INHIBIDORES MACROCÍCLICOS DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C.

Un compuesto que tiene la fórmula un N-óxido, sal de adición, amina cuaternaria, complejo metálico, y forma estereoquímicamente isómera del mismo, en donde la línea de trazos representa un enlace doble opcional entre los átomos C7 y C8;

R1 es arilo o un sistema de anillos heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado monocíclico de 5 ó 6 miembros, o bicíclico de 9 a 12 miembros en donde dicho sistema de anillos contiene un átomo de nitrógeno, y opcionalmente 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo constituido por oxígeno, azufre y nitrógeno, y en donde los miembros restantes del anillo son átomos de carbono; en donde dicho sistema de anillos puede estar sustituido opcionalmente en cualquier átomo de carbono o nitrógeno del anillo con uno, dos, tres, o cuatro sustituyentes seleccionados cada uno de modo independiente de C3-7cicloalquilo, arilo, Het, -C(=O)NR5aR5b, -C(=O)R7, -C(=O)OR6a, y C1-6alquilo sustituido opcionalmente con C3-7cicloalquilo, arilo, Het, -C(=O)NR5aR5b, -NR5aR5b, -C(=O)R7, -NR5aC(=O)R7, -NR5aSOpR8, -SOpR8, - SOpNR5aR5b, -C(=O)OR6, o -NR5aC(=O)OR6a; y en donde los sustituyentes en cualquier átomo de carbono del anillo heterocíclico pueden seleccionarse también de -OR8, -SR8, halo, polihalo-C1-6alquilo, oxo, tio, ciano,, nitro, azido, -NR5aR5b, -NR5aC(=O)R7, -NR5aSOpR8, -SOpR8, -SOpNR5aR5b, -C(=O)OH, y -NR5aC(=O)OR6a; L es un enlace directo, -O-, -O-C1-4alcanodiílo-, -O-CO-, -O-C(=O)-NR5a- u -O-C(=O)-NR5a-C1-4alcanodiílo-; R2 representa hidrógeno, -OR6, -C(=O)OR6, -C(=O)R7, -C(=O)NR5aR5b, -C(=O)NHR5c, - NR5aR5b, -NHR5c, - NHSOpNR5aR5b, -NR5aSOpR8, o -B(OR6)2; R3 y R4 son hidrógeno o C1-6alquilo; o R3 y R4 considerados juntos, pueden formar un anillo C3-7cicloalquilo; n es 3, 4, 5, ó 6; p es 1 ó 2; cada uno de R5a y R5b son, de modo independiente, hidrógeno, C3-7cicloalquilo, arilo, Het, C1-6alquilo sustituido op25 cionalmente con halo, C1-6alcoxi, ciano, polihaloC1-6alcoxi, C3-7cicloalquilo, arilo, o con Het; o R5a y R5b considerados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4- C1-6alquilpiperazinilo, 4-C1-6alquilcarbonil-piperazinilo, y morfolinilo; en donde los grupos morfolinilo y piperidinilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o con dos radicales C1-6alquilo; R5c es C3-7cicloalquilo, arilo, Het, -O-C3-7cicloalquilo, -O-arilo, -O-Het, C1-6alquilo, o C1-6alcoxi, en donde dicho C1-6alquilo o C1-6alcoxi puede estar sustituido cada uno opcionalmente con -C(=O)OR6, C3-7cicloalquilo, arilo o Het; R6 es hidrógeno; C2-6alquenilo; Het; C3-7cicloalquilo sustituido opcionalmente con C1-6alquilo; o C1-6alquilo sustituido opcionalmente con C3-7cicloalquilo, arilo o Het; R6a es C2-6alquenilo, C3-7cicloalquilo, Het, o C1-6alquilo sustituido opcionalmente con C3-7cicloalquilo, arilo o Het; R7 es hidrógeno, C1-6alquilo, C3-7cicloalquilo, o arilo; R8 es hidrógeno, polihaloC1-6alquilo, arilo, Het, C3-7cicloalquilo sustituido opcionalmente con C1-6alquilo, o C1-6alquilo sustituido opcionalmente con C3-7cicloalquilo, arilo o Het; arilo como grupo o parte de un grupo es fenilo, naftilo, indanilo, o 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, C1-6alquilo, polihaloC1- 6alquilo, hidroxi, C1-6alcoxi, polihaloC1-6alcoxi, C1-6alcoxiC1-6alquilo, carboxilo, C1-6alquilcarbonilo , C1-6alcoxicarbonilo, ciano, nitro, amino, mono- o diC1-6alquilamino, aminocarbonilo, mono- o di- C1-6alquilaminocarbonilo, azido, mercapto, C3-7cicloalquilo, fenilo, piridilo, tiazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-C1-6alquilpiperazinilo, 4-C1-6alquilcarbonil-piperazinilo, y morfolinilo; en donde los grupos morfolinilo y piperidinilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o con dos radicales C1-6alquilo; y los grupos fenilo, piridinilo, tiazolilo, pirazolilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno de modo independiente de C1-6alquilo, C1-6alcoxi, halo, amino, mono- o diC1-6alquilamino; Het como grupo o parte de un grupo es un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados cada uno de modo indepen15 diente de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho anillo heterocíclico condensado opcionalmente con un anillo de benceno, y en donde el grupo Het como un todo puede estar sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno de modo independiente del grupo constituido por halo, C1-6alquilo, polihaloC1- 6alquilo, hidroxi, C1-6alcoxi, polihaloC1-6alcoxi, C1-6alcoxiC1-6alquilo, carboxilo, C1-6alquilcarbonilo, C1-6alcoxicarbonilo, ciano, nitro, amino, mono- o diC1-6alquilamino, aminocarbonilo, mono- o di- C1-6alquilaminocarbonilo, C3-7cicloalquilo, fenilo, piridilo, tiazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-C1-6alquilpiperazinilo, 4-C1-6alquilcarbonil-piperazinilo, y morfolinilo; en donde los grupos morfolinilo y piperidinilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o con dos radicales C1-6alquilo; y los grupos fenilo, piridilo, tiazolilo, pirazolilo pueden estar sustituidos opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno de modo independiente de C1-6alquilo, C1-6alcoxi, halo, amino, mono- o diC1-6alquilamino.

Inhibidores macrocíclicos del virus de la hepatitis C

La presente invención se refiere a compuestos macrocíclicos que tienen actividad inhibidora sobre la replicación del virus de la hepatitis C (HCV) . La misma concierne adicionalmente a composiciones que comprenden estos compuestos como ingredientes activos y procesos para la preparación de estos compuestos y composiciones.

El virus de la hepatitis C es la causa principal de enfermedad hepática crónica en todo el mundo y se ha convertido en un foco de investigación médica considerable. HCV es un miembro de la familia de virus Flaviviridae comprendidos en el género hepacivirus, y está relacionado estrechamente con el género flavivirus, que incluye cierto número de virus implicados en enfermedades humanas, tales como el virus del dengue y el virus de la fiebre amarilla, y con la familia de pestivirus animales, que incluye el virus de la diarrea viral de los bovinos (BVDV) . HCV es un virus de RNA monocatenario de sentido positivo, con un genoma de alrededor de 9.600 bases. El genoma comprende regiones no traducidas 5' y 3' que adoptan estructuras de RNA secundarias, y un marco de lectura central abierto que codifica una sola poliproteína de alrededor de 3010-3030 aminoácidos. La poliproteína codifica 10 productos génicos, que se generan a partir de la poliproteína precursora por una serie orquestada de escisiones endoproteolíticas co-y post-traduccionales mediadas por proteasas tanto del hospedador como virales. Las proteínas estructurales virales incluyen la proteína de la nucleocápsida del núcleo, y dos glicoproteínas E1 y E2 de la envoltura. Las proteínas no estructurales (NS) codifican ciertas funciones enzimáticas virales esenciales (helicasa, polimerasa, proteasa) , así como proteínas de función desconocida. La replicación del genoma viral está mediada por una RNA-polimerasa dependiente de RNA, codificada por una proteína no estructural 5b (NS5B) . Además de la polimerasa, se ha demostrado que las funciones de helicasa viral y proteasa, codificadas ambas en la proteína NS3 bifuncional, son esenciales para la replicación del RNA de HCV. Además de la serina-proteasa NS3, HCV codifica también una metaloproteinasa en la región NS2.

Después de la infección aguda inicial, una mayoría de individuos infectados desarrollan hepatitis crónica dado que HCV se replica preferentemente en los hepatocitos pero no es directamente citopático. En particular, la falta de una respuesta enérgica de los linfocitos T y la alta propensión del virus a mutar parecen promover una tasa elevada de infección crónica. La hepatitis crónica puede progresar a fibrosis hepática que conduce a su vez a cirrosis, enfermedad hepática de etapa final, y HCC (carcinoma hepatocelular) , convirtiéndola en la causa líder de los trasplantes de hígado.

Existen 6 genotipos principales de HCV y más de 50 subtipos, que se distribuyen geográficamente de modo diferente. El HCV tipo 1 es el genotipo predominante en Europa y en los Estados Unidos. La extensa heterogeneidad genética de HCV tiene implicaciones diagnósticas y clínicas importantes, explicando quizás las dificultades en el desarrollo de vacunas y la falta de respuesta a la terapia.

La transmisión del HCV puede ocurrir por contacto con sangre o productos de sangre contaminados, por ejemplo después de transfusiones de sangre o uso de fármacos intravenosos. La introducción de los tests de diagnóstico utilizados en la selección de sangre ha conducido a una tendencia decreciente en la incidencia del HCV posttransfusión. Sin embargo, dada la lenta progresión a la enfermedad hepática de fase final, las infecciones existentes continuarán presentando una carga médica y económica importante durante décadas.

Las terapias actuales del HCV están basadas en interferón alfa (IFN-α) (pegilado) en combinación con ribavirina. Esta terapia de combinación proporciona una respuesta virológica sostenida en más del 40% de los pacientes infectados por los virus del genotipo 1 y aproximadamente 80% de los infectados por los genotipos 2 y 3. Además de la eficacia limitada sobre el HCV tipo 1, esta terapia de combinación tiene efectos secundarios importantes y es deficientemente tolerada en muchos pacientes. Los efectos secundarios principales incluyen síntomas parecidos a la gripe, anormalidades hematológicas, y síntomas neuropsiquiátricos. Por tanto existe necesidad de tratamientos más eficaces, cómodos y mejor tolerados.

Recientemente, dos inhibidores peptidomiméticos de la proteasa del HCV han sido objeto de atención como candidatos clínicos, a saber BILN-2061 descrito en WO00/59929 y VX-950 descrito en WO03/87092. Cierto número de inhibidores similares de la proteasa del HCV han sido descritos también en la bibliografía académica y de patentes. Se ha puesto de manifiesto que la administración sostenida de BILN-2061 o VX-950 selecciona mutantes de HCV que son resistentes al fármaco respectivo, denominados mutantes de escape de fármaco. Estos mutantes de escape de fármaco tienen mutaciones características en el genoma de la proteasa del HCV, particularmente D168V. D168A y/o A156S. De acuerdo con ello, se requieren fármacos adicionales con patrones de resistencia diferentes para proporcionar opciones de tratamiento a los pacientes que fallan, y es probable que la terapia de combinación con fármacos múltiples sea la norma en el futuro, incluso para tratamiento de primera línea.

La experiencia con fármacos del HIV, y en particular con inhibidores de la proteasa de HIV, ha puesto de manifiesto adicionalmente que la farmacocinética subóptima y los regímenes de dosificación complejos dan rápidamente como resultado fallos de acatamiento involuntarios. Esto significa a su vez que la concentración valle de 24 horas (concentración mínima en plasma) para los fármacos respectivos en un régimen de HIV falla frecuentemente por debajo del umbral CI90 o DE90 durante grandes partes del día. Se considera que un nivel valle de 24 horas de al menos la CI50, y más realísticamente, la CI90 o DE90, es esencial para ralentizar el desarrollo de mutantes de escape de fármaco.

La consecución de la farmacocinética necesaria y el metabolismo de los fármacos para alcanzar tales niveles valle constituyen un reto difícil para el diseño de fármacos. La naturaleza peptidomimética fuerte de los inhibidores de la proteasa del HCV de la técnica anterior, con enlaces peptídicos múltiples, plantea dificultades farmacocinéticas para regímenes de dosificación eficaces.

Existe necesidad de inhibidores de HCV que puedan contrarrestar las desventajas de la terapia actual del HCV tales como efectos secundarios, eficacia limitada, la aparición de resistencia, y fallos de cumplimiento.

La presente invención concierne a inhibidores de la replicación del HCV que son atractivos no sólo en términos de su actividad como inhibidores del HCV, sino también por su satisfactoria permeabilidad celular y biodisponibilidad concomitante.

La presente invención concierne a inhibidores de la replicación del HCV, que pueden representarse por la fórmula (I) :

los N-óxidos, sales, y formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, en donde la línea de trazos representa un enlace doble opcional entre los átomos C7 y C8;

R1 es arilo o un sistema de anillos heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado monocíclico de 5 ó 6 miembros, o bicíclico de 9 a 12 miembros en donde dicho sistema de anillos contiene un átomo de nitrógeno, y opcionalmente 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo constituido por oxígeno, azufre y nitrógeno, y en donde los miembros restantes del anillo son átomos de carbono; en donde dicho sistema de anillos puede estar sustituido opcionalmente en cualquier átomo de carbono o nitrógeno del anillo con uno, dos, tres, o cuatro sustituyentes seleccionados cada uno de modo independiente de C3-7cicloalquilo, arilo, Het, -C (=O) NR5aR5b, -C (=O) R7, -C (=O) OR6a, y C1-6alquilo sustituido opcionalmente con C3-7cicloalquilo, arilo, Het, -C (=O) NR5aR5b, -NR5aR5b, -C (=O) R7, -NR5aC (=O) R7, -NR5aSOpR8, -SOpR8, -SOpNR5aR5b, -C (=O) OR6, o -NR5aC (=O) OR6a; y en donde los sustituyentes en cualquier átomo de carbono del anillo heterocíclico pueden seleccionarse también de -OR8, -SR8, halo, polihalo-C1-6alquilo, oxo, tio, ciano, , nitro, azido, -NR5aR5b , -NR5aC (=O) R7, -NR5aSOpR8, -SOpR8, -SOpNR5aR5b, -C (=O) OH, y -NR5aC (=O) OR6a;

L es un enlace directo, -O-, -O-C1-4alcanodiílo-, -O-CO-, -O-C (=O) -NR5a-u -O-C (=O) -NR5a-C1-4alcanodiílo-;... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula un N-óxido, sal de adición, amina cuaternaria, complejo metálico, y forma estereoquímicamente isómera del mismo, 5 en donde la línea de trazos representa un enlace doble opcional entre los átomos C7 y C8;

R1 es arilo o un sistema de anillos heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado monocíclico de 5 ó 6 miembros, o bicíclico de 9 a 12 miembros en donde dicho sistema de anillos contiene un átomo de nitrógeno, y opcionalmente 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo constituido por oxígeno, azufre y nitrógeno, y en donde los miembros restantes del anillo son átomos de carbono; en donde dicho sistema de anillos puede estar sustituido opcionalmente en cualquier átomo de carbono o nitrógeno del anillo con uno, dos, tres, o cuatro sustituyentes seleccionados cada uno de modo independiente de C3-7cicloalquilo, arilo, Het, -C (=O) NR5aR5b, -C (=O) R7, -C (=O) OR6a, y C1-6alquilo sustituido opcionalmente con C3-7cicloalquilo, arilo, Het, -C (=O) NR5aR5b, -NR5aR5b, -C (=O) R7, -NR5aC (=O) R7, -NR5aSOpR8, -SOpR8, SOpNR5aR5b, -C (=O) OR6, o -NR5aC (=O) OR6a; y en donde los sustituyentes en cualquier átomo de carbono del anillo heterocíclico pueden seleccionarse también de -OR8, -SR8, halo, polihalo-C1-6alquilo, oxo, tio, ciano, , nitro, azido, -NR5aR5b, -NR5aC (=O) R7, -NR5aSOpR8, -SOpR8, -SOpNR5aR5b, -C (=O) OH, y -NR5aC (=O) OR6a;

L es un enlace directo, -O-, -O-C1-4alcanodiílo-, -O-CO-, -O-C (=O) -NR5a-u -O-C (=O) -NR5a-C1-4alcanodiílo-;

R2 representa hidrógeno, -OR6, -C (=O) OR6, -C (=O) R7, -C (=O) NR5aR5b, -C (=O) NHR5c, -NR5aR5b, -NHR5c, 20 NHSOpNR5aR5b, -NR5aSOpR8, o -B (OR6) 2;

R3 y R4 son hidrógeno o C1-6alquilo; o R3 y R4 considerados juntos, pueden formar un anillo C3-7cicloalquilo;

n es 3, 4, 5, ó 6;

p es 1 ó 2;

cada uno de R5a y R5b son, de modo independiente, hidrógeno, C3-7cicloalquilo, arilo, Het, C1-6alquilo sustituido op

cionalmente con halo, C1-6alcoxi, ciano, polihaloC1-6alcoxi, C3-7cicloalquilo, arilo, o con Het; o R5a y R5b considerados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4C1-6alquilpiperazinilo, 4-C1-6alquilcarbonil-piperazinilo, y morfolinilo; en donde los grupos morfolinilo y piperidinilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o con dos radicales C1-6alquilo;

R5c

es C3-7cicloalquilo, arilo, Het, -O-C3-7cicloalquilo, -O-arilo, -O-Het, C1-6alquilo, o C1-6alcoxi, en donde dicho C1-6alquilo o C1-6alcoxi puede estar sustituido cada uno opcionalmente con -C (=O) OR6, C3-7cicloalquilo, arilo o Het;

R6 es hidrógeno; C2-6alquenilo; Het; C3-7cicloalquilo sustituido opcionalmente con C1-6alquilo; o C1-6alquilo sustituido opcionalmente con C3-7cicloalquilo, arilo o Het;

R6a es C2-6alquenilo, C3-7cicloalquilo, Het, o C1-6alquilo sustituido opcionalmente con C3-7cicloalquilo, arilo o Het;

R7 es hidrógeno, C1-6alquilo, C3-7cicloalquilo, o arilo;

R8 es hidrógeno, polihaloC1-6alquilo, arilo, Het, C3-7cicloalquilo sustituido opcionalmente con C1-6alquilo, o C1-6alquilo sustituido opcionalmente con C3-7cicloalquilo, arilo o Het;

arilo como grupo o parte de un grupo es fenilo, naftilo, indanilo, o 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, C1-6alquilo, po5 lihaloC1-6alquilo, hidroxi, C1-6alcoxi, polihaloC1-6alcoxi, C1-6alcoxiC1-6alquilo, carboxilo, C1-6alquilcarbonilo, C1-6alcoxicarbonilo, ciano, nitro, amino, mono-o diC1-6alquilamino, aminocarbonilo, mono-o diC1-6alquilaminocarbonilo, azido, mercapto, C3-7cicloalquilo, fenilo, piridilo, tiazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-C1-6alquilpiperazinilo, 4-C1-6alquilcarbonil-piperazinilo, y morfolinilo; en donde los grupos morfolinilo y piperidinilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o con dos radicales C1-6alquilo; y los grupos fenilo, piridinilo, tiazolilo, pirazolilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno de modo independiente de C1-6alquilo, C1-6alcoxi, halo, amino, mono-o diC1-6alquilamino;

Het como grupo o parte de un grupo es un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados cada uno de modo indepen15 diente de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho anillo heterocíclico condensado opcionalmente con un anillo de benceno, y en donde el grupo Het como un todo puede estar sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno de modo independiente del grupo constituido por halo, C1-6alquilo, polihaloC1-6alquilo, hidroxi, C1-6alcoxi, polihaloC1-6alcoxi, C1-6alcoxiC1-6alquilo, carboxilo, C1-6alquilcarbonilo, C1-6alcoxicarbonilo, ciano, nitro, amino, mono-o diC1-6alquilamino, aminocarbonilo, mono-o di

C1-6alquilaminocarbonilo, C3-7cicloalquilo, fenilo, piridilo, tiazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-C1-6alquilpiperazinilo, 4-C1-6alquilcarbonil-piperazinilo, y morfolinilo; en donde los grupos morfolinilo y piperidinilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o con dos radicales C1-6alquilo; y los grupos fenilo, piridilo, tiazolilo, pirazolilo pueden estar sustituidos opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno de modo independiente de C1-6alquilo, C1-6alcoxi, halo, amino, mono-o diC1-6alquilamino.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el compuesto tiene la fórmula (I-a) :

3. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde L es -O-, -O-CO-o un enlace directo.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde L es -O-y R1 es quinole nilo (en particular quinolin-4-ilo, isoquinolinilo (en particular isoquinolin-1-ilo) , quinazolinilo (en particular quinazolin-4ilo) , o pirimidinilo (en particular pirimidin-4-ilo) , cualquiera de los cuales está, con independencia, mono-di-o trisustituido opcionalmente con C1-6alquilo, C1-6alcoxi, nitro, hidroxi, halo, trifluorometilo, -NR5aR5b, -C (=O) NR5aR5b, C3-7cicloalquilo, arilo, Het, -C (=O) OH, o -C (=O) OR6a; en donde arilo o Het están cada uno, de modo independiente, sustituidos opcionalmente con halo, C1-6alquilo, C1-6alcoxi, amino, mono-o diC1-6alquilamino, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-C1-6alquilpiperazinilo (v.g. 4-metilpiperazinilo) , o morfolinilo; y en donde los grupos morfolinilo y piperidinilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o dos radicales C1-6alquilo.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde L es -O-y R1 es (d-1) un radical de fórmula (d-2) un radical de fórmula (d-3) un radical de fórmula (d-4) un radical de fórmula o en particular, (d-4-a) un radical de fórmula (d-5) un radical de fórmula en donde en los radicales (d-1) - (d-5) , así como en (d-4a) y (d-5a) :

cada uno de R1a, R1b, R1b', R1d, R1d', R1e, R1f son independientemente cualquiera de los sustituyentes seleccionados de los mencionados como posibles sustituyentes en los sistemas de anillos monocíclicos o bicíclicos de R1, como se especifica en la reivindicación 1.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde L es -O-y R1 es un radical de fórmula en donde R1f es hidrógeno, C1-6alquilo, amino, mono-o diC1-6alquilamino, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4C1-6alquilpiperazinilo (en particular 4-metilpiperazinilo) , o morfolinilo.

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde (f) R2 es -NHR5c, donde R5c es C1-6alquilo, arilo, Het, C1-6alcoxi, -O-arilo, u -O-Het; o

(g) R2 es -OR6, donde R6 es hidrógeno, metilo, etilo, o terc-butilo; o 15 (h) R2 es -NHS (=O) 2R8, donde R8 es metilo, ciclopropilo, metilciclopropilo, o fenilo; o

(i) R2 es -C (=O) OR6, -C (=O) R7, -C (=O) NR5aR5b, o -C (=O) NHR5c, en donde R5a, R5b, R5c, R6 o R7 son como se define en la reivindicación 1, y donde R5c es ciclopropilo; o

(j) R2 es -NHS (=O) 2NR5aR5b donde R5a y R5b son, cada uno independientemente, hidrógeno, C3-7cicloalquilo o C1-6alquilo.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde R3 y R4 son ambos hidrógeno.

9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde n es 4 ó 5.

10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9 distinto de un N-óxido, o sal.

5 11. Una combinación que comprende

(a) un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y

(b) ritonavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo, y como ingrediente activo una cantidad eficaz

como antiviral de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o una combinación de acuerdo con la reivindicación 11.

13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o una combinación de acuerdo con la reivindicación 11, para uso como medicamento.

14. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o una combinación de acuerdo 15 con la reivindicación 11, para la fabricación de un medicamento para inhibición de la replicación del HCV.

15. Un proceso para preparación de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde dicho proceso comprende:

(a) preparar un compuesto de fórmula (I) en donde el enlace entre C7 y C8 es un enlace doble, que es un compuesto de fórmula (I-d) , por formación de un enlace doble entre C7 y C8, en particular por una reacción de metátesis de olefinas, con ciclación concomitante para dar el macrociclo como reseña en el esquema de reacción siguiente:

(b) convertir un compuesto de fórmula (I-d) en un compuesto de fórmula (I) en donde el enlace entre C7 y C8 en el macrociclo es un enlace simple, es decir compuesto de fórmula (I-e) :

por una reducción del enlace doble C7 y C8 en los compuestos de fórmula (I-d) ;

(c) preparar un compuesto de fórmula (I) en donde R2 representa -NR5aR5b, -NHR5c, -NHSOpNR5aR5b, -NR5aSOpR8, representándose colectivamente estos grupos por -NR2-aR2-b, compuesto que se representa por la fórmula (I-d-1) , por formación de un enlace amida entre un compuesto intermedio (III) y un H-NR2-aR2-b (IVa) , o preparar un compuesto de fórmula (I) en donde R2 representa -OR6, es decir un compuesto (I-d-2) , por formación de un enlace éster entre un compuesto intermedio (III) y un alcohol (IV-b) como se reseña en el esquema siguiente en donde G representa un grupo:

(d) preparar un compuesto de fórmula (I) en donde R2 representa hidrógeno, es decir un compuesto (I-d-4) , a partir de un éster (I-d-2-a) , que es un compuesto intermedio de fórmula (I-d-2) en donde R6 es C1-4alquilo, por una reacción de reducción para dar el alcohol correspondiente (I-d-3) , seguido por una reacción de oxidación con un oxidante suave:

(e) hacer reaccionar un compuesto intermedio (V) con los compuestos intermedios (VI-a) , (VI-b) , (VI-c) , (VI-d)

o (VI-e) como se reseña en el esquema de reacción siguiente donde los diversos radicales tienen los significados arriba especificados y C1-4 Alk representa C1-4alcanodiílo:

y en donde X en (VI-a) representa hidroxi o un grupo lábil; reacción que es en particular una reacción de arilación en O en donde X representa un grupo lábil, o una reacción de Mitsunobu, en donde X es hidroxi;

(f) preparar un compuesto de fórmula (I) en donde L es un grupo uretano (L es -O-C (=O) -NR5a-) por reacción de un compuesto intermedio (V) con una amina (VI-b) o (VI-C) en presencia de un agente de introducción de carbonilo, comprendiendo el último en particular fosgeno o un derivado de fosgeno;

(g) preparar un compuesto de fórmula (I) en donde L es -O-C (=O) -por reacción de un alcohol (V) con un ácido (VI-d) o derivado activo del mismo, tal como un agente de acilación correspondiente, en particular un anhídrido de ácido o cloruro de ácido;

(h) preparar un compuesto de fórmula (I) en donde L es -O-C1-4alcanodiílo-por una reacción de formación de éter entre (V) y (VI-e) ;

(i) convertir compuestos de fórmula (I) unos en otros por una reacción de transformación de grupos funcionales; o (j) preparar una forma de sal por reacción de la forma libre de un compuesto de fórmula (I) con un ácido o una 15 base.