloro.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que A es A2, uno de entre X1 o X2 es N o N-O, el otro de entre X1 y X2 junto con X3 son independientemente CR3 .

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 en el que R1 es fluoro; R2 es alquilo C1-6, alcoxi C1-6, o halógeno; Ar es 3-ciano-fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano y haloalquilo C1-6; R5 y R6 son hidrógeno.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 en el que Ar es 3-ciano-fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, ciano o haloalquilo C1-6 en meta respecto al sustituyente ciano.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9 en el que R2 es bromo o cloro.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que A es A2, uno de entre X1 o X2 es NR5, el otro de entre X1 o X2 es C(=O), X3 es CR3 y el enlace entre X1 y X2 es un enlace sencillo.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que A es A2, X1 y X2 son N y X3 es CR3 .

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 en el que R1 es fluoro; R2 es alquilo C1-6, alcoxi C1-6, o halógeno; Ar es 3-ciano-fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de entre halógeno, ciano y haloalquilo C1-6; y R6 es hidrógeno.

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13 en el que Ar es 3-ciano-fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, ciano o haloalquilo C1-6 en meta respecto al sustituyente ciano.

15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14 en el que R2 es bromo o cloro.

16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que A es A2, X1 y X3 son N y X2 es CR3 .

17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que A es A3, R1 es fluoro; R2 es alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o halógeno; y Ar es 3-ciano-fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano y haloalquilo C1-6.

18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17 en el que R6 es hidrógeno.

19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que A es A4 y uno de entre X4 o X5 es NR5, el otro de entre X4 o X5 es C(=O).

20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 cuyo compuesto es

5-(4-Metil-3-fenoxi-bencil)-2H-pirazol-3-ol, 3-[4-Cloro-3-(3-cloro-fenoxi)-bencil]-1H-pirazol, 3-Cloro-5-[6-cloro-2-fluoro-3-(1H-indazol-3-ilmetil)-fenoxi]-benzonitrilo, 3-Cloro-5-[6-cloro-2-fluoro-3-(5-fenil-1H-pirazol-3-ilmetil)-fenoxi]-benzonitrilo, 3-[6-Bromo-2-fluoro-3-(5-fenil-1H-pirazol-3-ilmetil)-fenoxi]-5-difluorometil-benzonitrilo, 3-[6-Bromo-2-fluoro-3-(1H-indazol-3-ilmetil)-fenoxi]-5-difluorometil-benzonitrilo, 3-[6-Bromo-2-fluoro-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilmetil)-fenoxi]-5-cloro-benzonitrilo, 3-[6-Bromo-2-fluoro-3-(7-oxi-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilmetil)-fenoxi]-5-cloro-benzonitrilo, 3-[6-Bromo-3-(6-cloro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilmetil)-2-fluoro-fenoxi]-5-cloro-benzonitrilo, 3-[6-Bromo-2-fluoro-3-(6-hydrazino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ilmetil)-fenoxi]-5-cloro-benzonitrilo; sal de ácido trifluoroacético, 3-Cloro-5-[6-cloro-2-fluoro-3-(1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-3-ilmetil)-fenoxi]-benzonitrilo, 3-[6-Bromo-2-fluoro-3-(6-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilmetil)-fenoxi]-5-cloro-benzonitrilo, 3-[6-Bromo-3-(6-cloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ilmetil)-2-fluoro-fenoxi]-5-cloro-benzonitrilo, 3-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-bencil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-6-carbonitrilo, 3-[6-Bromo-2-fluoro-3-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ilmetil)-fenoxi]-5-cloro-benzonitrilo,

5-[6-Bromo-2-fluoro-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilmetil)-fenoxi]-isoftalonitrilo, 3-[6-Bromo-2-fluoro-3-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilmetil)-fenoxi]-5-cloro-benzonitrilo, 3-[6-Bromo-2-fluoro-3-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ilmetil)-fenoxi]-5-cloro-benzonitrilo, 5-[6-Bromo-2-fluoro-3-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ilmetil)-fenoxi]-isoftalonitrilo, 3-[6-Bromo-2-fluoro-3-(7-nitro-1H-indazol-3-ilmetil)-fenoxi]-5-cloro-benzonitrilo, 5-[6-Ciclopropil-2-fluoro-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilmetil)-fenoxi]-isoftalonitrilo, 3-[6-Bromo-2-fluoro-3-(6-metoxi-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilmetil)-fenoxi]-5-cloro-benzonitrilo, 3-[6-Bromo-2-fluoro-3-(5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilmetil)-fenoxi]-5-cloro-benzonitrilo, 3-Cloro-5-[2-fluoro-6-metil-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilmetil)-fenoxi]-benzonitrilo, 3-Cloro-5-[6-etil-2-fluoro-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilmetil)-fenoxi]-benzonitrilo, 3-[6-Bromo-2-fluoro-3-(5-fluoro-7-oxi-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilmetil)-fenoxi]-5-cloro-benzonitrilo, 3-Difluorometil-5-[2-fluoro-6-metoxi-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilmetil)-fenoxi]-benzonitrilo, 3-[6-Cloro-2-fluoro-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilmetil)-fenoxi]-5-difluorometil-benzonitrilo, 3-[6-Bromo-2-fluoro-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilmetil)-fenoxi]-5-difluorometil-benzonitrilo, 3-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-bencil]-1H-indazol-7-carbonitrilo, 3-[6-Bromo-2-fluoro-3-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ilmetil)-fenoxi]-5-difluorometil-benzonitrilo, 3-[6-Cloro-2-fluoro-3-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ilmetil)-fenoxi]-5-difluorometil-benzonitrilo, 3-Cloro-5-[6-ciclopropil-2-fluoro-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilmetil)-fenoxi]-benzonitrilo, 3-[6-Bromo-2-fluoro-3-(5-fluoro-6-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilmetil)-fenoxi]-5-cloro-benzonitrilo, 3-[3-(7-Amino-1H-indazol-3-ilmetil)-6-bromo-2-fluoro-fenoxi]-5-cloro-benzonitrilo, N-{3-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-bencil]-1H-indazol-7-il}-acetamida, 3-[6-Bromo-2-fluoro-3-(1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ilmetil)-fenoxi]-5-cloro-benzonitrilo, N-{3-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-bencil]-1H-indazol-7-il}-metanosulfonamida, 3-[6-Bromo-2-fluoro-3-(7-metoxi-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ilmetil)-fenoxi]-5-cloro-benzonitrilo, 3-Difluorometil-5-[2-fluoro-6-metil-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilmetil)-fenoxi]-benzonitrilo, 3-[3-(7-Amino-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ilmetil)-6-bromo-2-fluoro-fenoxi]-5-cloro-benzonitrilo, 3-Cloro-5-[6-cloro-3-(7-cloro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ilmetil)-2-fluoro-fenoxi]-benzonitrilo, 3-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-bencil]-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-7-carbonitrilo, 5-[6-Cloro-3-(7-ciano-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ilmetil)-2-fluoro-fenoxi]-isoftalonitrilo, 5-[6-Etil-2-fluoro-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilmetil)-fenoxi]-isoftalonitrilo, 3-Cloro-5-[6-cloro-2-fluoro-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilmetil)-fenoxi]-benzonitrilo, 3-[6-Bromo-2-fluoro-3-(7-metil-6-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilmetil)-fenoxi]-5-cloro-benzonitrilo, 3-[6-Bromo-2-fluoro-3-(7-metil-6-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilmetil)-fenoxi]-5-cloro-benzonitrilo; sal de TFA, 3-[6-Bromo-2-fluoro-3-(1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-3-ilmetil)-fenoxi]-5-cloro-benzonitrilo, 3-[6-Bromo-2-fluoro-3-(6-metil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ilmetil)-fenoxi]-5-clorobenzonitrilo, 3-[6-Bromo-2-fluoro-3-(6-metil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ilmetil)-fenoxi]-5-clorobenzonitrilo; sal de trifluoroacetato, 5-[6-Bromo-2-fluoro-3-(1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-3-ilmetil)-fenoxi]-isoftalonitrilo; sal de trifluoroacetato, 3-[6-Bromo-2-fluoro-3-(1H-pirazolo[3,4-b]pyrazin-3-ilmetil)-fenoxi]-5-cloro-benzonitrilo, 5-[6-Etil-2-fluoro-3-(1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-3-ilmetil)-fenoxi]-isoftalonitrilo, 3-Cloro-5-[6-etil-2-fluoro-3-(1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-3-ilmetil)-fenoxi]-benzonitrilo, 3-Cloro-5-[6-ciclopropil-2-fluoro-3-(1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-3-ilmetil)-fenoxi]-benzonitrilo, 5-[6-Ciclopropil-2-fluoro-3-(1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-3-ilmetil)-fenoxi]-isoftalonitrilo, 3-Cloro-5-[2-fluoro-6-metoxi-3-(1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-3-ilmetil)-fenoxi]-benzonitrilo, 5-[6-Cloro-2-fluoro-3-(1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-3-ilmetil)-fenoxi]-isoftalonitrilo, 3-Cloro-5-[6-difluorometil-2-fluoro-3-(1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-3-ilmetil)-fenoxi]-benzonitrilo, 3-[6-Cloro-2-fluoro-3-(1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-3-ilmetil)-fenoxi]-5-metil-benzonitrilo, 3-[6-Cloro-2-fluoro-3-(1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-3-ilmetil)-fenoxi]-5-difluorometil-benzonitrilo, o 3-Cloro-5-[2-fluoro-6-metanosulfonil-3-(1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-3-ilmetil)-fenoxi]-benzonitrilo.

21. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para su uso como medicamento.

22. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para la elaboración de un medicamento para tratar una infección por VIH, o prevenir una infección por VIH, o para tratar el SIDA o CRS.

23. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 y al menos un transportador, excipiente o diluyente.