Inhibidores de GSK-3 útiles en enfermedades neurodegenerativas, inflamatorias, cáncer, diabetes y en procesos regenerativos.
Inhibidores de GSK-3 útiles en enfermedades neurodegenerativas,
inflamatorias, cáncer, diabetes y en procesos regenerativos.
La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) derivado de maleimida y con capacidad de inhibir la enzima GSK-3 en rangos micro y nanomolar de forma reversible o irreversible. La presente invención también se refiere al uso de estos compuestos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de enfermedades en la que GSK-3 esté implicada, tales como, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades inflamatorias, cáncer o diabetes. Estos compuestos también son útiles para promover procesos regenerativos de diversos tejidos.
Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P201130253.
Solicitante: FUNDACION PARA LA INVESTIGACION DEL HOSPITAL LA FE DE VALENCIA.
Nacionalidad solicitante: España.
Inventor/es: MARTINEZ GIL,ANA, GIL AYUSO-GONTAN,CARMEN, PEREZ MARTIN,CONCEPCION, PALOMO RUIZ,Mª del Valle, PEREZ FERNANDEZ,Daniel Ignacio, LUQUE GARRIGA,Francisco Javier.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/404 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Indoles, p. ej. pindolol.
- C07D207/444 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 207/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros no condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › teniendo dos átomos de oxígeno unidos directamente en posiciones 2 y 5 por un enlace doble.
- C07D209/14 C07D […] › C07D 209/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros, condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › Radicales sustituidos por átomos de nitrógeno, que no forman parte de un radical nitro.
- C07D403/04 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
PDF original: ES-2387359_A1.pdf
Fragmento de la descripción:
lnhibidores de GSK-3 útiles en enfermedades neurodegenerativas, inflamatorias, cáncer, diabetes y en procesos regenerativos.
La presente invención se refiere a una serie de compuestos que son derivados de maleimidas y que son capaces de inhibir la enzima GSK-3 en rangos micro y nanomolar de forma reversible o irreversible. Estos compuestos, por tanto, son útiles para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de enfermedades en las que GSK-3 esté implicada, tales como, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades inflamatorias, cáncer, diabetes, así como promover diversos procesos regenerativos.
ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR
La glucógeno sintasa quinasa 3, GSK-3, es una enzima de la familia de las quinasas que cataliza la fosforilación de residuos de serina o treonina en diversos sustratos. Originariamente fue descubierta por su papel en la biosíntesis del glucógeno, al cual debe su nombre [Rylatt, D.B., Aitken, A., Bilham, T., Candan, G.D., Embi, N., Cohen, P. "Giycogen Synthase Kinase 3 from rabbit skeletal muscle. Separation from cyclic-AMP-dependent protein kinase and phosphor y lase kinase". Eur J Bíochem. 1980 107, 519-527.]. La enzima está implicada en la regulación de varias rutas de señalización celular, entre las que se encuentran las rutas de Wnt, el ciclo de división celular, la respuesta de daño en el ADN, la muerte y supervivencia celular y la diferenciación neuronal entre otras [Van Waue, J., Haefner, B. "Giycogen Synthase Kinase-3 as drug target: from wallflower to center of attention". Drug News Perspect. 2003 16, 557-565]. Estudios recientes demuestran que una sobreexpresión de GSK-3 es suficiente para inducir la muerte neuronal [Hetman, M., Cavanaugh, J.E., Kimelman, D., Xia, Z. "Role of glycogen synthase kinase-3beta in neuronal apoptosis induced by trophic withdrawal". J Neurosc. 2000 20, 2567-2574], relacionándose con diversas patologías tales como desórdenes bipolares, enfermedades neurodegenerativas, en especial la enfermedad de Alzheimer, diabetes de tipo 11 y enfermedades inflamatorias crónicas.
Recientemente, algunos grupos han sugerido que la GSK-3 presenta una función importante en señales de proliferación y diferenciación celular por su papel esencial en las vías de señalización de RTK, Wnt y Shh. Las células madre mesemquimales (MSC) tienen la capacidad de diferenciarse en varios tipos celulares, incluidos osteoblastos. La activación de la señalización Wnt mediante la inhibición de GSK-3 provoca la diferenciación de las MSC en osteoblastos y el consiguiente incremento de masa ósea [Gambardella A, Nagaraju CK, O'Shea PJ, Mohanty ST, Kottam L, Pilling J, Sullivan M, Djerbi M, Koopmann W, Croucher PI, Bellantuono 1 "Giycogen synthase kinase-3a/13 inhibition promotes in vivo amplification of endogenous mesenchymal progenitors with osteogenic and adipogenic potential and their differentiation to the osteogenic lineage". J Bone Míner Res. 2010 Oct 11]. Asimismo, también se ha demostrado que la inhibición de GSK-3 promueve la proliferación de cardiomiocitos en el corazón de adultos, por lo que inhibir GSK3 podría ser una estrategia para promover la regeneración cardíaca en estados patológicos [Woulfe KC, Gao E, Lal H, Harris D, Fan Q, Vagnozzi R, DeCaul M, Shang X, Patel S, Woodgett JR, Force T, Zhou J. "Giycogen synthase kinase-3beta regulates post-myocardial infarction remodeling and stress-induced cardiomyocyte proliferation in vivo" Gire Res. 2010 May 28;1 06 (1 0) :1635-45].
En los últimos años se han sintetizado numerosos inhibidores de GSK-3, que resultan moléculas prometedoras para el tratamiento de enfermedades diversas, como la diabetes, cáncer y enfermedades neurodegenerativas [Martínez, A. "Preclinical efficacy on GSK-3 inhibitors: towards a future generation of powerful drugs". Med. Res. Rev. 2008 28, 773-796]. Además, la inhibición de quinasas que inhiben la proteína tau podría ser beneficioso para enfermedades neurodegenerativas [Martínez, A., Castro, A. "lnhibition of tau phosphor y lation: A new therapeutical strategy for the treatment of Alzheimer's disease and other neurodegenerative disorders" Expert Opín. Ther. Pat. 2000 10, 1519-1527]. En concreto en este tipo de enfermedades, estos inhibidores están demostrando su eficacia, y a día de hoy existe un inhibidor de GSK-3 que está en fases clínicas para el tratamiento del Alzheimer, y para la parálisis supranuclear progresiva.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención presenta una familia de cuatro compuestos, y su modo de obtención, que poseen la capacidad de inhibir la enzima GSK-3 en orden
micro y nanomolar. Además algunos de estos compuestos, según un modelo adaptado al laboratorio, son capaces de atravesar la barrera hematoencefálica, característica clave para los compuestos susceptibles de servir como fármacos para enfermedades del sistema nervioso central.
En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (1) :
o
R1
(1) donde R1 se selecciona entre H o alquilo C1-C10 y R2 se selecciona entre alquilo
C1-C10 o alquenilo C1-C10, opcionalmente sustituidos por halógeno, o sus sales, 15 solvatos o isómeros farmaceuticamente aceptables.
El término "alquilo" se refiere, en la presente invención, a radicales de cadenas hidrocarbonadas, lineales o ramificadas, que tienen de 1 a 1 O átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4, y que se unen al resto de la molécula
mediante un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo, etc. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno, es decir, flúor, cloro, bromo y yodo, preferiblemente bromo.
25 El término "alquenilo" se refiere a radicales de cadenas hidrocarbonadas lineales o ramificadas, que tienen de 1 a 1 O átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 y que contienen uno o más enlaces carbono-carbono dobles, por ejemplo, vinilo, 1-propenilo, alilo, isoprenilo, 2-butenilo, 1 , 3-butadienilo, etc. Los radicales alquenilos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno.
En una realización preferida, R1es H.
En otra realización preferida, R1es alquilo C1-C4y más preferiblemente metilo.
En una realización más preferida, R2 es alquilo C1-C4 y más preferiblemente metilo.
En otra realización más preferida, R2es -CH2Br.
En una realización preferida, el compuesto de fórmula (1) se selecciona de la lista que comprende:
• 3-acetil-4- (1 H-indol-3-il) -1 H-pirrol-2, 5-diona
• 3-acetil-4- (1-metil-1 H-indol-3-il) -1 H-pirrol-2, 5-diona
• 3- (2-bromoacetil) -4- (1 H-indol-3-il) -1 H-pirrol-2, 5-diona
• 3- (2-bromoacetil) -4- (1 H-indol-3-il) -1 H-pirrol-2, 5-diona
o de sus sales, solvatos o isómeros farmaceuticamente aceptables.
Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (1) pueden incluir isómeros, dependiendo de la presencia de enlaces múltiples (por ejemplo, Z, E) , incluyendo isómeros ópticos o enantiómeros, dependiendo de la presencia de centros quirales. Los isómeros, enantiómeros o diastereoisómeros individuales y las mezclas de los mismos caen dentro del alcance de la presente invención, es decir, el término isómero también se refiere a cualquier mezcla de isómeros, como diastereómeros, racémicos, etc., incluso a sus isómeros ópticamente activos o las mezclas en distintas proporciones de los mismos. Los enantiómeros o diastereoisómeros individuales, así como sus mezclas, pueden separarse mediante técnicas convencionales. Los compuestos de la invención pueden estar en forma cristalina como compuestos libres o como solvatos. En este sentido, el término "solvato", tal como aquí se utiliza, incluye tanto solvatos farmacéuticamente aceptables, es decir, solvatos del compuesto de fórmula (1) que pueden ser utilizados en la 5 elaboración de un medicamento, como solvatos farmacéuticamente no aceptables, los cuales pueden ser útiles en la preparación de solvatos o sales farmacéuticamente aceptables. La naturaleza del solvato farmacéuticamente aceptable no es crítica siempre y cuando sea farmacéuticamente... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Compuesto de fórmula (1) :
o
(1)
donde R1 R2
se selecciona entre H, alquilo C1-C10 o alquenilo C1-C10 y se selecciona entre alquilo C1-C10 o alquenilo C1-C10 opcionalmente sustituidos por halógeno,
o sus sales, solvatos o isómeros farmaceuticamente aceptables.
2. Compuesto según la reivindicación 1 donde R1 es H.
3. Compuesto según la reivindicación 1 donde R1es alquilo C1-C4.
15 4. Compuesto según la reivindicación 3 donde R1es metilo.
5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 donde R2 es alquilo C1-C4.
20 6. Compuesto según la reivindicación 5 donde R2es metilo.
7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 donde R2 es -CH2Br.
25 8. Compuesto de fórmula (1) que se selecciona de la lista que comprende:
• 3-acetil-4- (1 H-indol-3-il) -1 H-pirrol-2, 5-diona
• 3-acetil-4- (1-metil-1 H-indol-3-il) -1 H-pirrol-2, 5-diona
• 3- (2-bromoacetil) -4- (1 H-indol-3-il) -1 H-pirrol-2, 5-diona
• 3- (2-bromoacetil) -4- (1 H-indol-3-il) -1 H-pirrol-2, 5-diona
o sus sales, solvatos o isómeros farmaceuticamente aceptables.
9. Uso de un compuesto de fórmula (1) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la fabricación de un medicamento.
1O. Uso de un compuesto de fórmula (1) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad que se selecciona entre enfermedades neurodegenerativas, enfermedades inflamatorias, cáncer, diabetes y procesos regenerativos.
11. Uso según la reivindicación 1 O donde la enfermedad neurodegenerativa se selecciona entre enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, isquemia cerebral, parkinsonismos post-encefalítico, distonias, síndrome de Tourette's, patologías de movimientos límbicos periódicos, síndrome de piernas inquietas, trastornos de déficit de atención con hiperactividad, enfermedad de Hungtinton, paralisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, demencia frontotemporal, enfermedades neuromusculares.
12. Uso según la reivindicación 1 O donde la enfermedad inflamatoria se selecciona entre enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, artritis reumatoide, aterosclerosis, vasculitis o esclerosis múltiple.
13. Uso según la reivindicación 1 O donde el cáncer se selecciona entre glioblastoma, leucemias, linfomas, cáncer de pulmón, de mama, de próstata
o de colon.
14.
15. Uso de un compuesto de fórmula (1) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la fabricación de un medicamento para promover procesos regenerativos.
16. Uso según la reivindicación 15 donde en el proceso regenerativo está implicada la diferenciación de las células madres del sistema nervioso, del sistema hematopoyético, del sistema óseo o del miocardio.
17. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (1)
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y un vehículo o adyuvante farmaceuticamente aceptable.
18. Composición según la reivindicación 17 que además comprende otro principio activo.
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