INHIBIDORES MACROCÍCLICOS DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C.

Un compuesto que tiene la fórmula un N-óxido, sal, o estereoisómero de la misma,

en donde cada línea de trazos (representada por - - - - -) representa un enlace doble opcional; X es N, CH y donde X lleva un enlace doble, es C; R1 es -OR6, -NH-SO2R7; R2 es hidrógeno, y donde X es C o CH, R2 puede ser también C1-6alquilo; R3 es hidrógeno, C1-6alquilo, C1-6alcoxiC1-6alquilo, o C3-7cicloalquilo; n es 3, 4, 5 ó 6; R4 y R5, considerados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un sistema de anillos bicíclico seleccionado de y en donde dicho sistema de anillos puede estar sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, oxo, nitro, ciano, carboxilo, C1-6alquilo, C1-6alcoxi, C1-6alcoxiC1-6alquilo, C1-6alquilcarbonilo, C1-6alcoxicarbonilo, amino, azido, mercapto, polihaloC1-6alquilo; R6 es hidrógeno; arilo; Het; C3-7cicloalquilo sustituido opcionalmente con C1-6alquilo; o C1-6alquilo sustituido opcionalmente con C3-7cicloalquilo, arilo o con Het; R7 es arilo; Het; C3-7cicloalquilo sustituido opcionalmente con C1-6alquilo; o C1-6alquilo sustituido opcionalmente con C3-7cicloalquilo, arilo o con Het; arilo, como grupo o parte de un grupo, es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, nitro, ciano, carboxilo, C1-6alquilo, C1-6alcoxi, C1-6alcoxiC1-6alquilo, C1-6alquilcarbonilo, amino, mono- o di-C1-6alquilamino, azido, mercapto, polihalo-C1-6alquilo, polihaloC1- 6alcoxi, C3-7cicloalquilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-C1-6alquil-piperazinilo, 4-C1-6alquilcarbonil25 piperazinilo, y morfolinilo; en donde los grupos morfolinilo y piperidinilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o con dos radicales C1-6alquilo; Het, como grupo o parte de un grupo, es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que contiene 1 a 4 heteroátomos cada uno de los cuales se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que está sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, nitro, ciano, carboxilo, C1-6alquilo, C1-6alcoxi, C1-6alcoxiC1-6alquilo, C1-6alquilcarbonilo, amino, mono- o di-C1-6alquilamino, azido, mercapto, polihaloC1-6alquilo, polihalo- C1-6alcoxi, C3-7cicloalquilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-C1-6alquil-piperazinilo, 4-C1-6alquilcarbonilpiperazinilo, y morfolinilo; en donde los grupos morfolinilo y piperidinilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o con dos radicales C1-6alquilo

La presente invención se refiere a compuestos macrocíclicos que tienen actividad inhibidora sobre la replicación del virus de la hepatitis C (HCV). La misma concierne adicionalmente a composiciones que comprenden estos compuestos como ingredientes activos y a procesos para la preparación de estos compuestos y composiciones.

El virus de la hepatitis C es la causa principal de enfermedad hepática crónica en todo el mundo y se ha convertido en un foco de investigación médica considerable. HCV es un miembro de la familia de virus Flaviviridae en el género hepacivirus, y está estrechamente relacionado con el género flavivirus, que incluye cierto número de virus implicados en enfermedades humanas, tales como virus del dengue y el virus de la fiebre amarilla, y con la familia de pestivirus animales, que incluye el virus de la diarrea viral de los bovinos (BVDV). HCV es un virus de RNA monocatenario de sentido positivo, con un genoma de aproximadamente 9.600 bases. El genoma comprende regiones no traducidas 5' y 3' que adoptan estructuras de RNA secundarias, y un marco de lectura abierta central que codifica una sola poliproteína de alrededor de 3010-3030 aminoácidos. La poliproteína codifica 10 productos génicos que son generados a partir de la poliproteína precursora por una serie orquestada de escisiones endoproteolíticas co- y post-traduccionales mediadas por proteasas tanto del hospedador como del virus. Las proteínas estructurales virales incluyen la proteína central de la nucleocápsida, y dos glicoproteínas E1 y E2 de la envoltura. Las proteínas no estructurales (NS) codifican ciertas funciones enzimáticas virales esenciales (helicasa, polimerasa, proteasa), así como proteínas de función desconocida. La replicación del genoma viral está mediada por una RNA-polimerasa dependiente de RNA, codificada por una proteína no estructural 5b (NS5B). Además de la función de polimerasa, se ha demostrado que las funciones de helicasa y proteasa virales, codificadas ambas en la proteína bifuncional NS3, son esenciales para la replicación del RNA de HCV. Además de la serina-proteasa NS3, HCV codifica también una metaloproteinasa en la región NS2.

Después de la infección aguda inicial, una mayoría de individuos infectados desarrollan hepatitis crónica dado que el HCV se replica preferentemente en los hepatocitos pero no es directamente citopático. En particular, la falta de una respuesta enérgica de los linfocitos T y la alta propensión del virus a mutar parecen promover una tasa elevada de infección crónica. La hepatitis crónica puede progresar a fibrosis hepática que conduce a su vez a cirrosis, enfermedad hepática de etapa final, y HCC (carcinoma hepatocelular), convirtiéndola en la causa principal de los trasplantes de hígado.

Existen 6 genotipos principales de HCV y más de 50 subtipos, que están distribuidos geográficamente de modo diferente. El HCV tipo 1 es el genotipo predominante en Europa y los Estados Unidos. La gran heterogeneidad genética del HCV tiene implicaciones diagnósticas y clínicas importantes, explicando quizás las dificultades en el desarrollo de vacunas y la falta de respuesta a la terapia.

La transmisión del HCV puede ocurrir por contacto con sangre o productos de sangre contaminados, por ejemplo después de transfusiones de sangre o uso de drogas intravenosas. La introducción de tests de diagnóstico utilizados en la selección de sangre ha conducido a una tendencia decreciente en la incidencia del HCV post-transfusión. Sin embargo, dada la lenta progresión a la enfermedad hepática de etapa final, las infecciones existentes continuarán presentando una carga médica y económica importante durante décadas.

Las terapias actuales del HCV están basadas en interferón alfa (IFN-α) (pegilado) en combinación con ribavirina. Esta terapia de combinación proporciona una respuesta virológica sostenida en más del 40% de los pacientes infectados por los virus del genotipo 1 y aproximadamente 80% de los infectados por los genotipos 2 y 3. Además de la eficacia limitada sobre el HCV tipo 1, esta terapia de combinación tiene efectos secundarios importantes y es deficientemente tolerada en muchos pacientes. Los efectos secundarios principales incluyen síntomas parecidos a la gripe, anormalidades hematológicas, y síntomas neuropsiquiátricos. Por tanto, existe necesidad de tratamientos más eficaces, cómodos y mejor tolerados.

Recientemente, dos inhibidores peptidomiméticos de la proteasa del HCV han ganado atención como candidatos clínicos, a saber BILN-2061 descrito en WO00/59929 y VX-950 descrito en WO03/87092. Cierto número de inhibidores similares de la proteasa de HCV han sido descritos también en la bibliografía académica y de patentes. Se ha puesto ya de manifiesto que la administración sostenida de BILN-2061 o VX-950 selecciona mutantes de HCV que son resistentes al fármaco respectivo, denominados mutantes de escape de fármaco. Estos mutantes de escape de fármaco tienen mutaciones características en el genoma de la proteasa del HCV, particularmente D168V, D168A y/o A156S. De acuerdo con ello, se requieren fármacos adicionales con patrones de resistencia diferentes que proporcionen opciones de tratamiento a los pacientes que fallan, y es probable que la terapia de combinación con fármacos múltiples sea la norma en el futuro, incluso para tratamiento de primera línea.

La experiencia con fármacos del HIV, y en particular con los inhibidores de la proteasa de HIV, ha puesto de manifiesto ulteriormente que la farmacocinética subóptima y los regímenes de dosificación complejos dan rápidamente como resultado fallos de cumplimiento inadvertidos. Esto significa, a su vez, que la concentración valle de 24 horas (concentración mínima en plasma) para los fármacos respectivos en un régimen de HIV cae frecuentemente por debajo del umbral CI90

o DE90 durante largas partes del día. Se considera que un nivel valle de 24 horas de al menos la CI50, y más realísticamente, la CI90 o DE90, es esencial para ralentizar el desarrollo de mutantes de escape de fármaco.

La consecución de la farmacocinética y el metabolismo de los fármacos necesarios para permitir tales niveles valle constituyen un reto difícil para el diseño de fármacos. La fuerte naturaleza peptidomimética de los inhibidores de la proteasa de HCV de la técnica anterior, con enlaces peptídicos múltiples, plantea dificultades farmacocinéticas para regímenes de dosificación eficaces. Existe necesidad de inhibidores de HCV que puedan resolver las desventajas de la terapia actual del HCV tales como efectos secundarios, eficacia limitada, aparición de resistencia, y fallos de cumplimiento.

WO05/037214 se refiere a ácidos carboxílicos macrocíclicos y acilsulfonamidas como inhibidores de la replicación del HCV, así como composiciones farmacéuticas, métodos de tratamiento de una infección por el virus de la hepatitis C y métodos de tratamiento de la fibrosis hepática. La presente invención se refiere a inhibidores del HCV que son superiores en una o más de las propiedades farmacológicas conexas siguientes, a saber potencia, citotoxicidad reducida, farmacocinética mejorada, perfil de resistencia mejorado, dosificación aceptable y carga de píldoras.

Adicionalmente, los compuestos de la presente invención tienen un peso molecular relativamente bajo y son fáciles de sintetizar, partiendo de materias primas que están disponibles comercialmente o están fácilmente disponibles por procedimientos de síntesis conocidos en la técnica.

La presente invención concierne a inhibidores de la replicación de HCV, que pueden representarse por la fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

y los N-óxidos, sales, y estereoisómeros de la misma, en donde cada línea de trazos (representada por - - - - -) representa un enlace doble opcional; X es N, CH y donde X lleva un enlace doble, es C; R1 es -OR6, -NH-SO2R7;

R2 es hidrógeno, y donde X es C o CH, R2 puede ser también C1-6alquilo;

R3 es hidrógeno, C1-6alquilo, C1-6alcoxiC1-6alquilo, o C3-7cicloalquilo; n es 3, 4, 5 ó 6; R4 y R5, considerados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un sistema de anillos bicíclico seleccionado de

**(Ver fórmula)**

en donde dicho sistema de anillos puede estar sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, oxo, nitro, ciano, carboxilo, C1-6alquilo, C1-6alcoxi, C1-6alcoxiC1-6alquilo, 30 C1-6alquilcarbonilo, C1-6alcoxicarbonilo, amino, azido, mercapto, polihaloC1-6alquilo;... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula

**(Ver fórmula)**

un N-óxido, sal, o estereoisómero de la misma,

5 en donde cada línea de trazos (representada por - - - - -) representa un enlace doble opcional; X es N, CH y donde X lleva un enlace doble, es C; R1 es -OR6, -NH-SO2R7;

R2 es hidrógeno, y donde X es C o CH, R2 puede ser también C1-6alquilo;

R3 es hidrógeno, C1-6alquilo, C1-6alcoxiC1-6alquilo, o C3-7cicloalquilo;

10 n es 3, 4, 5 ó 6; R4 y R5, considerados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un sistema de anillos bicíclico seleccionado de

**(Ver fórmula)**

en donde dicho sistema de anillos puede estar sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados 15 independientemente de halo, hidroxi, oxo, nitro, ciano, carboxilo, C1-6alquilo, C1-6alcoxi, C1-6alcoxiC1-6alquilo, C1-6alquilcarbonilo, C1-6alcoxicarbonilo, amino, azido, mercapto, polihaloC1-6alquilo;

R6 es hidrógeno; arilo; Het; C3-7cicloalquilo sustituido opcionalmente con C1-6alquilo; o C1-6alquilo sustituido opcionalmente con C3-7cicloalquilo, arilo o con Het;

R7 es arilo; Het; C3-7cicloalquilo sustituido opcionalmente con C1-6alquilo; o C1-6alquilo sustituido opcionalmente con 20 C3-7cicloalquilo, arilo o con Het;

arilo, como grupo o parte de un grupo, es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, nitro, ciano, carboxilo, C1-6alquilo, C1-6alcoxi, C1-6alcoxiC1-6alquilo, C1-6alquilcarbonilo, amino, mono- o di-C1-6alquilamino, azido, mercapto, polihalo-C1-6alquilo, polihaloC1-6alcoxi, C3-7cicloalquilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-C1-6alquil-piperazinilo, 4-C1-6alquilcarbonil25 piperazinilo, y morfolinilo; en donde los grupos morfolinilo y piperidinilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno

o con dos radicales C1-6alquilo;

Het, como grupo o parte de un grupo, es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado, parcialmente insaturado

o completamente insaturado que contiene 1 a 4 heteroátomos cada uno de los cuales se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que está sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cadauno independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, nitro, ciano, carboxilo, C1-6alquilo, C1-6alcoxi, C1-6alcoxiC1-6alquilo, C1-6alquilcarbonilo, amino, mono- o di-C1-6alquilamino, azido, mercapto, polihaloC1-6alquilo, polihalo-C1-6alcoxi, C3-7cicloalquilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-C1-6alquil-piperazinilo, 4-C1-6alquilcarbonilpiperazinilo, y morfolinilo; en donde los grupos morfolinilo y piperidinilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno

o con dos radicales C1-6alquilo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual el compuesto tiene la fórmula (I-c), (I-d), o (I-e):

**(Ver fórmula)**

3. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde R4 y R5, considerados junto con 10 el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un sistema de anillos bicíclico seleccionado de

**(Ver fórmula)**

5

10

15

20

25

30

en donde el fenilo de dicho sistema de anillos bicíclico está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, ciano, carboxilo, C1-6alquilo, C1-6alcoxi, C1-6alcoxi-carbonilo, amino, y polihaloC1-6alquilo.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde R4 y R5, considerados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un sistema de anillos bicíclico seleccionado de

**(Ver fórmula)**

en donde los anillos de pirrolidina, piperidina, o morfolina de dicho sistema de anillos bicíclico están sustituidos opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de C1-6alquilo, C1-6alcoxi, y C1-6alcoxiC1-6alquilo.

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde

(a) R1 es -OR6, en donde R6 es C1-6alquilo o hidrógeno; o

(b) R1 es -NHS(=O)2R7, en donde R7 es metilo, ciclopropilo, o fenilo.

6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 distinto de un N-óxido, o sal.

7. Una combinación que comprende

(a) un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y

(b) ritonavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo, y como ingrediente activo una cantidad eficaz como antiviral de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o una combinación de acuerdo con la reivindicación 7.

9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o una combinación de acuerdo con la reivindicación 7, para uso como medicamento.

10. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o una combinación de acuerdo con la reivindicación 7, para la fabricación de un medicamento para inhibir la replicación del HCV.

11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o una cantidad eficaz de cada componente de la combinación de acuerdo con la reivindicación 7 para uso en un método de inhibición de la replicación del HCV.

12. Un proceso para preparación de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde dicho proceso comprende:

(a) preparar un compuesto de fórmula (I) en donde el enlace entre C7 y C8 es un enlace doble, que es un compuesto de fórmula (I-i), por formación de un enlace doble entre C7 y C8, en particular por una reacción de metátesis de olefinas, con ciclación concomitante para dar el macrociclo como se reseña en el esquema de reacción siguiente:

(b) convertir un compuesto de fórmula (I-i) en un compuesto de fórmula (I) en donde el enlace entre C7 y C8 en el macrociclo es un enlace simple, es decir un compuesto de fórmula (I-j):

**(Ver fórmula)**

en donde en los esquemas de reacción anteriores y siguientes R8 representa un radical

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

por una reducción del enlace doble C7-C8 en los compuestos de fórmula (I-j);

(c) preparar un compuesto de fórmula (I) en donde R1 representa -NHSO2R7, representándose dichos compuestos por la fórmula (I-k-1), por formación de un enlace amida entre un compuesto intermedio (2a) y una sulfonilamina (2b), o prepa

10 ración de un compuesto de fórmula (I) en donde R1 representa -OR6, es decir un compuesto (I-k-2), por formación de un enlace éster entre un compuesto intermedio (2a) y un alcohol (2c) como se reseña en el esquema siguiente en el cual G representa un grupo:

**(Ver fórmula)**

(d) preparar un compuesto de fórmula (I) en donde R3 es hidrógeno, representándose dicho compuesto por (I-1), a partir de un compuesto intermedio correspondiente protegido en el nitrógeno (3a), en donde PG representa un grupo protector de nitrógeno:

(e) hacer reaccionar un compuesto intermedio (4a) con una amina (4b) en presencia de un reactivo formador de carbamato como se reseña en el esquema de reacción siguiente:

(f) convertir los compuestos de fórmula (I) unos en otros por una reacción de transformación de grupos funcionales; o

(g) preparar una forma de sal por reacción de la forma libre de un compuesto de fórmula (I) con un ácido o una base.