Inhibidores macrocíclicos del virus de la hepatitis C.

Un compuesto que tiene la fórmula **Fórmula**

y las sales y estereoisómeros del mismo,

en la que

cada línea discontinua (representada por - - - - ) representa independientemente un doble enlace opcional; X es N, CH, y cuando X posee un doble enlace, es C;

R1 es -NH-SO2R8;

R2 es hidrógeno, y cuando X es C o CH, R2 también puede ser alquilo de C1-6;

R3 es hidrógeno, alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6-alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-7;

n es 3, 4, 5, ó 6;

R4 es alquilo de C1-6 o cicloalquilo de C3-7;

R5 representa hidrógeno, halo, alquilo de C1-6, hidroxi, alcoxi de C1-6, polihalo-alquilo de C1-6;

R6 representa hidrógeno, alcoxi de C1-6, mono- o dialquil-C1-6-amino; o

R5 y R6 pueden opcionalmente, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, formar un anillo de ó 6 miembros, insaturado o parcialmente insaturado, y en el que dicho anillo puede comprender opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados de O, N y S;

R7 es hidrógeno; cicloalquilo de C3-7 opcionalmente sustituido con alquilo de C1-6; o alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con cicloalquilo de C3-7;

R8 es cicloalquilo de C3-7 opcionalmente sustituido con alquilo de C1-6; alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con cicloalquilo de C3-7; o -NR8aR8b, en el que R8a y R8b son, cada uno independientemente, alquilo de C1-6, o R8a y R8b, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros.

Inhibidores macrocïclicos del virus de la hepatitis C

La presente invenciïn se refiere a compuestos macrocïclicos que tienen actividad inhibidora sobre la replicaciïn del virus de la hepatitis C (HCV) . Se refiere ademïs a composiciones que comprenden estos compuestos como ingredientes activos, asï como a procedimientos para la preparaciïn de estos compuestos y composiciones.

El virus de la hepatitis C es la causa principal de enfermedad hepïtica crïnica en todo el mundo, y se ha convertido en un foco de investigaciïn mïdica considerable. El HCV es un miembro de la familia de virus Flaviviridae en el gïnero hepacivirus, y estï estrechamente relacionado con el gïnero flavivirus, que incluye cierto nïmero de virus implicados en enfermedades humanas, tales como virus del dengue y el virus de la fiebre amarilla, y con la familia de pestivirus de animales, que incluye el virus de la diarrea viral bovina (BVDV) . El HCV es un virus de ARN monocatenario de sentido positivo, con un genoma de alrededor de 9.600 bases. El genoma comprende regiones no traducidas tanto de 5’ como de 3’ que adoptan estructuras secundarias de ARN, y un marco de lectura abierto central que codifica una sola poliproteïna. La poliproteïna codifica diez productos gïnicos que se generan a partir de la poliproteïna precursora por una serie orquestada de escisiones endoproteolïticas co-y post-traduccionales mediadas por proteasas tanto del hospedante como vïricas. Las proteïnas estructurales vïricas incluyen la proteïna de la nucleocïpside central, y dos glucoproteïnas E1 y E2 de la cubierta. Las proteïnas no estructurales (NS) codifican ciertas funciones enzimïticas vïricas esenciales (helicasa, polimerasa, proteasa) , asï como proteïnas de funciïn desconocida. La replicaciïn del genoma vïrico estï mediada por una ARN polimerasa dependiente de ARN, codificada por una proteïna no estructural 5b (NS5B) . Ademïs de la funciïn de polimerasa, se ha demostrado que las funciones de helicasa y proteasa vïricas, codificadas ambas en la proteïna NS3 bifuncional, son esenciales para la replicaciïn del ARN de HCV. Ademïs de la NS3 serina proteasa, el HCV codifica tambiïn una metaloproteinasa en la regiïn NS2.

Despuïs de la infecciïn aguda inicial, una mayorïa de individuos infectados desarrollan hepatitis crïnica dado que el HCV se replica preferentemente en los hepatocitos pero no es directamente citopïtico. En particular, la falta de una respuesta enïrgica de los linfocitos T y la alta propensiïn del virus a mutar parecen promover una tasa elevada de infecciïn crïnica. La hepatitis crïnica puede progresar a fibrosis hepïtica, conduciendo a cirrosis, enfermedad hepïtica de etapa final, y HCC (carcinoma hepatocelular) , convirtiïndola en la causa lïder de los trasplantes de hïgado.

Existen 6 genotipos principales de HCV y mïs de 50 subtipos, que estïn distribuidos geogrïficamente de modo diferente. El HCV tipo 1 es el genotipo predominante en Europa y en los Estados Unidos de Amïrica. La amplia heterogeneidad genïtica del HCV tiene implicaciones diagnïsticas y clïnicas importantes, explicando quizïs las dificultades en el desarrollo de vacunas y la falta de respuesta a la terapia.

La transmisiïn del HCV puede ocurrir por contacto con sangre o productos de sangre contaminados, por ejemplo despuïs de transfusiones de sangre o uso de fïrmacos intravenosos. La introducciïn de ensayos de diagnïstico usados en la selecciïn de sangre ha conducido a una tendencia decreciente en la incidencia del HCV posttransfusiïn. Sin embargo, dada la lenta progresiïn hasta la enfermedad hepïtica de etapa final, las infecciones existentes continuarïn presentando una carga mïdica y econïmica importante durante dïcadas.

Las terapias actuales del HCV estïn basadas en interferïn alfa (IFN-!) (pegilado) en combinaciïn con ribavirina. Esta terapia de combinaciïn proporciona una respuesta virolïgica sostenida en mïs del 40% de los pacientes infectados por los virus del genotipo 1 y aproximadamente 80% de los infectados por los genotipos 2 y 3. Ademïs de la eficacia limitada sobre el HCV tipo 1, esta terapia de combinaciïn tiene efectos secundarios importantes y es deficientemente tolerada en muchos pacientes. Los efectos secundarios principales incluyen sïntomas parecidos a la gripe, anormalidades hematolïgicas, y sïntomas neuropsiquiïtricos. Por tanto, existe la necesidad de tratamientos mïs eficaces, convenientes y mejor tolerados.

Recientemente, dos inhibidores peptidomimïticos de la proteasa del HCV han ganado atenciïn como candidatos clïnicos, a saber, BILN-2061, descrito en el documento WO 00/59929, y VX-950, descrito en el documento WO 03/87092. Cierto nïmero de inhibidores similares de la proteasa del HCV se han descrito tambiïn en la bibliografïa acadïmica y de patentes. Ya se ha puesto de manifiesto que la administraciïn sostenida de BILN-2061 o VX-950 selecciona mutantes de HCV que son resistentes al fïrmaco respectivo, denominados mutantes de escape al fïrmaco. Estos mutantes de escape al fïrmaco tienen mutaciones caracterïsticas en el genoma de la proteasa del HCV, particularmente D168V, D168A y/o A156S. De acuerdo con ello, se requieren fïrmacos adicionales con patrones de resistencia diferentes para proporcionar opciones de tratamiento a los pacientes que fallan, y es probable que la terapia de combinaciïn con mïltiples fïrmacos sea la norma en el futuro, incluso para tratamiento de primera lïnea.

La experiencia con fïrmacos para el VIH, y en particular inhibidores de la proteasa del VIH, ha enfatizado aïn mïs que una farmacocinïtica insuficiente y regïmenes de dosificaciïn complejos dan rïpidamente como resultado fracasos accidentales en el cumplimiento terapïutico. Esto significa a su vez que la concentraciïn mïnima en 24 horas (concentraciïn plasmïtica mïnima) para los fïrmacos respectivos en un rïgimen para el VIH frecuentemente

cae por debajo del umbral de CI90 o DE90 la mayor parte del dïa. Se considera que una concentraciïn mïnima en 24 horas de al menos la CI50, y mïs realistamente, la CI90 o DE90, es esencial para ralentizar el desarrollo de mutantes de escape al fïrmaco. Lograr la farmacocinïtica y el metabolismo del fïrmaco necesarios para permitir dichas concentraciones mïnimas plantea un desafïo exigente al diseïo de fïrmacos. La fuerte naturaleza peptidomimïtica de los inhibidores de la proteasa del HCV de la tïcnica anterior, con mïltiples enlaces peptïdicos, pone obstïculos fïrmacocinïticos para regïmenes de dosificaciïn eficaces.

Existe la necesidad de inhibidores del HCV que puedan superar las desventajas de la terapia actual del HCV, tales como los efectos secundarios, la eficacia limitada, la apariciïn de resistencia y los fracasos en el cumplimiento terapïutico.

La presente invenciïn se refiere a inhibidores de HCV que son superiores en una o mïs de las siguientes propiedades relacionadas farmacolïgicas, es decir, potencia, citotoxicidad disminuida, farmacocinïtica mejorada, perfil de resistencia mejorado, dosis aceptable y nïmero de pastillas. Ademïs, los compuestos de la presente invenciïn tienen peso molecular relativamente bajo y son fïciles de sintetizar, partiendo de materiales de partida que estïn comercialmente disponibles o fïcilmente disponibles por procedimientos de sïntesis conocidos en la tïcnica.

El documento WO 2005/010029 describe aza-pïptidos macrocïclicos inhibidores de la serina proteasa de la hepatitis C. Los documentos WO 2005/073216 y WO 2005/073195 describen una serie de inhibidores de las proteasas de HCV lineales y macrocïclicos que tienen un resto de prolina o cicloalquilo respectivamente. Los compuestos de la presente invenciïn tienen un fragmento quinoliniloxi especïficamente sustituido, enlazado a los restos de prolina o cicloalquilo, fragmento el cual no se describe en las referencias citadas.

La presente invenciïn se refiere a inhibidores de la replicaciïn de HCV, asï como a intermedios de esos inhibidores, que pueden representarse por la fïrmula (I) :

y las sales y estereoisïmeros del mismo, en la que cada lïnea discontinua (representada por ----) representa independientemente un doble enlace opcional; X es N, CH, y cuando X posee un doble enlace, es C; R1 es –OR7, -NH-SO2R8;

R2 es hidrïgeno, y cuando X es C o CH, R2 tambiïn puede ser alquilo de C1-6;

R3 es hidrïgeno, alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6-alquilo de C1-6, o cicloalquilo de C3-7; n es 3, 4, 5, ï 6; R4 es alquilo de C1-6 o cicloalquilo de C3-7; R5 representa hidrïgeno, halo, alquilo de C1-6, hidroxi, alcoxi de C1-6, polihalo-alquilo de C1-6; R6 representa hidrïgeno, alcoxi de C1-6, mono-o dialquil-C1-6-amino; o R5 y R6 pueden opcionalmente,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fïrmula y las sales y estereoisïmeros del mismo, en la que cada lïnea discontinua (representada por ----) representa independientemente un doble enlace opcional;

X es N, CH, y cuando X posee un doble enlace, es C;

R1 es -NH-SO2R8;

R2 es hidrïgeno, y cuando X es C o CH, R2 tambiïn puede ser alquilo de C1-6;

R3 es hidrïgeno, alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6-alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-7; 10 n es 3, 4, 5, ï 6;

R4 es alquilo de C1-6 o cicloalquilo de C3-7;

R5 representa hidrïgeno, halo, alquilo de C1-6, hidroxi, alcoxi de C1-6, polihalo-alquilo de C1-6;

R6 representa hidrïgeno, alcoxi de C1-6, mono-o dialquil-C1-6-amino; o R5 y R6 pueden opcionalmente, junto con los ïtomos de carbono a los que estïn unidos, formar un anillo de 5

ï 6 miembros, insaturado o parcialmente insaturado, y en el que dicho anillo puede comprender

opcionalmente uno o dos heteroïtomos seleccionados de O, N y S; R7 es hidrïgeno; cicloalquilo de C3-7 opcionalmente sustituido con alquilo de C1-6; o alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con cicloalquilo de C3-7;

R8 es cicloalquilo de C3-7 opcionalmente sustituido con alquilo de C1-6; alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido 20 con cicloalquilo de C3-7; o -NR8aR8b, en el que R8a y R8b son, cada uno independientemente, alquilo de C1-6, o R8a y R8b, junto con el nitrïgeno al que estïn unidos, forman un anillo heterocïclico saturado de 5 ï 6 miembros.

2. Un compuesto que tiene la fïrmula y las sales y estereoisïmeros del mismo, en la que cada lïnea discontinua (representada por ----) representa independientemente un doble enlace opcional; X es N, CH, y cuando X posee un doble enlace, es C;

R1 es --OR7; R2 es hidrïgeno, y cuando X es C o CH, R2 tambiïn puede ser alquilo de C1-6;

R3 es hidrïgeno, alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6-alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-7; n es 3, 4, 5, ï 6; R4 es alquilo de C1-6 o cicloalquilo de C3-7;

R5 representa hidrïgeno, halo, alquilo de C1-6, hidroxi, alcoxi de C1-6, polihalo-alquilo de C1-6; R6 representa hidrïgeno, alcoxi de C1-6, mono-o dialquil-C1-6-amino; o R5 y R6 pueden opcionalmente, junto con los ïtomos de carbono a los que estïn unidos, formar un anillo de 5

ï 6 miembros, insaturado o parcialmente insaturado, y en el que dicho anillo puede comprender opcionalmente uno o dos heteroïtomos seleccionados de O, N y S; 15 R7 es hidrïgeno; cicloalquilo de C3-7 opcionalmente sustituido con alquilo de C1-6; o alquilo de C1-6

opcionalmente sustituido con cicloalquilo de C3-7; R8 es cicloalquilo de C3-7 opcionalmente sustituido con alquilo de C1-6; alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con cicloalquilo de C3-7; o -NR8aR8b, en el que R8a y R8b son, cada uno independientemente, alquilo de C1-6, o R8a y R8b, junto con el nitrïgeno al que estïn unidos, forman un anillo heterocïclico saturado de 5 ï 6 20 miembros.

3. Un compuesto segïn la reivindicaciïn 1, en el que el compuesto tiene la fïrmula (I-c) o (I-d) :

4. Un compuesto segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que

(a) R1 es –OR7, en el que R7 es alquilo de C1-6 o hidrïgeno;

(b) R1 es -NHS (=O) 2R8, en el que R8 es metilo, o ciclopropilo; o R1 es -NHS (=O) 2R8, en el que R8 es 5 ciclopropilo sustituido con metilo.

5. Un compuesto segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que n es 4 ï 5.

6. Un compuesto segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R3 es hidrïgeno o alquilo de C1-6, en particular R3 es hidrïgeno o metilo.

7. Un compuesto segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que R5 es hidrïgeno, metilo, etilo, 10 isopropilo, terc-butilo, fluoro, cloro, bromo o trifluorometilo.

8. Un compuesto segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que R6 es hidrïgeno o metoxi.

9. Un compuesto segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que R5 y R6, junto con el resto de quinolina al que estïn unidos, forman un anillo seleccionado de:

y

10. Una combinaciïn que comprende

(a) un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo; y

(b) ritonavir, o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo.

11. Una composiciïn farmacïutica que comprende un vehïculo, y, como ingrediente activo, una cantidad eficaz como antiviral de un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o una combinaciïn segïn la reivindicaciïn 10.

12. Un compuesto segïn cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o una combinaciïn segïn la reivindicaciïn 10, para 5 uso como un medicamento.

13. Uso de un compuesto segïn cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o una combinaciïn segïn la reivindicaciïn 10, para la fabricaciïn de un medicamento parar inhibir la replicaciïn del HCV.

14. Un procedimiento para preparar un compuesto segïn cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que dicho procedimiento comprende:

(a) preparar un compuesto de fïrmula (I) en el que el enlace entre C7 y C8 es un enlace doble, que es un compuesto de fïrmula (I-i) , mediante la formaciïn de un enlace doble entre C7 y C8, en particular vïa una reacciïn de metïtesis de olefinas, con ciclaciïn concomitante para dar el macrociclo, como se resume en el esquema de reacciïn siguiente:

en el que, en los esquemas de reacciïn anterior y siguiente, R9 representa un radical

(b) convertir un compuesto de fïrmula (I-i) en un compuesto de fïrmula (I) , en el que el enlace entre C7 y C8 en el macrociclo es un enlace sencillo, es decir, un compuesto de fïrmula (I-j) :

mediante una reducciïn del enlace doble C7-C8 en los compuestos de fïrmula (I-j) ;

(c) preparar un compuesto de fïrmula (I) , en la que R1 representa –NHSO2R8, representïndose dichos compuestos por la fïrmula (I-k-1) , al formar un enlace de amida entre un intermedio (2a) y una sulfonilamina

(2b) , o preparando un compuesto de fïrmula (I) en la que R1 representa –OR7, es decir, un compuesto (I-k-2) , al formar un enlace de ïster entre un intermedio (2a) y un alcohol (2c) , como se resume en el esquema siguiente, en el cual G representa un grupo:

(d) preparar un compuesto de fïrmula (I) en el que R3 es hidrïgeno, representïndose dicho compuesto mediante (I-1) , a partir de un intermedio correspondiente protegido en el nitrïgeno (3a) , en el que PG representa un grupo protector de nitrïgeno:

(e) hacer reaccionar un intermedio (4a) con un intermedio (4b) como se resume en el siguiente esquema de reacciïn:

en el que Y en (4b) representa hidroxi o un grupo saliente; y, cuando Y representa hidroxi, la reacciïn de (4a) con (4b) es una reacciïn de Mitsunobu; y cuando Y representa un grupo saliente, la reacciïn de (4a) con (4b) es una reacciïn de sustituciïn;

(f) convertir compuestos de fïrmula (I) entre sï mediante una reacciïn de transformaciïn de grupos funcionales; o

(g) preparar una forma de sal haciendo reaccionar la forma libre de un compuesto de fïrmula (I) con un ïcido

o una base.